CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Indix Combi, 10 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg peryndoprylu tozylanu (co odpowiada 6,816 mg peryndoprylu; przekształconego in situ do peryndoprylu sodu) oraz 2,5 mg indapamidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

296,224 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce powlekanej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy ok. 10 mm, gładkie po obu stronach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Indix Combi jest wskazany w zastępczym leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego u pacjentów, uktórych osiągnięto odpowiednią kontrolę ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania peryndoprylu iindapamidu w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jedna tabletka powlekana produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg na dobę w dawce pojedynczej,najlepiej przyjmowana rano przed posiłkiem.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu należy skorygować według wieku, masyciała i płci. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć, jeśli czynność nerek jest prawidłowa oraz pouwzględnieniu reakcji ciśnienia tętniczego.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4)

W przypadku ciężkich i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min),leczenie jest przeciwwskazane.

Należy regularnie oznaczać stężenie kreatyniny i potasu w osoczu.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby leczenie jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Dzieci i młodzież

1

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Indix Combi u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Nie należy stosować produktu Indix Combi u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne inhibitory ACE

- Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem

inhibitorami ACE

- Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Indix Combi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Związane z indapamidem:

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy- Ciężkie i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min)- Encefalopatia wątrobowa

- Ciężka zaburzenia czynności wątroby- Hipokaliemia

- Ogólną zasadą jest niekojarzenie tego produktu z lekami nie-przeciwarytmicznymi powodującymi torsades de pointes (patrz punkt 4.5).

- Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Związane z produktem Indix Combi:

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z powodu braku wystarczającego doświadczenia terapeutycznego, produktu Indix Combi nie należystosować:

- u pacjentów poddawanych dializoterapii,

- u pacjentów z nieleczoną niewyrównaną niewydolnością serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktu złożonego zawierającego peryndopryli indapamid (patrz punkt 4.5).

Związane z peryndoprylem:

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

2

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potasZazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas,suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/ agranulocytoza/ małopłytkowość/ niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii i (lub) agranulocytozy,małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz bez innych czynnikówryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentówz kolagenozami, pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid, lub jeśliwspółistnieją te czynniki ryzyka, zwłaszcza jeśli występowało wcześniej zaburzenie czynności nerek.U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach nie reagowały naintensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, należy okresowooznaczać liczbę krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszaniajakichkolwiek objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentówleczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęknaczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takim przypadku należy natychmiastprzerwać leczenie peryndoprylem oraz wdrożyć odpowiedni nadzór, aby zapewnić całkowite ustąpienieobjawów przed wypisaniem pacjenta do domu. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi,objawy zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celuzłagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. Jeśli wystąpi obrzęk języka, głośni lub krtani,mogący powodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast podać podskórnie roztwóradrenaliny 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) podtrzymywać drożność dróg oddechowych.

U pacjentów rasy czarnej, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości występowaniaobrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE,może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitora ACE (patrzpunkt 4.3).

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tychpacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów); w niektórychprzypadkach nie było wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy a aktywność esterazy C1 byłaprawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany za pomocą następujących procedur: tomografiikomputerowej brzucha, ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy ustępowały pozaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę podczasdiagnostyki różnicowej pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, u których wystąpi ból brzucha.

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)

Pacjenci stosujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)mogą być zagrożeni wystąpieniem podwyższonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych i języka, z lub bez wystąpienia problemów z oddychaniem) (patrz punkt 4.5).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającegoU pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadówbłonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcji 3

rzekomoanafilaktycznych, zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentówz alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanych immunoterapii jadem owadów.U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACE, jak i leczenia odczulającego reakcji tychmożna jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przedleczeniem odczulającym.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości zużyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tychunikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci poddawani hemodializoterapii

U pacjentów dializowanych z zastosowaniem błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®) i leczonychjednocześnie inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tychpacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub lekuprzeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE podczas ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitoremACE nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inny lekprzeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W momenciepotwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, należyrozpocząć inne leczenie przeciwnadciśnieniowe (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Związane z indapamidem:

Encefalopatia wątrobowa

W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogąpowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatii należynatychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych odnotowano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości naświatło, zaleca się jego przerwanie. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnego jest uznane za konieczne,zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonych na działanie słońca lub sztucznych promieni UVA.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Zaburzenia czynności nerek

W przypadkach ciężkich i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min)stosowanie produktu jest przeciwwskazane.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynności nerek, uktórych badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, należyprzerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć albo od mniejszej dawki, albo tylko jednym zeskładników.

U tych pacjentów, w ramach podstawowej kontroli medycznej należy okresowo oceniać stężenie potasu ikreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia. Niewydolnośćnerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą podstawową nerek,włączając zwężenie tętnicy nerkowej.

W przypadku obustronnego zwężenia tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki, zazwyczaj niezaleca się stosowania produktu.

Niedociśnienie tętnicze i niedobory wody oraz elektrolitów

4

Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku występującego wcześniej niedoboru sodu(zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy regularnie kontrolować pacjentów,czy nie występuje u nich odwodnienie i niedobór elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku wymiotówlub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu.Znaczące niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli we wlewie dożylnym.Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniuodpowiedniej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie mniejszą dawką lubtylko jednym ze składników.

Stężenia potasu

Skojarzenie peryndoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów zcukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowychstosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu wosoczu.

Związane z peryndoprylem:

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel. Charakteryzujesię on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia tego objawu należyrozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorami ACE jest nadal wskazane, należy rozważyćmożliwość jego kontynuacji.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności i tolerancji peryndoprylu w monoterapii i w skojarzeniu u dzieci i młodzieży.

Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca,niedoborów płynów i elektrolitów itp.)

Znaczną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwuje się zwłaszcza w przypadku dużegoniedoboru płynów i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekamimoczopędnymi), u pacjentów z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym, u pacjentów ze zwężeniemtętnicy nerkowej, zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować, zwłaszcza popierwszej dawce i podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub)zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedymoże mieć ona nagły początek, choć występuje rzadko i w różnych momentach leczenia.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkowąnależy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkachniedoboru płynów i elektrolitów, aby uniknąć nagłego niedociśnienia.

Miażdżyca

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należyzachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego,rozpoczynając leczenie od małych dawek.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Niemniej jednak, stosowanieinhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym oczekujących na operację korekcyjną lub gdy taka operacja nie jest możliwa.

Leczenie produktem Indix Combi nie jest odpowiednie dla pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanymzwężeniem tętnicy nerkowej, ponieważ leczenie powinno być rozpoczynane w szpitalu od mniejszej dawkiniż zawarta w produkcie Indix Combi.

5

Niewydolność serca/ ciężka niewydolność serca

Stosowanie produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasaIV) nie jest odpowiednie, ponieważ leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza od mniejszejdawki początkowej. Nie należy przerywać leczenia β-adrenolitykiem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi chorobą wieńcową: inhibitor ACE należy dodać do leku β-adrenolitycznego.

Pacjenci z cukrzycą

Stosowanie produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg u pacjentów z cukrzycą insulinozależną(u których istnieje tendencja do zwiększenia stężenia potasu) nie jest odpowiednie, ponieważ leczenie należyrozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza od mniejszej dawki początkowej. Nie należy przerywać leczeniaβ-adrenolitykiem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową: inhibitor ACE należy dodaćdo leku β-adrenolitycznego.

U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należydokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczeniainhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę peryndopryl jest mniejskuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobniez powodu częstszego występowania w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem małej aktywnościreninowej osocza.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadku znieczulenia,zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne.

Jeśli możliwe, zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami ACE, takimi jak peryndopryl, nadobę przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej/ kardiomiopatia przerostowaInhibitory ACE należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu zlewej komory.

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się odżółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu.Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u którychrozwinęła się żółtaczka cholestatyczna, lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować odpowiednie postępowaniemedyczne (patrz punkt 4.8).

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowanozwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii są: niewydolnośćnerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, hipoaldosteronizm, współistniejące stany,zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie lekówmoczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementówpotasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, a także przyjmowanie innych lekówpowodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol zwany teżtrimetoprymem/sulfametoksazolem, inne inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, kwas

acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NLPZ, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym).

Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników solikuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić doznacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami

6

zakończone zgonem, zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych lekówuważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Związane z indapamidem:

Równowaga wodno-elektrolitowa

Stężenie sodu

Przez rozpoczęciem leczenia, należy oznaczyć stężenie sodu w osoczu, a następnie regularnie jekontrolować. Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego niezbędna jestregularna kontrola. Oznaczenia stężenia sodu powinny być częstsze u pacjentów w podeszłym wieku ipacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Wszystkie leki moczopędne mogą powodowaćpoważne w skutkach zmniejszenie stężenia sodu. Hiponatremia z towarzyszącą hipowolemią mogąpowodować odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Współistniejąca utrata jonów chlorkowych możeprowadzić do wtórnej, kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość i nasilenie tego działania nie sąznaczące.

Stężenie potasu

Utrata potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko związane z tiazydowymi lekami moczopędnymi orazlekami moczopędnymi podobnymi do tiazydowych. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia zmniejszonychstężeń potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub)niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują, czy też nie, wiele leków, pacjenci z marskością wątroby zobrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą naczyń wieńcowych i pacjenci z niewydolnością serca. Wtakich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów naparstnicy oraz ryzyko wystąpieniazaburzeń rytmu serca.

Pacjenci, u których występuje wydłużony odstęp QT w zapisie EKG, bez względu na pochodzeniejatrogenne czy też wrodzone, znajdują się również w grupie ryzyka. Hipokaliemia, podobnie jakbradykardia, może predysponować do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade depointes, które mogą prowadzić do zgonu.

We wszystkich tych przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w surowicy. Pierwszeoznaczenie stężenia potasu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia.W razie wykrycia zmniejszonego stężenia potasu należy wyrównać niedobór.

Stężenie wapnia

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodującnieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapniamoże być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należyprzerwać przed badaniem czynności przytarczyc.

Stężenie glukozy we krwi

Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadkumałego stężenia potasu.

Kwas moczowy

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego istnieje zwiększone ryzyko występowanianapadów dny moczanowej.

Czynność nerek a leki moczopędne

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne tylko, gdy czynność nerek jestprawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu (stężenie kreatyniny mniejsze niż około 25 mg/l, tj.220 μmol/l u dorosłych). W przypadku osób w podeszłym wieku stężenie kreatyniny należy skorygowaćuwzględniając wiek, masę ciała i płeć pacjenta, według wzoru Cockrofta:

clkr = (140 - wiek) x masa ciała/0,814 x stężenie kreatyniny w osoczu

przy czym: wiek wyrażony w latach masa ciała w kg

7

stężenie kreatyniny w osoczu w μmol/l

Wzór ten odnosi się do mężczyzn w podeszłym wieku; dla kobiet należy go dostosować mnożąc otrzymanąwartość przez 0,85.

Hipowolemia związana z utratą sodu i wody spowodowana przez lek moczopędny na początku leczenia,powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia mocznikai kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie ma żadnych konsekwencji upacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić istniejącą już niewydolność nerek.

Sportowcy

Sportowcy powinni zwrócić uwagę, że ten produkt zawiera substancję czynną, która może powodowaćfałszywie dodatni wynik testu antydopingowego.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji, któraskutkuje ostrą, przemijającą krótkowzrocznością i ostrą jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Nieleczonaostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawoweleczenie polega na jak najszybszym odstawieniu leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaniezwiększone, należy bezzwłocznie rozważyć leczenie farmakologiczne lub operacyjne. Czynniki ryzykawystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania mogą obejmować uczulenie na sulfonamid lubpenicylinę w wywiadzie.

Substancje pomocnicze

Produkt Indix Combi nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Jednoczesne stosowanie niezalecane:

Sole litu: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i soli litu zgłaszano przemijające zwiększeniestężenia w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania połączeniaperyndoprylu i indapamidu oraz soli litu, jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, należyuważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

- Baklofen: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Konieczne jest kontrolowanie ciśnienia tętniczego oraz czynności nerek i w razie konieczności dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego.

- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3g/dobę): jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. kwas acetylosalicylowy w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej zaburzoną czynnością nerek. Skojarzone leczenie należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo w trakcie leczenia.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności:

- Leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne: nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze i zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne).

8

Związane z peryndoprylem:

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i

5.1).

Leki wywołujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, solepotasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, NLPZ,heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym. Skojarzonestosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3):

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek istnieje zwiększone ryzykohiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane:

- Aliskiren: U pacjentów innych niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek istnieje zwiększone ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4).

- Jednoczesne stosowanie z inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II: Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą sercowo-naczyniową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. poprzez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

- Estramustyna: Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak

obrzęk naczynioruchowy.

- Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu: Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca - patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

- Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące): badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

- Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorami ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze stosowanie leku moczopędnego mogło spowodować

9

zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnegoprzed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie ewentualnie ponownie zastosować lekmoczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej dawkii stopniowo ją zwiększać.

W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi stosowanie inhibitora ACE należyrozpocząć od bardzo małej dawki, po możliwym zmniejszeniu dawki leku moczopędnegonieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należymonitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny).

- Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) - eplerenon lub spironolakton w

dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE:

u pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory<40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi istnieje ryzykohiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceńdotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu.

Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia izaburzenie czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiąculeczenia, a następnie co miesiąc.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności:

- Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne: Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu. Leczenie skojarzone z nitrogliceryną, innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego.

- Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid: Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii.

- Leki znieczulające: Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków

znieczulających.

- Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna): U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-IV).

- Leki sympatykomimetyczne: Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie

przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

- Sole złota: Rzadko donoszono o reakcjach przypominających objawy jak po podaniu azotanów (objawy to: nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) u pacjentów leczonych preparatami złota we wstrzyknięciach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl.

- Racekadotryl: Stosowanie inhibitorów ACE (np. peryndopryl) związane jest z rykiem występowania obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko to może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz racekadotrylu (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

- Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus): Pacjenci przyjmujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR mogą być narażeni w większym stopniu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

- Kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol): Pacjenci przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Związane z indapamidem:

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

- Leki indukujące torsade de pointes: w związku z ryzykiem hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki

10

przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); niektóre lekineuroleptyczne (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna),benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (droperydol, haloperydol), inneneuroleptyki (pimozyd); inne substancje, takie jak beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycynapodawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna,winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać małym stężeniompotasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne; należy kontrolować odstęp QT.

- Leki zmniejszające stężenie potasu: amfoterycyna B (podawana dożylnie), glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu drażniącym: zwiększone ryzyko małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy monitorować stężenie potasu i w razie potrzeby je korygować, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia glikozydami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające pozbawione działania drażniącego.

- Glikozydy naparstnicy: małe stężenie potasu zwiększa ryzyko toksyczności glikozydów naparstnicy. Należy monitorować stężenie potasu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności:

- Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): Racjonalne kojarzenie tych leków, korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii (zwłaszcza w przypadku osób z cukrzycą lub z niewydolnością nerek) lub hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia.

- Metformina: kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet.

- Środki kontrastujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie, jeśli zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta.

- Wapń (sole): ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem.

- Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny, bez zmiany stężenia cyklosporyny w

surowicy, nawet w przypadku braku niedoborów wody i elektrolitów.

- Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podawane ogólnie): osłabione działanie przeciwnadciśnieniowe

(retencja sodu i wody w wyniku działania kortykosteroidów).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę wpływ poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, nie zalecasię stosowania produktu Indix Combi podczas pierwszego trymestru ciąży. Indix Combi jestprzeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Indix Combi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. W związku z tym, należy podjąć decyzję ozaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Indix Combi, biorąc pod uwagę znaczenieleczenia dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem:

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć nieznacznego zwiększeniaryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe o

11

ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowanie leczenia inhibitorem ACE jestkonieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeślijest to wskazane, wdrożyć inne leczenie.

Narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzkipłód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolnośćnerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzaniebadania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE należy dokładnie obserwować, czy nie występuje unich niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z indapamidem:

Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowaniaindapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużone narażenie na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestruciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, comoże powodować niedokrwienie łożyska i płodu oraz opóźnienie wzrostu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu dotoksycznego działania na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania indapamidu podczas ciąży.

Karmienie piersią

Indix Combi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Związane z peryndoprylem:

Nie zaleca się podawania peryndoprylu podczas karmienia piersią ze względu na brak informacjidotyczących jego stosowania w tym okresie. Należy stosować inne leczenie, o lepiej określonym profilubezpieczeństwa, zwłaszcza gdy karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.

Związane z indapamidem:

Istnieją niewystarczające informacje dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka kobiecego.Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dlanoworodków lub niemowląt.

Indapamid jest ściśle powiązany z tiazydowymi lekami moczopędnymi, których stosowanie podczaskarmienia piersią powoduje zmniejszenie, a nawet zahamowanie wydzielania mleka.

Stosowanie indapamidu podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Płodność

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów(patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Związane z peryndoprylem, indapamidem i produktem Indix Combi:

Żadna z dwóch substancji czynnych, osobno lub w skojarzeniu w produkcie Indix Combi, nie wpływa nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów mogą wystąpićindywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza na początku leczenia lub pozastosowaniu dodatkowo innego leku przeciwnadciśnieniowego.

W takim przypadku zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona. 12

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie peryndoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując zmniejszenie utratypotasu wywołanej indapamidem. Hipokaliemia (stężenie potasu < 3,4 mmol/l) wystąpiła u 6% pacjentówleczonych peryndoprylem i indapamidem.

Najczęstsze obserwowane działania niepożądane to:

- dla peryndoprylu: zawroty głowy, ból głowy, parestezja, zaburzenia odczuwania smaku, zaburzenia widzenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, bol brzucha, zaparcie, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i osłabienie.

- dla indapamidu: reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób podatnych na reakcje

alergiczne i astmatyczne oraz wysypki plamkowo-grudkowe.

b. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli

Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następującedziałania niepożądane, uszeregowane według następującej częstości występowania:bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów MedDRA

Działania niepożądane

Częstość występowania

Peryndopryl Indapamid

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko -

Eozynofilia Niezbyt często* - Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadkoNiedokrwistość aplastyczna - Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Pancytopenia Bardzo rzadko -

Leukopenia Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Nadwrażliwość (reakcje, głównie

dermatologiczne, u osób podatnych na - Często

reakcje alergiczne i astmatyczne)

Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często* -

Hiperkaliemia, przemijająca po Niezbyt często*

-

przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4)

Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często* Nieznana

Hiperkalcemia - Bardzo rzadko

Utrata potasu z hipokaliemią, o szczególnie

ciężkim przebiegu u pacjentów z grupy - Nieznana

dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia nastroju Niezbyt często -

Zaburzenia snu Niezbyt często -

Splątanie Bardzo rzadko -

Zaburzenia układu

nerwowego

Zawroty głowy Często -

Ból głowy Często Rzadko

Parestezja Często Rzadko

Zaburzenia smaku Często -

Senność Niezbyt często* -

Omdlenie Niezbyt często* Nieznana

Udar, prawdopodobnie wtórny do Bardzo rzadko -

13

Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zaburzenia serca

nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z

grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Możliwość wystąpienia encefalopatii

wątrobowej w przypadku niewydolności - Nieznana

wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4)

Zaburzenia widzenia Często Nieznana

Krótkowzroczność (patrz punkt 4.4) - Nieznana

Niewyraźne widzenie - Nieznana

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Często Rzadko

Szum uszny Często -

Kołatanie serca Niezbyt często* -

Tachykardia Niezbyt często* -

Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia,

tachykardia komorowa, migotanie Bardzo rzadko Bardzo rzadko

przedsionków)

Zawał serca, prawdopodobnie

wtórny do nadmiernego niedociśnienia u

Bardzo rzadko -

pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i

jelit

Częstoskurcz typu Torsades de pointes

(potencjalnie zakończony zgonem) (patrz - Nieznana

punkty 4.4 i 4.5)

Niedociśnienie (i objawy związane z

Często Bardzo rzadko

niedociśnieniem) (patrz punkt 4.4)

Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często* -

Kaszel (patrz punkt 4.4) Często -

Duszność Często -

Skurcz oskrzeli Niezbyt często -

Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko -

Ból brzucha Często -

Zaparcie Często Rzadko

Biegunka Często -

Niestrawność Często -

Nudności Często Rzadko

Wymioty Często Niezbyt często

Zapalenie wątroby i

dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Rzadko

Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nieznana

Zaburzenie czynności wątroby - Bardzo rzadko

Świąd Często -

Wysypka Często -

Wysypka plamkowo-grudkowa - Często

Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Plamica - Niezbyt często

Nadmierne pocenie się Niezbyt często -

Reakcje nadwrażliwości na światło Niezbyt często* Nieznana

Pemfigoid Niezbyt często* -

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko -

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

- Bardzo rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko

Nasilenie łuszczycy Rzadko

Kurcze mięśni Często -

Możliwe nasilenie występującego wcześniej

ostrego tocznia rumieniowatego - Nieznana

uogólnionego

Bol stawów Niezbyt często* -

Bol mięśni Niezbyt często* -

14

Zaburzenia nerek i

dróg

moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Niewydolność nerek Niezbyt często -

Ostra niewydolność nerek Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia erekcji Niezbyt często -

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Astenia Często -

Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* -

Złe samopoczucie Niezbyt często* -

Obrzęk obwodowy Niezbyt często* -

Gorączka Niezbyt często* -

Zmęczenie - Rzadko

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często* -

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często* -

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Rzadko -

Zwiększenie aktywności enzymów Rzadko Nieznanawątrobowych

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny iBadania diagnostyczne zmniejszenie wartości hematokrytu (patrz Bardzo rzadko - punkt 4.4)

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi - Nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we Nieznana

-

krwi

Wydłużenie odstępu QT w Nieznana

-

elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) Urazy, zatrucia i

powikłania po Upadki Niezbyt często* - zabiegach

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, niekiedyz towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, kurczami mięśni, zawrotami głowy, sennością, stanem splątaniai skąpomoczem, który może postępować do bezmoczu (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzeniagospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężenie potasu).

Leczenie

Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zażytego produktu poprzez płukanie żołądka i(lub) podanie węgla aktywnego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodno-elektrolitowych, w warunkachspecjalistycznej opieki medycznej, aż do powrotu do wartości prawidłowych.

W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach zgłową umieszczoną niżej. Jeśli jest to konieczne, można podać we wlewie dożylnym izotoniczny roztwórchlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów.

Peryndoprylat, będący czynnym metabolitem peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz punkt

5.2).

15

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: peryndopryl i leki moczopędne; kod ATC: C09BA04.

Indix Combi jest produktem złożonym, zawierającym sól tozylanową peryndoprylu (inhibitor konwertazyangiotensyny) i indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny). Jego właściwości farmakologicznepochodzą z odrębnych właściwości obu składników oraz właściwości wynikających z addytywnegodziałania synergicznego.

Mechanizm działania

Związany z peryndoprylem:

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE). Enzym ten przekształcaangiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia; dodatkowo enzym konwertujący pobudzawydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz pobudza rozpad bradykininy, substancji rozszerzającejnaczynia, do nieczynnych heptapeptydów.

Skutkiem powyższego jest:

- zmniejszenie wydzielania aldosteronu;

- zwiększenie aktywności reninowej osocza, ponieważ aldosteron przestaje wywoływać ujemne

sprzężenie zwrotne;

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, zwłaszcza w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach,

bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz odruchowej tachykardii podczas długotrwałego leczenia.

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje także u pacjentów z małą lub prawidłową aktywnością reniny.

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity są nieczynne.

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez:

- działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu

prostaglandyn: zmniejszenie obciążenia wstępnego (preload);

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego: zmniejszenie obciążenia następczego (afterload).Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:- zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory;

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego;

- zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego;- zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie.

Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie.

Związany z indapamidem:

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznychzbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje wchłanianie zwrotne sodu w częścikorowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków w moczu, oraz w mniejszym stopniuwydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób wytwarzanie moczu i działającprzeciwnadciśnieniowo.

Działanie farmakodynamiczne

Związane z produktem Indix Combi:

U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, Indix Combi wywołuje zależne od dawki działanieobniżające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lub stojącej.

16

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniu PICXELoceniano z użyciem echokardiografii wpływ produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid naprzerost lewej komory serca (ang. LVH) wobec monoterapii enalaprylem.

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem, z przerostem lewej komory serca (określonym jako wskaźnikmasy lewej komory (ang. LVMI) > 120 g/m2 u mężczyzn i > 100 g/m2 u kobiet) byli randomizowani dogrupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lubperyndoprylu tozylanu) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawkędostosowywano zgodnie z uzyskaną kontrolą ciśnienia tętniczego, zwiększając do 8 mg peryndoprylu ztertbutyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tozylanu) i 2,5 mgindapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mgperyndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tozylanu) i0,625 mg indapamidu (wobec 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu).

Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl iindapamid (-10,1 g/m2) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m2) w całej randomizowanej populacjipacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p <0,0001).

Lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto w przypadku peryndoprylu w dawce 8 mg (co odpowiada 10mg peryndoprylu tozylanu/ 2,5 mg indapamidu).

Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacjiwynosiły 5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p< 0,0001) odpowiednio dla ciśnienia krwi skurczowego oraz 2,3mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia krwi rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującejperyndopryl i indapamid.

Związane z peryndoprylem:

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym iciężkim. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, w pozycji leżącej i stojącej.Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednej dawce jest największe po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24godziny.

Po 24 godzinach znaczna część aktywności enzymu konwertującego, około 80%, jest nadal zablokowana.U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu iutrzymuje się bez tachyfilaksji.

Zaprzestanie leczenia nie wywiera efektu „z odbicia” na nadciśnienie.

Peryndopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych,koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.Jeśli istnieje potrzeba, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego działaniasynergicznego.

Skojarzenie inhibitora konwertazy angiotensyny z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzykohipokaliemii związanej z podawaniem tylko leku moczopędnego.

Związane z indapamidem:

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny.Działanie to występuje po dawkach, w przypadku których właściwości moczopędne są bardzo małe.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszeniacałkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

W przypadku zwiększania dawki diuretyku tiazydowego i tiazydopodobnych leków moczopędnych,działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się zwiększają.Jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki.

17

Ponadto, wykazano, że w leczeniu długo-, średnio- i krótkookresowym pacjentów z nadciśnieniem tętniczymindapamid:

- nie ma wpływu na gospodarkę lipidową: triglicerydy, cholesterol LDL i cholesterol HDL;- nie ma wpływu na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym.

Dane z badań klinicznych odnośnie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptoraangiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone zudziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkichzdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania produktu Indix Combi u dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Związane z peryndoprylem i indapamidem:

Skojarzone podawanie peryndoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych wporównaniu do podawania osobno.

Związane z peryndoprylem:

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym, peryndopryl wchłania się szybko, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny.Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.

Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność,peryndopryl należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg mc. dla niezwiązanego peryndoprylatu. Wiązanieperyndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, zależyjednak od stężenia.

18

Metabolizm

Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnegometabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, peryndopryl daje 5 metabolitów, wszystkie sąnieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3 – 4 godzin.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi ok. 17 godzin,co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/brak liniowości

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentówz niewydolnością serca lub nerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

W przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od stopnianiewydolności (klirens kreatyniny).

Pacjenci poddawani dializoterapii

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Marskość wątroby

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby - klirenswątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatunie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Związane z indapamidem:

Wchłanianie

Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Maksymalne stężenie w osoczu u ludzi występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od podania doustnego.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Podanie wielokrotne nieprowadzi do kumulacji. Eliminacja przebiega głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22% dawki), wpostaci nieczynnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się u pacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Indix Combi ma nieznacznie większą toksyczność niż jego składniki. Objawy ze strony nerek nie wydają siębyć bardziej nasilone u szczurów. Jednakże skojarzenie powoduje toksyczne działanie na przewódpokarmowy u psów oraz toksyczne działanie na matki u szczurów, bez wpływu teratogennego.

19

Niemniej jednak, te działania niepożądane występują po zastosowaniu dawek o wiele większych niż dawkiterapeutyczne.

Związane z peryndoprylem:

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy) narządem narażonym byłynerki, których uszkodzenia były odwracalne.

W badaniach in vitro oraz in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działaniaembriotoksycznego ani teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa leków, powodujądziałania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonychu gryzoni i królików: obserwowano uszkodzenie nerek i zwiększenia śmiertelności około- i pourodzeniowej.Płodność nie została zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów.

Podczas długotrwałych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowano działaniarakotwórczego.

Związane z indapamidem:

Największe dawki podane doustnie różnym gatunkom zwierząt (40 do 8000 razy większe od dawkiterapeutycznej) wykazały nasilenie właściwości moczopędnych indapamidu. Główne objawy zatruciapodczas badań ostrej toksyczności indapamidu, podanego dożylnie lub dootrzewnowo, tj. zwolnienieoddechu i rozszerzenie naczyń obwodowych, były związane z farmakologicznym działaniem indapamidu.Badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego,a płodność nie została zaburzona.

Wyniki testów dotyczących działania mutagennego i rakotwórczego indapamidu były negatywne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaSodu wodorowęglanSkrobia żelowana, kukurydzianaPowidon K30

Magnezu stearynian (E572)

Otoczka:

Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203)Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol/PEG 3350 (E1521)Talk (E553b)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

28 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 20

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z PP z korkiem z PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z dozownikiem i zabezpieczeniemgwarancyjnym z PE, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 30, 50, 60 (2x30), 90 (3x30) lub 100 (2x50) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymiprzepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23764

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.02.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07.06.2017 r.

21