CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Glucophage XR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Białe lub białawe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „750” po jednejstronie i „MERCK” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą.Glucophage XR można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekamiprzeciwcukrzycowymi lub insuliną.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą, stosowaną jako lekpierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety, wykazano zmniejszenie ilości powikłań cukrzycy(patrz punkt 5.1).

W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.

Zespół policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome - PCOS).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniucukrzycy typu 2

• Zazwyczaj dawka początkowa produktu Glucophage XR 750 mg to 1 tabletka podawana raz na

dobę podczas wieczornego posiłku.

• Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym.

Maksymalna zalecana dawka to 2 tabletki na dobę w czasie wieczornego posiłku.• Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt na standardowy

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

• U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu Glucophage XR 750 mg powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na Glucophage XR 750 mg.• W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Glucophage XR 750 mg, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować Glucophage XR 750 mg w dawce określonej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężeniaglukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu Glucophage XR 750 mg to 1 tabletkastosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny dostosowuje się napodstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminynależy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularnakontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę,a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszeniaczynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co3–6 miesięcy.

GFR

(ml/min)

Całkowita maksymalna dawka

dobowa

Dodatkowe okoliczności

60-89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki

w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

45-59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia

metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy

30-44 1000 mg mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Z powodu braku danych, produktu Glucophage XR nie należy stosować u dzieci.

W monoterapii (stan przedcukrzycowy)

Zwykle stosuje się dawkę od 1000 do 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczaswieczornego posiłku. Lekarz ocenia, czy leczenie należy kontynuować, na podstawie regularnegobadania glikemii oraz czynników ryzyka.

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS)

Zwykle dawka wynosi 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas wieczornego posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

• Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.

• Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

• Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs.

• Choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.• Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściejw ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układuoddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi dokumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lubNLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolnośćwątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związanez niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołaćkwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczówmięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawówpacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia odwartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionoweji stosunku mleczanów do pirogronianów.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnychodstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/mini należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek,patrz punkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolnościnerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicymleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badaniaobrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznymw znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowićnie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnegooraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne ostrzeżenia

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

Należy regularnie wykonywać kontrolne badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniuz insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lubmeglitynidy).

Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególniew przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; niewolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co możezwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensynyII i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowaniatakich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynnościnerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawaneogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki)

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.W razie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należyzmodyfikować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

Łączne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy,• induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminy,

• inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

• inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność

i wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminyw osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważinhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływuna przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży zaleca się, aby stanu przedcukrzycowego i cukrzycy nieleczyć metforminą. W cukrzycy należy stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężenia glukozy wekrwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wadrozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nieobserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych,nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmieniepiersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnegoryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura stosując metforminęw dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnejzalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowaniametforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, żedziałania niepożądane u pacjentów leczonych produktem Glucophage XR są podobne pod względemrodzaju i ciężkości do obserwowanych u pacjentów leczonych produktem Glucophage w postacitabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, bólbrzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieganiaich wystąpieniu zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często: >1/10; często: ≥1/100, <1/10;niezbyt często: ≥1/1000, <1/100; rzadko ≥1/10000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000.

W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko

• Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).

• Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. U pacjenta z niedokrwistością megaloblastyczną należy rozważyć taką etiologię.

Zaburzenia układu nerwowego

Często

• Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu w przewodzie pokarmowym.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

• Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko

• Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii po zastosowaniu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g,jednak w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowaniemetforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową.Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i wymaga leczenia szpitalnego.Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki hipoglikemizujące. Pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02

Mechanizm działania

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejszastężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temunie powoduje hipoglikemii.

Metformina wykazuje działanie przeciwcukrzycowe w następujących trzech mechanizmach działania:• zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,

• zwiększając wrażliwość na insulinę w mięśniach, poprzez poprawę obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia,

• opóźniając absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na syntazę glikogenu.Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośnikówglukozy przez błony komórkowe (ang. glucose transporters - GLUTs).

Działanie farmakodynamiczne

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się z utrzymaniem masy ciała lub jej umiarkowanym zmniejszeniem.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio-i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci tableteko natychmiastowym uwalnianiu w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolucałkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Prospektywne, randomizowane badanie (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS)wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych nacukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznymleczeniu tylko dietą wykazała:

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034;

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017;

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021);

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnąsulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.

U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1, zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, lecz niepotwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia.

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych potwierdzają skuteczność metforminy stosowanej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w celu:

- zmniejszenia nasilenia zmian skórnych (trądzik, hirsutyzm) w przebiegu PCOS;- normalizacji występowania i regularności cyklów miesięcznych;

- indukcji owulacji oraz zwiększenia częstości owulacji.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg produktu Glucophage XR 750 mg, średniemaksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1193 ng/ml występuje średnio po około5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin).

Wykazano, że u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, Glucophage XR 750 mg w dawce1500 mg jest biorównoważny z dawką 1500 mg produktu Glucophage XR 500 mg pod względem Cmaxi AUC.

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

Produkt biorównoważny wykazuje następujące właściwości: w stanie stacjonarnym, podobnie jakw przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają sięproporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mgmetforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartościobserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tableteko natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku, w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanejprzy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30%(bez wpływu zarówno na Cmax jak i Tmax).

Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu,w dawkach do 2000 mg, nie obserwowano kumulacji produktu.

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika doerytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcejw tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucjimetforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalanaw wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnymrzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensukreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężeniametforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające.Brak wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupiew porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należyrozważyć na podstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowaniaproduktu, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, karcynogennościi toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-

Magnezu stearynianKarmeloza sodowa Hypromeloza 100 000 cPS

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 30, 60, 90 lub 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sante s.a.s.37, rue Saint-Romain69008 Lyon Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15192

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.03.2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04.02.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Glucophage

LABELLING/OUT/PL_Gluco XR 750_IA-Gruping VAR _SPC_ 20190318_Clean

XR_NP\3-VARIATIONS\750 IA-Gruping VAR\4-