CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Auroxetyn, 10 mg, kapsułki, twardeAuroxetyn, 18 mg, kapsułki, twardeAuroxetyn, 25 mg, kapsułki, twardeAuroxetyn, 40 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg atomoksetyny w postaci atomoksetyny chlorowodorku.Każda kapsułka twarda zawiera 18 mg atomoksetyny w postaci atomoksetyny chlorowodorku.Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg atomoksetyny w postaci atomoksetyny chlorowodorku.Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg atomoksetyny w postaci atomoksetyny chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Auroxetyn, 10 mg, kapsułki, twarde

Białawe, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, w rozmiarze "5" wypełnione białym lubbiaławym proszkiem, z nadrukiem "AT" na wieczku i "10" na korpusie, wykonanym czarnym tuszem.

Auroxetyn, 18 mg, kapsułki, twarde

Złotawo-białe, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, w rozmiarze "4" wypełnione białym lubbiaławym proszkiem, z nadrukiem "AT" na złotym wieczku i "18" na białym korpusie, wykonanymczarnym tuszem.

Auroxetyn, 25 mg, kapsułki, twarde

Niebiesko-białe, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, w rozmiarze "4" wypełnione białymlub białawym proszkiem, z nadrukiem "AT" na niebieskim wieczku i "25" na białym korpusie,wykonanym czarnym tuszem.

Auroxetyn, 40 mg, kapsułki, twarde

Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, w rozmiarze "2" wypełnione białym lubbiaławym proszkiem, z nadrukiem "AT" na wieczku i "40" na korpusie, wykonanym czarnym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Auroxetyn jest wskazany w leczeniu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytemuwagi (ADHD) u dzieci w wieku 6 lat i starszych, u młodzieży i u dorosłych jako elementkompleksowego programu leczenia. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza specjalistę wleczeniu ADHD, takiego jak pediatra, psychiatra dzieci i młodzieży lub psychiatra. Diagnozę należystawiać zgodnie z aktualną klasyfikacją DSM lub wytycznymi zawartymi w ICD.

U osób dorosłych należy potwierdzić utrzymywanie się objawów ADHD, które występowały jeszczew dzieciństwie. Wskazane jest potwierdzenie przez trzecia stronę. Nie należy rozpoczynać stosowaniaproduktu Auroxetyn, jeżeli nie można zweryfikować występowania objawów ADHD w dzieciństwie.Rozpoznanie nie może opierać się jedynie na stwierdzeniu obecności jednego lub więcej objawów

1

ADHD. Na podstawie oceny klinicznej pacjent powinien wykazywać ADHD o nasileniu co najmniejumiarkowanym, na co wskazuje co najmniej umiarkowane zaburzenie funkcjonowania w 2 lub więcejśrodowiskach [na przykład funkcjonowania w społeczeństwie, w szkole i (lub) w pracy] wpływającena kilka aspektów życia danej osoby.

Dodatkowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu:

Pełen program leczenia zazwyczaj obejmuje działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne. Celemprogramu jest stabilizacja pacjentów z zespołem zachowań, które mogą obejmować objawy takie jak:długotrwale utrzymujące się trudności w dłuższym skupieniu uwagi, rozpraszanie uwagi, niestabilnośćemocjonalna, impulsywność, nadpobudliwość o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nieznaczneobjawy neurologiczne i nieprawidłowe wyniki badania EEG. Zdolność uczenia się może byćzaburzona lub nie.

Nie u wszystkich pacjentów z tym zespołem jest wskazane leczenie farmakologiczne. Decyzję ozastosowaniu produktu należy podjąć po szczegółowej ocenie ciężkości objawów i zaburzeń wstosunku do wieku pacjenta i utrzymywania się objawów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt Auroxetyn można podawać rano w pojedynczej dawce dobowej. U pacjentów, u których nienastąpi odpowiednia odpowiedź kliniczna (dotycząca tolerancji leku [np. nudności lub senność] lubnieskuteczności) podczas przyjmowania produktu Auroxetyn w pojedynczej dawce dobowej,korzystne może być przyjmowanie dwóch równych dawek podzielonych: rano i późnym popołudniemlub wczesnym wieczorem.

Dzieci i młodzież:

Dawkowanie u dzieci lub młodzieży o masie ciała do 70 kg:

Stosowanie produktu Auroxetyn należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej około 0,5mg/kg mc. Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniemodpowiednio do odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi około 1,2mg/kg mc. na dobę (zależnie od masy ciała pacjenta oraz dostępnej mocy atomoksetyny). Niestwierdzono żadnych dodatkowych korzyści w przypadku stosowania dawek większych niż 1,2 mg/kgmc. na dobę. Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowaniapojedynczych dawek większych niż 1,8 mg/kg mc. na dobę ani całkowitych dawek dobowychwiększych niż 1,8 mg/kg mc. W niektórych przypadkach może być wskazane kontynuowanie leczeniaw wieku dorosłym.

Dawkowanie u dzieci lub młodzieży o masie ciała większej niż 70 kg:

Stosowanie produktu Auroxetyn należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej 40 mg.Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniem odpowiednio doodpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 80 mg. Nie stwierdzonożadnych dodatkowych korzyści w przypadku stosowania dawek większych niż 80 mg. Maksymalnazalecana całkowita dawka dobowa wynosi 100 mg. Nie prowadzono systematycznych badańdotyczących bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek większych niż 120 mg ani całkowitychdawek dobowych większych niż 150 mg.

Dorośli:

Stosowanie produktu Auroxetyn należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej 40 mg.Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniem odpowiednio doodpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dobowa dawka podtrzymująca wynosi od 80 mg do 100mg. Maksymalna zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 100 mg. Nie prowadzonosystematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek większych niż120 mg ani całkowitych dawek dobowych większych niż 150 mg.

Dodatkowe informacje o bezpiecznym stosowaniu produktu:

2

Badania kontrolne przed rozpoczęciem leczenia:

Przed przepisaniem produktu należy zebrać wywiad chorobowy i przeprowadzić podstawową ocenęwydolności układu krążenia pacjenta, w tym również zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi i tętno (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Ciągła kontrola:

Należy regularnie kontrolować wydolność układu krążenia przez pomiar oraz zapis ciśnieniatętniczego krwi i tętna po każdej modyfikacji dawki, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy. Wprzypadku dzieci zaleca się stosowanie siatki centylowej. W przypadku dorosłych należy postępowaćzgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi nadciśnienia (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia:

Podczas programu badań nie opisano wyraźnych objawów odstawienia leku. Jeśli wystąpią istotnedziałania niepożądane, można natychmiast przerwać stosowanie atomoksetyny. W innychprzypadkach można stopniowo zmniejszać dawkę leku przez odpowiedni czas.Czas leczenia produktem Auroxetyn nie musi być nieograniczony. Należy ponownie przeprowadzićocenę konieczności dalszego leczenia po upływie 1 roku, zwłaszcza gdy u pacjenta uzyskano trwałą izadowalającą odpowiedź.

Populacje szczególne

Niewydolność wątroby: u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wgklasyfikacji Child-Pugh) początkowe i docelowe dawki powinny być zmniejszone do 50% zwyklestosowanej dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) początkową dawkę i docelowe dawki należy zmniejszyć do 25% zwykle stosownej dawki (patrzpunkt 5.2).

Niewydolność nerek: u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek ekspozycja ustrojowa na atomoksetynębyła większa niż u osób zdrowych (o około 65 %), ale nie było różnicy, gdy ekspozycję skorygowanow przeliczeniu dawki na mg na kilogram masy ciała pacjenta. Produkt Auroxetyn może być stosownyu pacjentów z ADHD oraz schyłkową chorobą nerek lub niewydolnością nerek niższego stopnia,zgodnie z ogólnie zalecanym schematem dawkowania. Atomoksetyna może zwiększyć nadciśnienie upacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Około 7 % osób rasy kaukaskiej ma genotyp, który warunkuje słabą aktywność enzymu CYP2D6(pacjenci z wolno metabolizującym CYP2D6). U pacjentów o takim genotypie ekspozycja naatomoksetynę jest kilkakrotnie większa niż u pacjentów, u których enzym wykazuje prawidłowąaktywność. Dlatego u pacjentów z wolno metabolizującym CYP2D6 ryzyko wystąpienia działańniepożądanych jest większe (patrz punkty 4.8 i 5.2). U pacjentów o genotypie, który warunkuje słabąaktywność enzymu CYP2D6, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej iwolniejsze zwiększanie dawki leku.

Osoby w podeszłym wieku

Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania atomoksetyny u pacjentów w wiekupowyżej 65 lat.

Dzieci w wieku poniżej sześciu lat:

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności atomoksetyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tegopowodu nie należy stosować atomoksetyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt Auroxetyn można podawać niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

3

Atomoksetyny nie należy podawać jednocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO).Atomoksetyny nie należy stosować przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia IMAO.Leczenia IMAO nie należy rozpoczynać przez 2 tygodnie po odstawieniu atomoksetyny.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem, ponieważ w badaniachklinicznych stosowanie atomoksetyny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowaniarozszerzenia źrenic.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lubzaburzeniami naczyń mózgowych (patrz punkt 4.4 - Zaburzenia układu krążenia). Ciężkie zaburzeniasercowo-naczyniowe mogą obejmować: ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, miażdżycęzarostową tętnic, dławicę piersiową, hemodynamicznie istotne wrodzone wady serca, kardiomiopatie,zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca potencjalnie zagrażające życiu i kanałopatie(zaburzenia spowodowane nieprawidłowym działaniem kanałów jonowych). Ciężkie zaburzenianaczyń mózgowych mogą obejmować tętniaka lub udar mózgu.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów ze stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości guzemchromochłonnym nadnerczy (patrz punkt 4.4 - Zaburzenia układu krążenia).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych atomoksetyną zgłaszano zachowania samobójcze (próby samobójcze i myślisamobójcze). W badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, zachowania samobójczewystępowały niezbyt często, ale częściej u dzieci i młodzieży leczonych atomoksetyną niż upacjentów przyjmujących placebo, u których nie zgłoszono takich działań. W badaniach klinicznych zpodwójnie ślepą próbą, u osób dorosłych nie stwierdzono różnic w częstości występowania zachowańsamobójczych w grupie pacjentów leczonych atomoksetyną i grupie otrzymującej placebo. Pacjentów,u których rozpoczęto leczenie ADHD należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich lub czynie nasilają się zachowania samobójcze.

Przypadki nagłej śmierci i rozpoznane w wywiadzie wady serca

U pacjentów z wadami serca, którzy stosowali atomoksetynę w zalecanych dawkach, zgłaszanoprzypadki nagłej śmierci. Niektóre poważne wady serca same w sobie zwiększają ryzyko nagłejśmierci, dlatego u pacjentów ze stwierdzonymi wadami serca atomoksetynę wolno stosować tylko zzachowaniem ostrożności i po konsultacji z kardiologiem.

Wpływ na układ krążenia

Atomoksetyna może mieć wpływ na tętno i ciśnienie tętnicze krwi. U większości pacjentówprzyjmujących atomoksetynę występuje niewielkie przyspieszenie tętna (średnio <10 uderzeń/min) i(lub) zwiększenie ciśnienia krwi (średnio <5 mmHg) (patrz punkt 4.8).

Jednakże zbiorcze dane z kontrolowanych i niekontrolowanych badań klinicznych dotyczącychleczenia ADHD pokazują, że u około 8-12% dzieci i nastolatków oraz 6-10% dorosłych występująbardziej wyraźne zmiany tętna (o 20 uderzeń/min lub więcej) i ciśnienia tętniczego krwi (o 15-20mmHg lub więcej). Analiza wyników z tych badań klinicznych wykazała, że u około 15-26% dzieci inastolatków oraz 27-32% dorosłych, u których podczas leczenia atomoksetyną stwierdzono takiezmiany ciśnienia tętniczego krwi i tętna, wzrosty te utrzymywały się lub nasilały. Długotrwaleutrzymujące się zmiany ciśnienia tętniczego krwi mogą prowadzić do klinicznych następstw, takichjak przerost mięśnia sercowego.

W wyniku tych obserwacji, u pacjentów, u których rozważane jest rozpoczęcie leczenia atomoksetyną,należy przeprowadzić szczegółowy wywiad i wykonać badania przedmiotowe i podmiotowe w celuwykrycia potencjalnych chorób układu krążenia. Jeżeli wstępna ocena sugeruje taką możliwość,należy przeprowadzić dalsze specjalistyczne badanie kardiologiczne.

4

Zaleca się wykonywanie i zapisywanie pomiaru tętna i ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciemleczenia, w czasie leczenia, po każdej modyfikacji dawki, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy wcelu wykrycia możliwych istotnych klinicznie wzrostów tych parametrów. W przypadku dzieci zalecasię stosowanie siatki centylowej. W przypadku dorosłych należy postępować zgodnie zobowiązującymi wytycznymi dotyczącymi nadciśnienia.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lubzaburzeniami naczyń mózgowych (patrz punkt 4.3 - Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe lubzaburzenia naczyń mózgowych). Atomoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u którychwspółistniejące stany chorobowe mogłyby się nasilić w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwilub tętna, np. u pacjentów z nadciśnieniem, częstoskurczem, chorobą układu krążenia lub naczyńmózgowych.

Pacjenci, u których podczas leczenia atomoksetyną wystąpią objawy, takie jak kołatanie serca,powysiłkowy ból w klatce piersiowej, omdlenie o niewyjaśnionej przyczynie, duszność lub inneobjawy choroby serca, powinni pilnie przejść specjalistyczne badanie kardiologiczne.

Ponadto, należy zachować ostrożność stosując atomoksetynę u pacjentów z wrodzonym lub nabytymzespołem wydłużonego odstępu QT lub takich, u których w rodzinie stwierdzono występowaniezespołu wydłużonego odstępu QT (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

Odnotowano również przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Należy zachować ostrożność stosującatomoksetynę u pacjentów z chorobami, które mogą predysponować do niedociśnienia, lub upacjentów z chorobami związanymi z możliwością wystąpienia nagłych zmian rytmu serca lubciśnienia krwi.

Wpływ na naczynia mózgowe

Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka chorób naczyń mózgowych (takimi jak zaburzeniasercowo-naczyniowe w wywiadzie, jednoczesne stosowanie leków, które zwiększają ciśnienie tętniczekrwi) po rozpoczęciu stosowania atomoksetyny powinni być badani w czasie każdej wizyty lekarskiejw kierunku występowania objawów neurologicznych.

Wpływ na pracę wątroby

Bardzo rzadko otrzymywano zgłoszenia spontaniczne dotyczące uszkodzenia wątroby, objawiające sięzwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny oraz żółtaczką. Bardzo rzadkozgłaszano także ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby. U pacjentów zżółtaczką lub wynikami laboratoryjnymi wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy przerwaćstosowanie atomoksetyny. Nie należy ponownie rozpoczynać tego leczenia.

Objawy psychotyczne i maniakalne

Stosowanie atomoksetyny w zalecanych dawkach może spowodować polekowe zaburzeniapsychotyczne lub maniakalne, np. halucynacje, urojenia, stan pobudzenia maniakalnego lubpobudzenia u pacjentów bez stwierdzonej wcześniej psychozy czy manii. Jeśli wystąpią takie objawy,należy rozważyć rolę sprawczą atomoksetyny i ewentualne odstawienie leku. Nie można wykluczyć,że atomoksetyna powoduje zaostrzenie zaburzeń psychotycznych lub maniakalnych.

Agresywne zachowanie, wrogość i chwiejność emocjonalna

W trakcie badań klinicznych wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawygniewu) obserwowano częściej u dzieci, młodzieży i dorosłych leczonych atomoksetyną niż w grupie,której podawano placebo. W trakcie badań klinicznych chwiejność emocjonalną obserwowanoczęściej u dzieci leczonych atomoksetyną niż w grupie, której podawano placebo. Pacjentów należyuważnie obserwować, czy nie występują u nich lub czy nie nasilają się agresywne zachowania,wrogość lub chwiejność emocjonalna.

Możliwe reakcje alergiczne

Chociaż nieczęsto, u pacjentów przyjmujących atomoksetynę zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, wysypkę, obrzęk naczynioruchowy oraz pokrzywkę.

5

Napady drgawek

Podczas stosowania atomoksetyny mogą wystąpić napady drgawek. Należy zachować ostrożnośćpodczas rozpoczynania stosowania atomoksetyny u pacjentów, u których występowały napadydrgawek. Jeżeli u pacjenta wystąpi napad drgawek lub zwiększenie częstości napadów drgawek onieustalonej przyczynie, należy rozważyć przerwanie stosowania atomoksetyny.

Wzrost i rozwój

Podczas stosowania atomoksetyny u dzieci i młodzieży należy kontrolować wzrost i rozwój pacjenta.Należy monitorować pacjentów wymagających długotrwałego leczenia oraz rozważyć zmniejszeniedawki leku lub przerwanie leczenia u tych dzieci i młodzieży, którzy niewystarczająco rosną czyzwiększają masę ciała.

Dane kliniczne nie wykazują szkodliwego wpływu na funkcje poznawcze i dojrzewanie płciowe.Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania produktu leczniczego są ograniczone. Z tegopowodu należy uważnie obserwować pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.

Wystąpienie lub nasilenie współistniejących zaburzeń depresyjnych, stanów lękowych i tików

W kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z ADHD iwspółistniejącymi przewlekłymi tikami ruchowymi lub zespołem Tourette’a nie obserwowanonasilenia tików u pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymiplacebo. W kontrolowanym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z ADHD i współistniejącymiciężkimi zaburzeniami depresyjnymi nie obserwowano nasilenia depresji u pacjentów otrzymującychatomoksetynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Nie obserwowano nasilenia stanówlękowych u pacjentów z ADHD ze współistniejącymi stanami lękowymi, otrzymującychatomoksetynę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w dwóch kontrolowanychbadaniach (jedno przeprowadzono z udziałem dzieci i młodzieży, drugie z udziałem pacjentówdorosłych).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych atomoksetyną rzadko zgłaszano przypadki stanów lękowych i depresji lub obniżonego nastroju oraz bardzo rzadko - tiki (patrz punkt

4.8).

Należy monitorować pacjentów z ADHD leczonych atomoksetyną na wypadek pojawienia się lubnasilenia objawów lękowych, obniżonego nastroju, depresji lub tików.

Dzieci w wieku poniżej sześciu lat:

Atomoksetyny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ nie określonobezpieczeństwa ani skuteczności produktu w tej grupie wiekowej.

Inne wskazania do stosowania

Produkt Auroxetyn nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów dużej depresji i (ani) lęku,gdyż wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem osób dorosłych w tych wskazaniach alebez ADHD, nie wykazały jakichkolwiek różnic w działaniu w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1).

Podrażnienie oczu:

Kapsułek nie należy otwierać. Atomoksetyna działa drażniąco na oczy. W razie kontaktu zawartościkapsułek z okiem, chore oko należy natychmiast przepłukać wodą i uzyskać poradę medyczną. Ręce iwszelkie potencjalnie zanieczyszczone powierzchnie należy umyć tak szybko, jak to możliwe.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na atomoksetynę

IMAO

Atomoksetyny nie należy stosować jednocześnie z IMAO (patrz punkt 4.3).

6

Inhibitory enzymu CYP2D6 (SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny np.fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna, terbinafina)

U pacjentów przyjmujących te leki, ekspozycja na atomoksetynę może zwiększyć się 6-8 razy, astężenie maksymalne w stanie równowagi Css,max może zwiększyć się około 3-4 razy, ponieważatomoksetyna jest metabolizowana przez enzym CYP2D6. U pacjentów przyjmujących inhibitoryCYP2D6 może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki i zmniejszenie docelowej dawkiatomoksetyny. U pacjentów, u których po ustaleniu optymalnej dawki atomoksetyny zaleconostosowanie inhibitora enzymu CYP2D6 lub u których przerwano podawanie inhibitora enzymuCYP2D6, należy ponownie ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leku, aby stwierdzić, czy niepotrzebna jest modyfikacja dawki.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny i silnych inhibitorówenzymów cytochromu P450, z wyjątkiem CYP2D6, u pacjentów wolno metabolizujących z udziałemCYP2D6, ponieważ nie wiadomo, czy ryzyko zwiększenia ekspozycji na atomoksetynę w warunkachin vivo nie jest istotne klinicznie.

Salbutamol (lub inni agoniści receptora beta2)

Atomoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących duże dawki salbutamolu (lubinnych beta2 agonistów) w nebulizacji lub ogólnoustrojowo (doustnie lub dożylnie), ponieważ możeona nasilać wpływ salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy.

Istnieją sprzeczne wyniki badań dotyczące tej interakcji. Ogólnoustrojowe podawanie salbutamolu(600 μg dożylnie przez 2 godziny) w skojarzeniu z atomoksetyną (60 mg dwa razy na dobę przez 5dni) zwiększało szybkość akcji serca i ciśnienie krwi. Efekt ten był najbardziej zaznaczony napoczątku jednoczesnego stosowania salbutamolu i atomoksetyny, ale stan powracał do punktuwyjściowego po 8 godzinach. Jednakże, w oddzielnym badaniu, w którym wzięły udział zdrowe,dorosłe osoby rasy żółtej, intensywnie metabolizujące atomoksetynę, jednoczesne krótkotrwałestosowanie atomoksetyny (80 mg raz na dobę przez 5 dni) nie zwiększało wpływu standardowej dawkisalbutamolu podawanego w inhalacji (200 μg) na ciśnienie krwi oraz szybkość akcji serca. Szybkośćakcji serca po kilku inhalacjach salbutamolu (800 μg) była podobna zarówno po zastosowaniuatomoksetyny, jak i wówczas gdy nie przyjmowano leku.

Należy zwrócić uwagę na monitorowanie szybkości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi podczasjednoczesnego stosowania atomoksetyny i salbutamolu (lub innego agonisty receptora beta2). W razieistotnego zwiększenia szybkości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi może być uzasadnionamodyfikacja dawek tych leków.

W przypadku jednoczesnego stosowania atomoksetyny i innych leków powodujących wydłużenieodstępu QT (takich jak leki neuroleptyczne, leki przeciwarytmiczne grupy IA i III, moksyfloksacyna,erytromycyna, metadon, meflochina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lit, cyzapryd), lekówpowodujących zaburzenie równowagi elektrolitowej (takich jak leki moczopędne z grupy tiazydów) iinhibitorów enzymu CYP2D6, możliwe jest zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT.

Podczas stosowania atomoksetyny mogą wystąpić napady drgawek. Zaleca się ostrożność podczasjednoczesnego stosowania produktów leczniczych obniżających próg drgawkowy (takich jaktrójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny -SSRI, leki neuroleptyczne, fenotiazyna lub butyrofenon, meflochina, chlorochina, buproprion lubtramadol), (patrz punkt 4.4). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas zaprzestawaniajednoczesnego stosowania benzodiazepin z uwagi na możliwość wystąpienia napadów drgawek poodstawieniu tych leków.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny z lekamiprzeciwnadciśnieniowymi. Ze względu na możliwość zwiększania ciśnienia tętniczego krwi,atomoksetyna może zmniejszać skuteczność leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia. Należyuważnie kontrolować ciśnienie krwi, a w razie znaczących jego zmian uzasadnione jestprzeprowadzenie oceny leczenia atomoksetyną lub lekami przewciwnadciśnieniowymi.

7

Środki zwiększające ciśnienie krwi

Z uwagi na możliwość nasilonego wpływu na ciśnienie tętnicze krwi, należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny i leków zwiększających ciśnienie krwi (takich jaksalbutamol). Należy uważnie kontrolować ciśnienie krwi, a w razie znaczących jego zmianuzasadnione jest przeprowadzenie oceny leczenia atomoksetyną lub lekami zwiększającymi ciśnieniekrwi.

Leki oddziałujące z noradrenaliną

Ze względu na możliwe addycyjne lub synergistyczne działanie farmakologiczne, należy zachowaćostrożność w razie jednoczesnego stosowania atomoksetyny i leków oddziałujących z noradrenaliną.Należą do nich produkty przeciwdepresyjne, takie jak imipramina, wenlafaksyna i mirtazapina lub lekiobkurczające naczynia krwionośne, takie jak pseudoefedryna czy fenylefryna.

Leki wpływające na pH żołądka

Leki zwiększające pH żołądka (wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu, omeprazol) niewpływały na dostępność biologiczną atomoksetyny.

Leki silnie wiążące się z białkami osocza

Przeprowadzono badania in vitro z atomoksetyną i innymi silnie wiążącymi się lekami w stężeniachleczniczych dotyczące wypierania leków. Warfaryna, kwas acetylosalicylowy, fenytoina i diazepamnie wpływały na wiązanie się atomoksetyny z albuminą ludzką. Analogicznie, atomoksetyna niewpływała na wiązanie się tych związków z albuminą ludzką.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazywały na ogół bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebiegciąży, rozwój płodu/noworodka, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Danekliniczne dotyczące stosowania atomoksetyny w czasie ciąży są ograniczone. Dane te nie sąwystarczające, aby wykazać związek, lub jego brak, pomiędzy stosowaniem atomoksetyny iwystępowaniem niepożądanych objawów w czasie ciąży i (lub) karmienia piersią. Nie należystosować atomoksetyny w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przeważają nadryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Atomoksetyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy atomoksetynaprzenika do mleka kobiecego. Z powodu braku danych, należy unikać stosowania atomoksetyny ukobiet karmiących piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dane dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn są ograniczone.Atomoksetyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.W porównaniu z placebo, stosowanie atomoksetyny wiązało się z częstszym występowaniemzmęczenia, senności i zawrotów głowy u dzieci i osób dorosłych. Pacjentom należy zalecićzachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania niebezpiecznych urządzeńdo czasu, gdy nabiorą dostatecznej pewności, że atomoksetyna nie wpływa na ich sprawność.

4.8 Działania niepożądane

Dzieci i młodzież:

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi podczas stosowania atomoksetyny były: ból głowy, ból brzucha1 izmniejszenie łaknienia. Działania te zgłaszane były przez odpowiednio 19%, 18% i 16%pacjentów, jednak rzadko były one powodem przerwania leczenia (częstość rezygnacji w

8

przypadku bólu głowy wynosi 0,1%, bólu brzucha - 0,2% oraz 0,0% w przypadku zmniejszenia łaknienia). Ból brzucha i zmniejszenie łaknienia zazwyczaj przemijają.

W związku ze zmniejszeniem łaknienia u niektórych pacjentów na początku leczenianastępuje opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu. Na ogół, po początkowym zmniejszeniuprzyrostu masy ciała i wzrostu, w trakcie długotrwałej terapii pacjenci leczeni atomoksetynąosiągali średnią masę ciała i wzrost przewidywany względem wartości wyjściowych wbadanej grupie.

Nudności, wymioty i senność2 mogą wystąpić odpowiednio u 10% do 11% pacjentów,głównie w pierwszym miesiącu leczenia. Jednakże zdarzenia te są zwykle łagodne lubumiarkowane, przemijające i nie powodują znacznej liczby przypadków przerwania leczenia(częstość rezygnacji ≤0,5%).

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem zarówno dzieci jak i dorosłych, upacjentów przyjmujących atomoksetynę wystąpiło przyspieszenie tętna oraz zwiększenieskurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. (patrz punkt 4.4).Ze względu na wpływ atomoksetyny na układ noradrenergiczny, u pacjentów przyjmującychprodukt zgłaszano niedociśnienie ortostatyczne (0,2%) oraz omdlenia (0,8%). Atomoksetynęnależy stosować ostrożnie w razie występowania którejkolwiek z chorób, które mogąpredysponować pacjentów do niedociśnienia.

Poniższą tabelę działań niepożądanych opracowano na podstawie zgłaszanych zdarzeńniepożądanych oraz badań laboratoryjnych wykonanych w czasie badań klinicznych, a takżena podstawie spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Układów i narządów

Zaburzenia zmniejszenie anoreksja (utratametabolizmu i łaknienia łaknienia)odżywiania

Zaburzenia drażliwość, zachowaniapsychiczne wahania nastroju, samobójcze, bezsenność3, agresja, wrogość,

pobudzenie*, chwiejność

lęk, depresja i emocjonalna** obniżony nastrój*, psychoza (w tym tiki* halucynacje)*

Zaburzenia ból głowy, zawroty głowy omdlenie,układu senność2 drżenie,nerwowego migrena, parestezje*,

niedoczulica*, napad drgawek**

Zaburzenia oka rozszerzenie niewyraźne źrenic widzenie

Zaburzenia kołatanie serca,serca częstoskurcz

9

zatokowy, wydłużenie odstępu

QT**

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

ból brzucha1,

wymioty,

nudności

zaparcie,

niestrawność

duszność (patrz

punkt 4.4)

zespół Raynauda

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

zwiększone

stężenie bilirubiny

we krwi*

nieprawidłowe/

podwyższone

wyniki testów

wątrobowych,

żółtaczka, zapalenie

wątroby,

uszkodzenie

wątroby, ostra

niewydolność

wątroby*

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Badania

diagnostyczne

zwiększenie

ciśnienia

tętniczego krwi4,

zwiększenie

tętna4

zapalenie skóry,

świąd, wysypka

zmęczenie,

letarg,

ból w klatce

piersiowej (patrz

punkt 4.4)

zmniejszenie

masy ciała

nadmierne pocenie

się, reakcje

alergiczne

osłabienie

uczucie parcia na pęcherz, zatrzymanie moczupriapizm,

ból narządówpłciowych umężczyzn

1 w tym ból w górnej części brzucha oraz dyskomfort żołądka, brzucha i okolicy okołożołądkowej. 2 w tym uspokojenie polekowe.

3 w tym bezsenność dotycząca zapoczątkowania, kontynuowania i zakończenia snu (wczesne budzenie się).

4 wartości tętna i ciśnienia tętniczego krwi oparte są na pomiarach parametrów życiowych * patrz punkt 4.4

** patrz punkt 4.4 i 4.5.

Pacjenci wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6

Następujące zdarzenia niepożądane wystąpiły u co najmniej 2% pacjentów wolno metabolizujących zudziałem CYP2D6 i były u nich istotnie statystycznie częstsze niż u pacjentów intensywniemetabolizujących z udziałem CYP2: zmniejszenie łaknienia (odpowiednio, 24,1%, 17,0%);bezsenność ogółem (w tym bezsenność, bezsenność dotycząca kontynuowania i zapoczątkowania snu;

10

14,9%, 9,7%); depresja ogółem (w tym depresja, epizody dużej depresji, objawy depresyjne, nastrójdepresyjny i zaburzenia nastroju; 6,5%, 4,1%); zmniejszenie masy ciała (7,3%, 4,4%); zaparcie(6,8%,4,3%); drżenie (4,5%, 0,9%); uspokojenie polekowe (3,9%, 2,1%); starcie naskórka (3,9%,1,7%); moczenie mimowolne (3% 1,2%); zapalenie spojówek (2,5%, 1,2%); omdlenie (2,5%, 0,7%);wczesne budzenie się (2,3%, 0,8%); rozszerzenie źrenic (2,0%, 0,6%). Działania niepożądane, którenie spełniły powyższych kryteriów, lecz są istotne: zaburzenia lękowe uogólnione (0,8% u pacjentówintensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6, 0,1% u pacjentów wolno metabolizujących zudziałem CYP2D6). Dodatkowo, w badaniach klinicznych trwających do dziesięciu tygodni,zmniejszenie masy ciała było bardziej wyraźne u pacjentów wolno metabolizujących z udziałemCYP2D6 (średnia 0,6 kg u pacjentów z intensywnie metabolizujących i 1,1 kg u pacjentów wolnometabolizujących).

Dorośli:

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W czasie badań klinicznych dotyczących ADHD u dorosłych, zdarzenia niepożądane występujące znajwiększą częstością podczas stosowania atomoksetyny dotyczyły następujących narządów iukładów: układ żołądkowo-jelitowy, układ nerwowy i zaburzenia psychiczne. Najczęściejzgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (≥5%) były zmniejszenie łaknienia, (14,9%), bezsenność(11,3%), ból głowy (16,3%), suchość w jamie ustnej (18,4%) i nudności (26,7%). Większość tychzdarzeń miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, a najczęściej zgłaszanymi działaniaminiepożądanymi o dużym nasileniu były nudności, bezsenność, osłabienie i ból głowy. Zgłoszenia ozatrzymaniu moczu lub uczuciu parcia na pęcherz należy uważać za potencjalnie związane zprzyjmowaniem atomoksetyny.

Poniższą tabelę działań niepożądanych przygotowano na podstawie zdarzeń niepożądanych orazwyników badań laboratoryjnych uzyskanych w czasie badań klinicznych, jak i spontanicznychzgłoszeń działań niepożądanych u dorosłych, po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Układów i narządów

Zaburzenia zmniejszenie metabolizmu i łaknienia odżywiania

Zaburzenia bezsenność2 pobudzenie*, zachowania psychoza (w tym układu zmniejszenie samobójcze*, halucynacje)* nerwowego libido, zaburzenia agresja, wrogość,

snu, depresja, chwiejność obniżenie emocjonalna*, nastroju*, lęk niepokój

ruchowy, tiki*

Zaburzenia ból głowy zawroty głowy, omdlenie, napady drgawek** układu zaburzenia migrena, nerwowego smaku, niedoczulica*

parestezja,

senność ( w tym uspokojenie polekowe), drżenie

Zaburzenia oka niewyraźne

widzenie Zaburzenia kołatanie serca, wydłużenieserca częstoskurcz odstępu QT**

11

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

suchość w jamie

ustnej, nudności

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

ból brzucha1,

zaparcie,

niestrawność,

wzdęcie z

oddawaniem

wiatrów, wymioty

uczucie zimna w

kończynach

duszność (patrz

punkt 4.4)

zespół Raynauda

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

nieprawidłowe/

podwyższone

wyniki testów

wątrobowych,

żółtaczka, zapalenie

wątroby,

uszkodzenie

wątroby, ostra

niewydolność

wątroby,

zwiększone

stężenie bilirubiny

we krwi*

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

zapalenie skóry,

nadmierne

pocenie się,

wysypka

reakcje

alergiczne4,

świąd, pokrzywka

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

bolesne lub

trudne oddawanie

moczu, częste

odczuwanie

pragnienia,

uczucie parcia na

pęcherz,

zatrzymanie

moczu

bolesne

miesiączkowanie,

zaburzenia

wytrysku,

zaburzenie

erekcji, zapalenie

gruczołu

krokowego,

ból narządów

płciowych u

mężczyzn

osłabienie,

zmęczenie, letarg,

dreszcze,

kurcz mięśni

nagłe parcie na

mocz

brak wytrysku,

nieregularne

miesiączkowanie,

zaburzenia

orgazmu

uczucie zimna,

ból w klatce

piersiowej (patrz

priapizm

12

Badania

diagnostyczne

zwiększenie

ciśnienia

tętniczego krwi3,

zwiększenie tętna

wrażenie

roztrzęsienia,

drażliwość,

pragnienie.

zmniejszenie

masy ciała

punkt 4.4)

1 w tym ból w górnej części brzucha, oraz dyskomfort żołądka, brzucha i okolicy okołożołądkowej;

2 w tym bezsenność dotycząca zapoczątkowania, kontynuowania i zakończenia snu (wczesne budzenie się);

3 wartości tętna i ciśnienia tętniczego krwi oparte są na pomiarach parametrów życiowych;4 w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk angioneurotyczny;* patrz punkt 4.4

** patrz punkt 4.4 i 4.5.

Pacjenci wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6 (PM)

Następujące zdarzenia niepożądane wystąpiły u co najmniej 2% pacjentów wolno metabolizujących zudziałem CYP2D6 i były u nich istotnie statystycznie częstsze niż u pacjentów intensywniemetabolizujących z udziałem CYP2 (EM): niewyraźne widzenie (3,9% PM, 1,3% EM), suchość wjamie ustnej (34,5% PM, 17,4% EM), zaparcie (11,3% PM, 6,7% EM), uczucie roztrzęsienia (4,9%PM, 1,9% EM), zmniejszenie łaknienia (23,2% PM, 14,7% EM), drżenie (5,4% PM, 1,2% EM),bezsenność (19,2% PM, 11,3% EM), zaburzenia snu (6,9% PM, 3,4% EM), bezsenność dotyczącakontynuowania snu (5,4% PM, 2,7% EM), bezsenność dotycząca zakończenia snu (3% PM, 0,9%EM), zatrzymanie moczu (5,9% PM, 1,2% EM), zaburzenia erekcji (20,9% PM, 8,9% EM),zaburzenia ejakulacji (6,1% PM, 2,2% EM), nadmierne pocenie się (14,8% PM, 6,8% EM), uczuciezimna w kończynach (3% PM, 0,5% EM).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ostrego i przewlekłego przedawkowaniaatomoksetyny. Przypadki te nie zakończyły się zgonem. Najczęstszymi objawami towarzyszącymiostremu i przewlekłemu przedawkowaniu były: objawy żołądkowo-jelitowe, senność, zawroty głowy,drżenie i nietypowe zachowanie. Zgłaszano również pobudzenie i nadmierną aktywność.Obserwowano też objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o łagodnym lub umiarkowanympobudzeniu układu współczulnego (np. tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej). Zgłaszano także świąd i wysypkę. Większość objawówmiała łagodne lub umiarkowane nasilenie. W niektórych przypadkach przedawkowania atomoksetyny,zgłaszano napady drgawek i bardzo rzadko wydłużenie odstępu QT. Zgłaszano również przypadkiostrego jednoczesnego przedawkowania atomoksetyny i przynajmniej jednego innego leku,zakończone zgonem pacjenta.

Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania atomoksetyny.

Postępowanie

13

Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W okresie 1 godziny po przyjęciu leku przez pacjentamożna ograniczyć wchłanianie, stosując węgiel aktywny. Zaleca się monitorowanie czynności serca iparametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego i wspomagającego.Pacjent powinien znajdować się pod obserwacją przez co najmniej 6 godzin. Atomoksetyna wznacznym stopniu wiąże się z białkami, dlatego jest mało prawdopodobne, by po przedawkowaniudializa była skuteczna.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki psychoanaleptyczne, ośrodkowo działające sympatykomimetyki, kod ATC: N06BA09.

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transporteranoradrenaliny. Przypuszcza się, że działa nie wpływając bezpośrednio na nośniki serotoniny czydopaminy. Atomoksetyna ma minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznychlub innych transporterów czy receptorów neuroprzekaźników. Atomoksetyna ma dwa głównemetabolity oksydacji: 4-hydroksyatomoksetynę i N-desmetyloatomoksetynę. 4-hydroksyatomoksetynama takie samo działanie jak atomoksetyna, jako inhibitor nośnika noradrenaliny, lecz wprzeciwieństwie do atomoksetyny, metabolit ten wykazuje pewną hamującą aktywność wobecprzenośnika serotoniny. Jednakże wpływ na ten transporter jest prawdopodobnie minimalny, ponieważwiększość 4-hydroksyatomoksetyny jest dalej metabolizowana i jej stężenie w osoczu jest znaczniemniejsze (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałemCYP2D6 i 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6). N-desmetyloatomoksetyna ma znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną niż atomoksetyna. Wstanie równowagi N-desmetyloatomoksetyna występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osóbintensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osóbwolno metabolizujących.

Atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanymbadaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwościnadużywania leku u dorosłych, porównującym działanie atomoksetyny i placebo, atomoksetyna niebyła związana z wzorcem odpowiedzi, który sugerowałby właściwości stymulujące lub euforyzujące.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dzieci i młodzież

Atomoksetynę oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży zADHD. Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD określono wstępnie w sześciurandomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próbytrwających od sześciu do dziewięciu tygodni. Objawy przedmiotowe i podmiotowe ADHD ocenianopoprzez porównanie średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego dla pacjentówprzyjmujących atomoksetynę i pacjentów przyjmujących placebo. W każdym z tych sześciu badań,atomoksetyna była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo pod względem łagodzeniaobjawów ADHD.

Ponadto, wykazano skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym w rocznym badaniukontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie(około 3 miesiące leczenia – badanie otwarte, następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującegokontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby). Nawrót choroby po roku wystąpiłu 18,7% i 31,4% pacjentów (odpowiednio atomoksetyna i placebo). Po roku leczenia atomoksetyną, upacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy, rzadziejobserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywaliprzyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). U dzieci i młodzieżynależy wykonywać okresową ocenę korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii.

14

Atomoksetyna była skuteczna zarówno w pojedynczej dawce dobowej jak i w dawce podzielonejpodawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Atomoksetyna podawana raz nadobę wywoływała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo,w ocenie nauczycieli i rodziców.

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna nie jest mniejskuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono wyższyodsetek odpowiedzi dla komparatora w porównaniu z atomoksetyną. Odsetek pacjentów, u którychzgodnie z przyjętą klasyfikacją uzyskano odpowiedź wynosił 23,5% (w grupie placebo), 44,6% (wgrupie stosującej atomoksetynę) i 56,4% (w grupie stosującej metylofenidat). Wykazano statystycznąprzewagę atomoksetyny i komparatora nad placebo, oraz statystyczną przewagę metylofenidatu nadatomoksetyną (p=0,016). Jednak w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiłaodpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.

Populacja osób dorosłych

Przeprowadzono badania atomoksetyny z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniającychdiagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Wykazano krótkoterminową skutecznośćatomoksetyny w leczeniu osób dorosłych w sześciu randomizowanych kontrolowanych placebobadaniach z podwójnie ślepą próbą, które trwały od dziesięciu do szesnastu tygodni. Przedmiotowe ipodmiotowe objawy ADHD oceniano, porównując średnią zmianę stwierdzoną u pacjentów leczonychatomoksetyną i u pacjentów przyjmujących placebo od punktu wyjściowego do punktu końcowego. Wkażdym z tych sześciu badań wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo wodniesieniu do łagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD (Tabela X). Wporównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo u pacjentów leczonych atomoksetyną w punkciekońcowym odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej ocenyklinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) wewszystkich 6 badaniach krótkoterminowych, a także statystycznie istotnie większą poprawęfunkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których tenparametr był oceniany (Tabela X). Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześćmiesięcy badaniach kontrolowanych placebo, ale nie wykazano jej w trzecim badaniu (Tabela X).

Tabela X Średnia zmiana parametrów określających skuteczność w badaniach kontrolowanych

placebo

Zmiana od punktu wyjściowego u pacjentów z wykonanym co najmniejjednym pomiarem od punktu wyjściowego (LOCF)

CAARS-Inv: SV CGI-S AAQoL lub AISRS a

Badanie Leczenie N Średnia Wartość Średnia Wartość Średnia Wartość

zmiana p zmiana p zmiana p Badania krótkoterminowe

LYAA ATX 133 -9.5 0.006 -0.8 0.011 - - PBO 134 -6.0 -0.4

LYAO ATX 124 -10.5 0.002 -0.9 0.002 - - PBO 124 -6.7 -0.5

LYBY ATX 72 -13.6 0.007 -1.0 0.048 - - PBO 75 -8.3 -0.7

LYDQ ATX 171 -8.7 <0.001 -0.8 0.022 14.9 0.030 PBO 158 -5.6 -0.6 11.1

LYDZ ATX 192 -10.7 <0.001 -1.1 <0.001 15.8 0.005 PBO 198 -7.2 -0.7 11.0

15

LYEE ATX 191

PBO 195

Badania długoterminowe

-14.3

-8.8

<0.001 -1.3

-0.8

<0.001 12.83

8.20

<0.001

LYBV ATX

PBO

LYCU ATX

PBO

LYCW ATX

PBO

185

109

214

216

113

120

-11.6

-11.5

-13.2

-10.2

-14.3

-8.3

0.412 -1.0

-0.9

0.005 -1.2

-0.9

<0.001 -1.2

-0.7

0.173 13.90 0.045

11.18

0.001 13.14 0.004

8.62

<0.001 - -

Skróty: AAQoL (ang. Adult ADHD Quality of Life Total Score) = całościowa skala oceny jakościżycia u dorosłych z ADHD; AISRS (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale TotalScore) = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna:CAARS-Inv:SV (ang. Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version TotalADHD Symptom Score) = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza,całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S (ang. Clinical GlobalImpression of Severity) = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF (ang. lastobservation carried forward) = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo a skalaobjawów ADHD;

wyniki pokazane dla badania LYBY dotyczą AISRS; wyniki dla wszystkich innych dotyczą CAARS- Inv:SV.

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których niewykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (to znaczy u wszystkich leczonych pacjentów),odpowiadały wynikom przedstawionym w Tabeli X.

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji„a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonychpomyślnie badaniach długoterminowych u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzibyły zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo (Tabela Y).

Tabela Y Liczba (n) i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi w zbiorczych

danych dotyczących badań kontrolowanych placebo

Odpowiedż definiowana jako poprawa Odpowiedż definiowana jakoo co najmniej 1 punkt w skali CGI-S poprawa o40% w skali CAARS-Inv:SV w punkcie końcowym

Grupa N n (%) Wartość N n (%) WartośćLeczenie P PŁączne wyniki badań krótkoterminowycha

ATX 640 401 (62.7%) <0.001 841 347 (41.3%) <0.001 PBO 652 283 (43.4%) 851 215 (25.3%)Łączne wyniki badań długoterminowych a

ATX 758 482 (63.6%) <0.001 663 292 (44.0%) <0.001PBO 611 301 (49.3%) 557 175 (31.4%)

aobejmuje wszystkie badania z Tabeli X z wyjątkiem:

- Analizy krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S, która nie obejmuje 2 badań z udziałem pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ);

- Analizy krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS, która nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY).

W dwóch spośród wspomnianych badań krótkoterminowych badano pacjentów z ADHD iwspółistniejącą chorobą alkoholową lub społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) i wobydwu uzyskano złagodzenie objawów ADHD. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci zewspółistniejącym nadużywaniem alkoholu, nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a

16

placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu. W badaniu, wktórym uczestniczyli pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi, leczenie atomoksetynąnie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku.

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi w postaci złagodzeniaobjawów wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczeniapacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie (zdefiniowanej jako poprawęwyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) randomizowano do grupprzyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby.Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetynąniż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącejklinicznie (64,3 % w porównaniu z 50,0 %; p=0,001). Na podstawie mniejszej średniej zmiany wynikuuzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (ang. Adult ADHD Qualityof Life, AAQoL) w odstępie 3 miesięcy (p=0,003) i 6 miesięcy (p=0,002) wykazano, że u pacjentówleczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotniedłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.

Analiza odstępu QT/QTc

Dokładna analiza odstępu QT/QTc przeprowadzona u zdrowych dorosłych osób wolnometabolizujących z udziałem CYP2D6 przyjmujących atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razyna dobę wykazała, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetynyna długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Po osiągnięciu zwiększonegostężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci i młodzieży jest podobna jak u dorosłych. Farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci w wieku poniżej 6 roku lat nie została zbadana.

Badania farmakokinetyczne wykazały biorównoważność atomoksetyny w postaci kapsułek i roztworu doustnego.

Wchłanianie

Atomoksetyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga średniemaksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1 lub 2 godzinach po podaniu leku. Bezwzględnadostępność biologiczna atomoksetyny po podaniu doustnym wynosiła od 63% do 94%, w zależnościod zmienności osobniczej w umiarkowanym metabolizmie pierwszego przejścia. Atomoksetyna możebyć podawana niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Atomoksetyna jest dystrybuowana w całym organizmie oraz w znacznym stopniu (98%) wiąże się zbiałkami osocza, przede wszystkim z albuminą.

Metabolizm

Atomoksetyna ulega biotransformacji głównie za pośrednictwem ścieżki enzymatycznej cytochromuP450 2D6 (CYP2D6). Osoby, u których aktywność tej ścieżki enzymatycznej jest zmniejszona (osobywolno metabolizujące), stanowią około 7% populacji rasy kaukaskiej. U tych osób stężenieatomoksetyny w osoczu jest większe niż u osób, u których ścieżka enzymatyczna wykazujeprawidłową aktywność (osoby intensywnie metabolizujące). U osób wolno metabolizujących pole podkrzywą AUC atomoksetyny jest około 10 razy większe, a stężenie maksymalne w stanie równowagi(Css, max) około 5 razy większe niż u osób intensywnie metabolizujących. Głównym metabolitemoksydacyjnym jest 4-hydroksyatomoksetyna, która ulega szybkiej glukuronizacji. 4- hydroksyatomoksetyna wykazuje taką samą moc jak atomoksetyna, lecz występuje w osoczu wznacznie mniejszych stężeniach. Chociaż 4-hydroksyatomoksetyna powstaje głównie przy udzialeenzymów CYP2D6, u osób, u których enzymy CYP2D6 są nieaktywne, 4-hydroksyatomoksetynamoże powstawać w wyniku aktywności innych enzymów cytochromu P450, lecz w wolniejszymtempie. W dawkach leczniczych atomoksetyna nie działa hamująco ani pobudzająco na CYP2D6.

17

Enzymy cytochromu P450: atomoksetyna nie powoduje istotnego klinicznie hamowania ani indukcji enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atomoksetyny po podaniu doustnym wynosi 3,6 godziny uosób intensywnie metabolizujących oraz 21 godzin u osób wolno metabolizujących. Atomoksetynajest wydalana głównie w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny, przede wszystkim wmoczu.

Liniowość/nieliniowość:

Farmakokinetyka atomoksetyny jest liniowa w zakresie dawek badanych zarówno u osób intensywnie,jak i wolno metabolizujących.

Populacje szczególne

Zaburzenie czynności wątroby powoduje zmniejszenie klirensu atomoksetyny, zwiększenie ekspozycjina atomoksetynę [dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) w przypadku umiarkowanegozaburzenia czynności wątroby i czterokrotne zwiększenie AUC w przypadku ciężkiego zaburzeniaczynności wątroby] oraz wydłużenie okresu półtrwania leku macierzystego w porównaniu z grupąkontrolną osób zdrowych o tym samym genotypie, który warunkuje intensywną aktywność enzymuCYP2D6. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C wgklasyfikacji Child-Pugh) należy dostosować dawkę początkową i dawkę docelową leku (patrz punkt

4.2).

Średnie stężenie atomoksetyny w osoczu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek było na ogółwiększe niż u osób zdrowych z grupy kontrolnej, na co wskazuje zwiększenie wartości Cmax (różnica7%) i AUC0-∞ (różnica około 65%). Różnice pomiędzy tymi dwiema grupami skorygowane podwzględem masy ciała uległy zmniejszeniu. Farmakokinetyka atomoksetyny i jej metabolitów u osób zkrańcową niewydolnością nerek wykazała, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku (patrzpunkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalnebadania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności,karcynogenności czy rozmnażania i rozwoju.

Ze względu na zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedziąfarmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnice w metabolizmie u różnych gatunków, maksymalnetolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych, powodowały zbliżoną lubnieznacznie większą ekspozycję na atomoksetynę jak u osób wolno metabolizujących z udziałemCYP2D6 stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej.

Przeprowadzono badanie na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrostoraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano nieznaczne opóźnienia w rozwojudrożności pochwy (wszystkie dawki) oraz oddzielania się napletka (dawki ≥10mg/kg mc. na dobę), atakże nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (dawki ≥10mg/kg mc. na dobę). Nieodnotowano jednak żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się. Znaczenie tychwyników dla ludzi nie jest znane.

Ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przezcały okres organogenezy. Po zastosowaniu tej dawki, w jednym z trzech badań zaobserwowanozmniejszenie liczby żywych płodów, wzrost wczesnej resorpcji, nieznaczne zwiększenie częstościwystępowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej oraz brak tętnicy podobojczykowej. Działaniate zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność wobec matki.Występowanie tych działań znajduje się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę. Pole pod krzywą (AUC)niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg mc. na dobę było

18

odpowiednio około 3,3 razy większe (osobnicy intensywnie metabolizujący z udziałem CYP2D6) oraz0,4 razy większe (osobnicy wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6) niż u ludzi, u którychstosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę. Wyniki jednego z trzech badańprzeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne i ich znaczenie dla człowieka nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Skrobia żelowana, kukurydziana Symetykon emulsja (30%)

Wieczko:

Tytanu dwutlenek (E 171)Sodu laurylosiarczan

Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko dla 18 mg)Indygotyna (E 132) (tylko dla 25 mg i 40 mg)Żelatyna

Woda oczyszczona

Korpus:

Tytanu dwutlenek (E 171)Sodu laurylosiarczan Indygotyna (E 132) (tylko dla 40 mg)

Żelatyna

Woda oczyszczona

Tusz do druku:

Szelak (E 904)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Auroxetyn jest dostępny w blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium,pakowanych w tekturowe pudełka.

Wielkość opakowań: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90 i 100 kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

19

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.ul. Sokratesa 13D lokal 2701-909 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20