1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aprepitant Teva, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka o mocy 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka o mocy 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka o mocy 125 mg zawiera 125 mg sacharozy.Każda kapsułka o mocy 80 mg zawiera 80 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułka o mocy 125 mg jest nieprzezroczysta, z białą częścią dolną oraz różowym wieczkiem,

o długości około 19,0 mm i zawiera białe lub prawie białe peletki.

Kapsułka o mocy 80 mg jest nieprzezroczysta, z białą częścią dolną oraz wieczkiem o długości około17,4 mm i zawiera białe lub prawie białe peletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokimi umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Produkt leczniczy Aprepitant Teva, 125 mg/80 mg stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Aprepitant należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora5-HT3. Zalecana dawka wynosi 125 mg raz na dobę, podana doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz dawka 80 mg raz na dobę, podana doustnie rano w 2. i 3. dniu.

Zalecane są następujące schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej:

1

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

Dzień 1. Dzień 2. Dzień 3. Dzień 4. Aprepitant 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie brak

Deksametazon 12 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie

Antagonista Standardowa brak brak brak

receptora 5-HT3 dawka antagonisty receptora 5-HT3.

Patrz materiały

informacyjne

dotyczące właściwego dawkowania

wybranego antagonisty

receptora 5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano od 2. do 4. dnia należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

Dzień 1. Dzień 2. Dzień 3.

Aprepitant 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie brak brakAntagonista receptora Standardowa dawka brak brak 5-HT3 antagonisty receptora

5-HT3. Patrz materiały

informacyjne dotyczące właściwego

dawkowania wybranego antagonisty

receptora 5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon. Dawkadeksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

Aprepitant należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka aprepitantu w postaci kapsułek wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. Aprepitant przyjmuje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, aprepitant podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jestkortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwyklestosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci kapsułek 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Należy zapoznać się z ChPL aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku od 6miesięcy do 12 lat.

Dane ogólne

Dane dotyczące skuteczności podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami iantagonistami receptora 5-HT3 są ograniczone. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w

2

skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPLstosowanych jednocześnie antagonistów receptora 5-HT3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lubu poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Kapsułkę twardą należy połykać w całości.

Produkt leczniczy Aprepitant Teva można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

Aprepitant należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jakcyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu,fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczasstosowania w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartośćznormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia aprepitantem i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii aprepitantem (patrz punkt 4.5).

3

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia aprepitantem oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Aprepitant Teva w postaci kapsułek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia aprepitantem następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia, aprepitant powoduje przemijające, łagodnepobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji.

Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym, glikoproteiną P,ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężeniajednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowitestężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia aprepitantem; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Aprepitantu nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3).

Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionychsubstancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mgdeksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratemCYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około50%. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mgmetyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

4

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu na indukcję CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczasstosowania metyloprednizolonu doustnie.

Chemioterapeutyki

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowanowystępowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnegostosowania z aprepitantem.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125mg/80mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwośćzwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5.dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w 4., 8. i 15 dniu. Aprepitant zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany zaklinicznie ważny.

5

Pobudzenie aktywności

Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Efekt ten utrzymuje sięprzez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji aprepitantempodczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu aprepitantu w dawce 125 mg w dniu 1. oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.

Tolbutamid

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę.W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężeniaetynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5-HT3

W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

6

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymiCYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesnepodawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzićdo zmniejszenia skuteczności aprepitantu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skutecznościhormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany.Aprepitantu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania aprepitantu.

Płodność

Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniachna zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Aprepitant może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu aprepitantu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrzpunkt 4.8).

7

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC,ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%), niestrawność (2,6%

w porównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym,zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów otrzymujących przeciwnowotworową chemioterapię o ryzyku wymiotów należały czkawka (3,3% wporównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC oraz MEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wykazano następującedziałania niepożądane występujące z większą częstością u dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych aprepitantem niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że wykazano inaczej w tabeli. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.

Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane CzęstośćZakażenia i zarażenia zakażenie drożdżakowe, infekcje rzadkopasożytnicze gronkowcowe

Zaburzenia krwi i układu gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często chłonnego

Zaburzenia układu reakcje nadwrażliwości, w tym nieznana immunologicznego reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu zmniejszenie łaknienia często i odżywiania

nadmierne pragnienie rzadko

Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często

dezorientacja, euforia rzadko

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często

zawroty głowy, senność niezbyt często

8

zaburzenia funkcji poznawczych, rzadkoletarg, zaburzenia smaku

Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szum w uszach rzadkoZaburzenia serca kołatanie serca niezbyt często

bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko

Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

czkawka, często

ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel,

spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła,

podrażnienie gardła

rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności†, wymioty†, refluks niezbyt żołądkowo -przełykowy, ból brzucha, suchość często jamy ustnej, wzdęcie

perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie

jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce,

zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

wysypka, trądzik niezbyt

często

nadwrażliwość na światło, nadmierna

potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca

wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne

martwicze oddzielanie się naskórka

rzadko

świąd, pokrzywka nieznana

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

słabość mięśni, skurcze mięśni rzadko

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

trudności w oddawaniu moczu niezbyt

często

częstomocz rzadko

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

uczucie zmęczenia często

osłabienie, złe samopoczucie niezbyt

często

obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki

piersiowej, zaburzenia chodu

rzadko

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności AlAT często

zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie

aktywności fosfatazy zasadowej

niezbyt

często

obecność krwinek czerwonych w moczu,

obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie

masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili,

obecność glukozy w moczu, wzmożone

wydalanie moczu

rzadko

† Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniuchemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych podczas

wielokrotnego stosowania produktu w badaniach z zastosowaniem HEC oraz MEC,

9

przedłużonego nawet do 6 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu.

W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu.

U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica,bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech.

*Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie aprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04AD12

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych

W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniachklinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać

10

się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych

wybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wynikiokreślono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.

Tabela 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

WSKAŹNIKI ZBIORCZE

Schemat Standardowe Różnice*

z aprepitantem leczenie

(N= 521) † (N= 524) †

% % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)0–24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)25–120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0–24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25–120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali0–100 mm]

Ogółem (0–120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25–120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)

* Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu, dane dotyczyły fazy ostrej izostał on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta, tylko w standardowym schemacie, dane dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.

11

Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analiziezłożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera.

Rycina 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzykuwymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1.

Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóch pojedynczych badań.

W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźniesię utrzymywała.

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłychpacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2pc. i doksorubicynę (≤ 60 mg/m2pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m2pc.), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określonajako brak epizodów wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia.

12

Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

Tabela 2

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

WSKAŹNIKI ZBIORCZE

Schemat Standardow Różnice*

z aprepitantem e leczenie

(N= 433) † (N= 424)

% % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0-120 godzin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 godzin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0-120 godzin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)0-24 godzin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)

Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w

skali 0–100 mm]

Ogółem (0-120 godzin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 godzin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)

* Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu, dane dotyczyły fazy ostrej izostał on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.

W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w liczbie do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksaliplatyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m2 pc.); lub cytarabina podawana dożylnie (> 1 g/m2pc.). Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Do oceny skuteczności zastosowano następujące pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena

13

bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.

Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 3

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, uktórych wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2. – Cykl 1

Schemat z aprepitantem Standardowe leczenie Różnice*

(N=425) (N=406)

% % % (95 % CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9)0–24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)25–120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0–24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25–120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0–100 mm]

Ogółem (0–120 godzin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)0–24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)25–120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5)

*Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do płci i regionu, które uwzględniono w podstawowejanalizie przy użyciu modeli logistycznych.

Korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnejpopulacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie aprepitantem i leczenie standardowe, uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczenia aprepitantem porównywano z grupą kontrolną w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantu oceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1.). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu w kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) składał się z doustnego stosowania aprepitantu 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) składał się z aprepitantu w postaci proszku do sporządzania

14

zawiesiny doustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) doustnie w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia w grupiekontrolnej u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=102) składał się z placebo dla aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Odpowiednio aprepitant lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako część leczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. Zmniejszenie dawki (50%) deksametazonu było wymagane u dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant. Zmniejszenie dawki nie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży, 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej podawano deksametazon jako część schematu leczenia w Cyklu 1.

Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciuchemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź wfazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 4

Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. (Grupa zakwalifikowana do badania)

Schemat z aprepitantem Grupa kontrolna n/m (%) n/m (%)

PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY

Całkowita odpowiedź* – Faza opóźniona 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE

Całkowita odpowiedź * – Faza ostra 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Całkowita odpowiedź * – Faza całkowita 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Brak wymiotów§ – Faza całkowita 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)

*Całkowita odpowiedź = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności i

niestosowanie

leków „w razie potrzeby”.

†p < 0,01 w porównaniu z grupą kontrolną‡p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną

§Brak wymiotów = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności n/m = Liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danym przedziale czasowym.

Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu

Szacowany czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy w przypadku schematu z aprepitantem (szacowany średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin) co zostało przedstawione w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 2.

15

Rycina 2

Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii - u dzieci i młodzieży w całkowitej fazie Cyklu 1. (Grupa zakwalifikowana do badania).

Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepsze opanowanie objawów w porównaniu z grupą kontrolną wodniesieniu do punktów końcowych całkowitej odpowiedzi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax)występowało po około 4 godzinach (tmax). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne.

Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie.U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i

3. dniu, AUC0-24godz. (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 µg • godz./ml oraz 21,2±6,3 µg • godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 µg/ml oraz 1,4±0,22 µg/ml w 1. i 3. dniu.

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.

Metabolizm

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczejdawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje wiele metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

16

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działania farmakologiczne. Wbadaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]- fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczejstwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., AUC0-24godz. było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi.Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki aprepitantu u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu zmężczyznami, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki aprepitantu w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu.Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%,w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD, AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki aprepitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek(125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej

17

17 µg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 µg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 µg/ml w 1. dniu

i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej17 µg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 µg/ml u większości pacjentów. Mediana stężeniamaksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 µg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzinach.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.

Związek pomiędzy stężeniem a działaniem

Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz stężenia w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania aprepitantu u dorosłych wedługobowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka.Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczeniawpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów, ani zmianpatologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy iszyjki macicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu.

W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

HydroksypropylocelulozaSodu laurylosiarczanSacharoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Osłonka kapsułki – korpus (125 mg):

18

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Osłonka kapsułki – wieczko (125 mg):

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelatyna

Osłonka kapsułki – korpus i wieczko (80 mg): Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie na 3-dniowe leczenie: 1 blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC zawierający jedną kapsułkę o mocy 125 mg oraz 1 blister jednodawkowy z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVCzawierający dwie kapsułki o mocy 80 mg, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19