ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 80 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mgdegareliksu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieli.Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym w leczeniudorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka początkowa Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu

240 mg podawane jako dwa następujące

po sobie wstrzyknięcia podskórne po

120 mg każde

80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne

Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej.

Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów - po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml).

Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie.

Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma konieczności podawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początkuleczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi

2

zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupiepacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłychmężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

Sposób podawania

Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącąrozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6.

FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego. Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań.

FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na odstęp QT (QTc)

Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badania elektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1).

Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowneoszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8). Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenieaktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych.U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca siękontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnympodaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachowaćostrożność.

Nadwrażliwość

Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego.

Zmiany gęstości kości

3

W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzyprzebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem.

Tolerancja glukozy

U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa,może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy.

Choroby sercowo-naczyniowe

W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczeniadegareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4).

Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcjefarmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymi izoenzymami, są mało prawdopodobne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża i karmienie piersią

Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet.

Płodność

FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznych skutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzoneodpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilkagodzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawówgrypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów).

4

Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia. Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę1781 pacjento-lat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Klasyfikacja

Bardzo

układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko

często

MedDRA

Zaburzenia krwi i Niedokrwistość* Gorączkaukładu chłonnego neutropenicznaZaburzenia układu Nadwrażliwość Reakcjeimmunologicznego anafilaktyczneZaburzenia Zwiększenie Hiperglikemia lub cukrzyca,metabolizmu i masy ciała* zwiększenie stężeniaodżywiania cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie

apetytu, zmiany stężenia wapnia we krwi

Zaburzenia Bezsenność Depresja, zmniejszenie popędupsychiczne płciowego*

Zaburzenia układu Zawroty głowy, Zaburzenia umysłowe,nerwowego ból głowy niedoczulicaZaburzenia oka Niewyraźne widzenieZaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (w tym Zawał mięśnia migotanie przedsionków), sercowego,

kołatanie serca, niewydolność wydłużenie odstępu QT* (patrz serca

punkt 4.4 i 4.5) Zaburzenia Uderzenia Nadciśnienie, reakcjenaczyniowe gorąca * wazowagalne (w tym niedociśnienie)

Zaburzenia układu Dusznośćoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i Biegunka, Zaparcie, wymioty, bóljelit nudności brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach

Zaburzenia wątroby Zwiększenie Zwiększenie stężeniai dróg żółciowych aktywności bilirubiny, zwiększenie aminotransferaz aktywności fosfatazy

wątrobowych alkalicznej

5

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Nadmierne

pocenie (w tym

pocenie nocne)*,

wysypka

Zaburzenia

Ból mięśniowo-

kostny i uczucie

rozbicia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia układu Ginekomastia*,

rozrodczego i piersi zanik jąder*,

zaburzenia

wzwodu*

Zaburzenia ogólne i Reakcje w Dreszcze,

stany w miejscu miejscu gorączka, uczucie

podania podania zmęczenia*,

objawy

grypopodobne

* Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu

Pokrzywka, guzki skórne,

łysienie, świąd skóry, rumień

Osteoporoza lub osteopenia,

ból stawów, osłabienie mięśni,

skurcze mięśniowe, obrzęk lub

sztywność stawów

Częstomocz, parcie na mocz,

bolesne lub trudne oddawanie

moczu, nadmierna diureza w

nocy, zaburzenie czynności

nerek, nietrzymanie moczu

Ból jąder, ból piersi, ból w

obrębie miednicy, podrażnienie

narządów płciowych, brak

wytrysku

Złe samopoczucie, obrzęki

obwodowe

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowewartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem i u 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną.

Zmiany w EKG

Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund. Medianazmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i16,7 milisekund dla leuproreliny.

Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwoAV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniuzdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnieCmax wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż Cmax uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

6

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

załączniku V*

.

4.9 Przedawkowanie

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczeniepodtrzymujące czynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki o podobnej strukturze, kod ATC: L02BX02

Mechanizm działania

Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następniegwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawówpo rozpoczęciu leczenia.

Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg,szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu.

Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniałatrwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nieobserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167.

Wyniki badania potwierdzającego III fazy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi. Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną.

Wśród 610 leczonych pacjentów

• 31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego• 29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego• 20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami • 7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów

• 13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA.

7

Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu iutrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia.Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg.

Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml

FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2.

Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia.

Czas Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg

Dzień 1. 52% 0%

Dzień 3. 96% 0%

Dzień 7. 99% 1%

Dzień 14. 100% 18%

Dzień 28. 100% 100%

Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu

Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni.

U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonych leuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronuzwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001).

Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanychgrupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczeniadegareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczeniadegareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem.

8

Odwracalność stężeń testosteronu

W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównieradykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni.

Wynik długoterminowy

Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającegopoziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml.

Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364.

Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg

N=207 N=201

Liczba reakcji 202 194

Procentowy wskaźnik reakcji 97,2% 96,4% (przedziały ufności)* (93,5; 98,8%) (92,5; 98,2%)

* Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup

Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA)

W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzonokorzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po12 miesiącach.

Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:• w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg - 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

• w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg - 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy:

P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

9

Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnialeczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28.

Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawania degareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) wciągu całego roku leczenia.

Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczącychprocentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych.

Wpływ na wielkość gruczołu krokowego

U pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentówkwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schematdawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% wielkości gruczołu krokowego mierzonejultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowegobyło podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem.

Wpływ na odstęp QT/QTc

W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund. Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny.

Przeciwciała przeciw degareliksowi

Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczegoFIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

10

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowegow kluczowym badaniu CS21, AUC0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, Cmax wynosiło

66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy tmax wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mgo stężeniu 20 mg/ml. Cmax stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t½) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. A zatem Cmax i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osoczaszacowane jest na około 90%.

Metabolizm

Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks niejest substratem układu enzymatycznego CYP450.

Eliminacja

U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy. Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił 35-50 ml/h/kg.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacjidawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlategonależy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność usamców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu,wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu dokrycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych

11

przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a takżewydłużenie czasu trwania porodu.

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnychzagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT.

W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowepodrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol (E421)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymilekami.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rozpuszczeniu

Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt

6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznymoznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika

Trzon tłoczka Nasadka na fiolkę

Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm)

Wielkości opakowań

FIRMAGON jest dostępny w 2 wielkościach opakowań:

Opakowanie z 1 zestawem zawierające 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 trzon tłoczka, 1 nasadkę na fiolkę i 1 igłę.

12

Opakowanie z 3 zestawami zawierające 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 trzony tłoczka, 3 nasadki na fiolkę i 3 igły).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować sie w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania.

Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu. Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonychcząstek.

UWAGA:

• NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI

Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem i jedną ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, z których należy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego.

1. Usunąć osłonę z opakowania nasadki na fiolkę. Zamocować nasadkę na fiolce z proszkiem poprzez wciśnięcie nasadki w dół aż do momentu, gdy kolec nasadki przebije gumowy korek i nasadka zatrzaśnie się na miejscu.

2. Przygotować ampułkostrzykawkę poprzez przytwierdzenie trzonu tłoczka.

3. Zdjąć osłonkę z końcówki ampułkostrzykawki. Przyłączyć strzykawkę do fiolki z proszkiem poprzez wkręcenie jej w nasadkę. Wstrzyknąć całość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem.

4. Nie odłączając strzykawki od fiolki, delikatnie obracać, aż płyn stanie się klarowny bez zawartości nierozpuszczonego proszku i cząstek. Jeśli proszek przywiera do ścianki fiolki nad powierzchnią płynu, można nieco przechylić fiolkę. Unikać potrząsania, aby nie dopuścić do tworzenia się piany.

Pierścień małych pęcherzyków powietrza napowierzchni płynu jest dopuszczalny. Procedurarozpuszczania zajmuje zwykle kilka minut, ale w niektórych przypadkach może zająć do 15 minut.

13

5. Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do wysokości linii oznaczonej na strzykawce do wstrzykiwań.

Zawsze należy się upewnić, że pobiera się dokładną objętość i pozbywa się pęcherzykówpowietrza.

6. Odłączyć strzykawkę od nasadki fiolki i zamocować na strzykawce igłę do głębokiego

wstrzyknięcia podskórnego.

7. Wykonać głębokie wstrzyknięcie podskórne. Aby to zrobić, należy uchwycić skórę brzucha, unieść tkankę podskórną i wkłuć igłę głęboko pod kątem nie mniejszym niż 45 stopni.

Wstrzyknąć powoli 4 ml produktu FIRMAGON80 mg, natychmiast po rozpuszczeniu.

8. Nie należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, które będą narażone na uciskanie, np. w

okolicy miejsca przylegania paska lub w pobliżu żeber.

Nie wstrzykiwać bezpośrednio do żyły. Pociągnąć lekko tłok strzykawki, aby sprawdzić,czy nie aspiruje się krwi. Jeśli w strzykawce pojawia się krew, produktu leczniczego nie należy już używać. Należy przerwać procedurę i wyrzucić strzykawkę z igłą (należy przygotować dla pacjenta nową dawkę).

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11DK-2300 Copenhagen S Dania

Tel: +45 88 33 88 34

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/504/001EU/1/08/504/003

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 /02/2009Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19/09/2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{DD/MM/RRRR}

14

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

15

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 120 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 40 mg degareliksu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieliRozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym w leczeniudorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka początkowa Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu

240 mg podawane jako dwa następujące

po sobie wstrzyknięcia podskórne po

120 mg każde

80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne

Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej.

Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów - po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml).

Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie.

Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma koniecznościpodawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początkuleczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi

16

zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupiepacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłychmężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

Sposób podawania

Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6.

FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego. Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań.

FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na odstęp QT (QTc)

Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym,porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badaniaelektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1).

Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowneoszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8). Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenieaktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych. U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się kontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachowaćostrożność.

Nadwrażliwość

Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego.

Zmiany gęstości kości

17

W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzyprzebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem.

Tolerancja glukozy

U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa,może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy.

Choroby sercowo-naczyniowe

W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4).

Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymiizoenzymami, są mało prawdopodobne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża i karmienie piersią

Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet.

Płodność

FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi,które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniupotwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznychskutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzoneodpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilkagodzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawówgrypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów).

18

Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%).Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia. Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę1781 pacjento-lat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Klasyfikacja

Bardzo

układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko

często

MedDRA

Zaburzenia krwi i Niedokrwistość* Gorączkaukładu chłonnego neutropenicznaZaburzenia układu Nadwrażliwość Reakcjeimmunologicznego anafilaktyczneZaburzenia Zwiększenie Hiperglikemia lub cukrzyca,metabolizmu i masy ciała* zwiększenie stężeniaodżywiania cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie

apetytu, zmiany stężenia wapnia we krwi

Zaburzenia Bezsenność Depresja, zmniejszenie popędupsychiczne płciowego*

Zaburzenia układu Zawroty głowy, Zaburzenia umysłowe,nerwowego ból głowy niedoczulicaZaburzenia oka Niewyraźne widzenieZaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (w tym Zawał mięśnia migotanie przedsionków), sercowego,

kołatanie serca, niewydolność wydłużenie odstępu QT* (patrz serca

punkt 4.4 i 4.5) Zaburzenia Uderzenia Nadciśnienie, reakcjenaczyniowe gorąca * wazowagalne (w tym niedociśnienie)

Zaburzenia układu Dusznośćoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i Biegunka, Zaparcie, wymioty, bóljelit nudności brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach

Zaburzenia wątroby Zwiększenie Zwiększenie stężeniai dróg żółciowych aktywności bilirubiny, zwiększenie aminotransferaz aktywności fosfatazy

wątrobowych alkalicznej

19

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Nadmierne

pocenie (w tym

pocenie nocne)*,

wysypka

Zaburzenia

Ból mięśniowo-

kostny i uczucie

rozbicia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia układu Ginekomastia*,

rozrodczego i piersi zanik jąder*,

zaburzenia

wzwodu*

Zaburzenia ogólne i Reakcje w Dreszcze,

stany w miejscu miejscu gorączka, uczucie

podania podania zmęczenia*,

objawy

grypopodobne

* Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu

Pokrzywka, guzki skórne,

łysienie, świąd skóry, rumień

Osteoporoza lub osteopenia,

ból stawów, osłabienie mięśni,

skurcze mięśniowe, obrzęk lub

sztywność stawów

Częstomocz, parcie na mocz,

bolesne lub trudne oddawanie

moczu, nadmierna diureza w

nocy, zaburzenie czynności

nerek, nietrzymanie moczu

Ból jąder, ból piersi, ból w

obrębie miednicy, podrażnienie

narządów płciowych, brak

wytrysku

Złe samopoczucie, obrzęki

obwodowe

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem iu 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną.

Zmiany w EKG

Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund. Medianazmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i16,7 milisekund dla leuproreliny.

Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwoAV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniuzdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnieCmax wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż Cmax uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

20

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

załączniku V*

.

4.9 Przedawkowanie

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczeniepodtrzymujące czynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki opodobnej strukturze, , kod ATC: L02BX02

Mechanizm działania

Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawówpo rozpoczęciu leczenia.

Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu.

Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniałatrwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nieobserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeńtestosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167.

Wyniki badania potwierdzającego III fazy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi. Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną.

Wśród 610 leczonych pacjentów

• 31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego• 29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego• 20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami • 7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów

• 13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA.

21

Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu iutrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg.

Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml

FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2.

Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia.

Czas Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg

Dzień 1. 52% 0%

Dzień 3. 96% 0%

Dzień 7. 99% 1%

Dzień 14. 100% 18%

Dzień 28. 100% 100%

Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu

Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni.

U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3.dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonychleuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu zwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001).

Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanych grupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczeniadegareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczeniadegareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem.

22

Odwracalność stężeń testosteronu

W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównieradykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu).Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni.

Wynik długoterminowy

Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającegopoziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia, bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml.

Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364.

Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg

N=207 N=201

Liczba reakcji 202 194

Procentowy wskaźnik reakcji 97,2% 96,4% (przedziały ufności)* (93,5; 98,8%) (92,5; 98,2%)

* Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup

Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA)

W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzonokorzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po12 miesiącach.

Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:• w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg - 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

• w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg - 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy:

P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

23

Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnialeczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28.

Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawaniadegareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) wciągu całego roku leczenia.

Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczącychprocentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych.

Wpływ na wielkość gruczołu krokowego

U pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentówkwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schematdawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% wielkości gruczołu krokowego mierzonejultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowegobyło podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem.

Wpływ na odstęp QT/QTc

W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund. Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny.

Przeciwciała przeciw degareliksowi

Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczegoFIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu udzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

24

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowegow kluczowym badaniu CS21, AUC0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, Cmax wynosiło

66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy tmax wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mgo stężeniu 20 mg/ml. Cmax stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t½) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. A zatem Cmax i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osoczaszacowane jest na około 90%.

Metabolizm

Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks niejest substratem układu enzymatycznego CYP450.

Eliminacja

U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy. Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił35-50 ml/h/kg.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlategonależy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki upacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność usamców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu,wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu dokrycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych

25

przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a takżewydłużenie czasu trwania porodu.

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnychzagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT.

W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowepodrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol (E421)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymilekami.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rozpuszczeniu

Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt

6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierające 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Ampułkostrzykawki ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznymoznakowaniem 3 ml, zawierające 3 ml rozpuszczalnika

Trzony tłoczka Nasadki na fiolke

Igły iniekcyjne (25G 0,5 × 25 mm)

Wielkość opakowania

Opakowanie z 2 zestawami zawierające 2 fiolki z proszkiem, 2 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem,2 trzony tłoczka, 2 nasadki na fiolkę i 2 igły.

26

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania.

Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu. Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonychcząstek.

UWAGA:

• NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI

Opakowanie zawiera dwie fiolki z proszkiem i dwie ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, z którychnależy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego. W związku z tym, opisaną poniżej procedurę należy przeprowadzić dwukrotnie.