CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Montelukast Bluefish, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: aspartam (E 951) 2,0 mg w tabletce

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia.

Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „MOK 5” po jednej stroniei „PHD471” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Montelukast Bluefish wskazany jest w leczeniu astmy jako lek pomocniczy u pacjentów z przewlekłąastmą łagodną do umiarkowanej, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidówi „doraźnie” stosowanych krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroliobjawów astmy.

Montelukast Bluefish może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnychkortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim okresie niewystępowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów oraz u tych,którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Montelukast Bluefish jest też wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

Montelukast Bluefish jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę,przyjmowana wieczorem. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, produkt Montelukast Bluefishnależy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej niejest konieczne dostosowanie dawki.

Zalecenia ogólne:

Lecznicze działanie produktu Montelukast Bluefish na parametry kontroli astmy występuje w ciągujednej doby. Należy wyjaśnić pacjentom, że powinni kontynuować stosowanie produktu Montelukast

1

Bluefish nawet wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzeniaobjawów astmy.

Nie jest koniczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniamiczynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowaniaproduktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dlapacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu Montelukast Bluefish zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnychu pacjentów z przewlekłą astmą łagodną

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną.Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów należy rozważyćjedynie u tych dzieci z przewlekłą astmą łagodną, u których nie wystąpiły ostatnio epizody ciężkichnapadów astmy wymagających stosowania doustnych kortykosteroidów oraz u tych pacjentów, którzynie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją przewlekłaastma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż raz na tydzień, alerzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, alerzadziej niż raz na tydzień oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy epizodami. Jeżeli podczasleczenia kontrola objawów astmy nie jest zadowalająca (zwykle w ciągu jednego miesiąca), należyrozważyć zastosowanie leczenia dodatkowego lub innego leczenia przeciwzapalnego, zgodnie zeschematem leczenia astmy. Należy regularnie oceniać stopień kontroli astmy u pacjentów.

Leczenie produktem Montelukast Bluefish w odniesieniu do innych metod leczenia astmy:Podczas stosowania produktu Montelukast Bluefish jako leczenia wspomagającego do wziewnychkortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktem MontelukastBluefish (patrz punkt 4.4).

Dla pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i powyżej dostępne są tabletki powlekane 10 mg.

Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg.

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg stanowią postać alternatywną przeznaczoną dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie stosowali montelukastu w postaci doustnej doleczenia ostrych napadów astmy. Do tego celu pacjenci powinni mieć przygotowany łatwo dostępny,zwykle stosowany przez nich doraźnie, odpowiedni lek. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należyzastosować wziewnie krótko działającego β-agonistę. Jeśli pacjenci potrzebują więcej niż zwykleinhalacji krótko działającego β-agonisty, powinni jak najszybciej zgłosić się do lekarza.

Produktem Montelukast Bluefish nie należy nagle zastępować kortykosteroidów podawanych wziewnie lub doustnie.

Nie ma danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów podawanych doustnie podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast,może wystąpić układowa eozynofilia, czasami z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, coodpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, który często leczony jest kortykosteroidamistosowanymi ogólnoustrojowo. Przypadki te były czasem związane ze zmniejszeniem dawki lubodstawieniem kortykosteroidu stosowanego doustnie. Pomimo, że nie ustalono związku przyczynowo-

2

skutkowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracaćszczególną uwagę na występujące u pacjentów: eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego,nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatie. Pacjentów, u którychwystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany u nich schemat leczenia.

Montelukast Bluefish zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Pacjenci

z fenyloketonurią powinni wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia zawierająca5 mg montelukastu zawiera fenyloalaninę w ilości odpowiadającej 0,842 mg fenyloalaniny na dawkę.

Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym zgłaszano u osób dorosłych, młodzieży i dzieciprzyjmujących produkt leczniczy Montelukast Bluefish (patrz punkt 4.8). Pacjenci i lekarze powinnizwrócić szczególną uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub)opiekunów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącegow przypadku wystąpienia takich zmian. Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenićryzyko i korzyści wynikające z dalszego leczenia produktem leczniczym Montelukast Bluefish, jeżelitakie zdarzenia wystąpią.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast może być podawany z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach dotyczących interakcji leków montelukast w zalecanejdawce klinicznej nie wykazał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących leków:teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolz noretyndronem w stosunku 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą (AUC) stężenia montelukastuw osoczu zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowanyz udziałem izoenzymu CYP 3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci,podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i2C9 takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem cytochromu CYP 2C8. Jednak danez badania klinicznego dotyczącego interakcji między montelukastem a rozyglitazonem (substratbadawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, żemontelukast nie hamuje CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmieniametabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np.: paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszymstopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowanomontelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane dostosowaniedawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymiinhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działańniepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcjileku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawaniemontelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększeniaogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu.

3

Ograniczone dane z dostępnych baz danych dotyczących ciąży nie wskazują na związek przyczynowypomiędzy przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (tj. wad kończyn), którezgłaszano rzadko na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Produkt Montelukast Bluefish może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Produkt Montelukast Bluefish może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdyzostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przewiduje się, by Montelukast Bluefish wpływał na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowaniesenności i zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany u pacjentów z przewlekłą astmą w następujących badaniach klinicznych:• tabletki powlekane 10 mg u około 4000 dorosłych pacjentów i młodzieży w wieku 15 lat i starszej• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat.• tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

• granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Montelukast był oceniany w następującym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmą okresową: granulat i tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5

lat.

U pacjentów leczonych montelukastem w badaniach klinicznych często (>1/100 do <1/10) byłyzgłaszane następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku, przy czym występowałyone częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

skóry

Dorośli i Dzieci w wieku Dzieci w wieku Dzieci

młodzież od 6 do 14 lat od 2 do 5 lat w wieku 6

w wieku 15 lat (jedno badanie (jedno badanie miesięcy

i starsza do 2 lata

8-tygodniowe; 12-tygodniowe;

(dwa badania (jedno badanie

n=201), n=461)

12-tygodniowe; 6-tygodniowe;

(dwa badania 56- (jedno badanie

n=795) n=175)

tygodniowe; 48-tygodniowe;

n=615) n=278)

ból głowy ból głowy hiperkinezja

astma oskrzelowa

ból brzucha ból brzucha biegunka

wypryskowe

zapalenie skóry,

4

i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

pragnienie

wysypka

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałegostosowania leku trwającego do 2 lat u dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat,profil bezpieczeństwa leku nie zmienił się.

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu montelukastu do obrotu wymieniono w poniższejtabeli według klasyfikacji układów i narządów, stosując szczególną terminologię. Kategorie częstościokreślono na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów i Działania niepożądane Częstość występowania *narządów

Zakażenia i zarażenia zakażenie górnych dróg Bardzo często pasożytnicze oddechowych†

Zaburzenia krwi i układu zwiększona skłonność do Rzadko chłonnego krwawień

Zaburzenia układu reakcje nadwrażliwości, w tym Niezbyt często immunologicznego anafilaksja

nacieki eozynofilów w wątrobie Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne zaburzenia snu, w tym Niezbyt często

koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja

drżenie Rzadkozaburzenia uwagi, zaburzenia Bardzo rzadkopamięci

omamy, dezorientacja, myśli i Bardzo rzadko zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), zacinanie się w mowie

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, senność, Niezbyt często

parestezje, hipoestezje, drgawki Zaburzenia serca kołatanie serca RzadkoZaburzenia układu krwawienie z nosa Niezbyt często oddechowego, klatki piersiowej zespół Churga-Strauss (ang. Bardzo rzadko

i śródpiersia

Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit biegunka‡, nudności‡, Często wymioty‡.

suchość w jamie ustnej, Niezbyt częstoniestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg zwiększona aktywność Częstożółciowych aminotransferaz (AlAT, AspAT) w surowicy

zapalenie wątroby (w tym Bardzo rzadkocholestatyczne, wątrobowo- komórkowe i uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii)

5

Zaburzenia skóry i tkanki wysypka‡ Częstopodskórnej siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy Rzadko

rumień guzowaty, rumień Bardzo rzadko wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo- bóle stawów, bóle mięśni, w Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki łącznej tym kurcze mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w gorączka‡ Częstomiejscu podania astenia i (lub) zmęczenie, złe Niezbyt często samopoczucie, obrzęk,

Częstość występowania: określona dla każdego działania niepożądanego na podstawie zgłaszania wbadaniach klinicznych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000do < 1 /100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

† To działanie niepożądane było zgłaszane w badaniach klinicznych bardzo często zarówno upacjentów, którzy otrzymywali montelukast, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.

‡ To działanie niepożądane było zgłaszane w badaniach klinicznych często zarówno u pacjentów,którzy otrzymywali montelukast, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.§Kategoria częstości: Rzadko

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak szczegółowych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach nadprzewlekłą astmą, w których pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez22 tygodnie oraz w krótkotrwałych badaniach, w których podawano dawki do 900 mg na dobę przezokoło 1 tydzień, nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych z zastosowaniem montelukastuzgłaszano przypadki ostrego przedawkowania. Obejmowały one przypadki dorosłych i dzieci poprzyjęciu dawki tak dużej jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy).Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku u dorosłych i dzieci.W większości doniesień o przedawkowaniu nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściejwystępujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastui obejmowały: bóle brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty oraz nadmiernąaktywność psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

6

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego.

Kod ATC: R03DC03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów (granulocytówkwasochłonnych). Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptoramileukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołującreakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększonąprzepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

Montelukast jest związkiem aktywnym, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwemi selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurczoskrzeli spowodowany wdychaniem LTD4 przy dawkach tak małych jak 5 mg. Rozszerzenie oskrzeliobserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowaneprzez β-agonistę nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowałozarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli spowodowanego narażeniem na alergen.W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodoweju pacjentów dorosłych i dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyłoliczbę eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie) oraz we krwi obwodowej,powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem osób dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniuz placebo, powodował znaczącą poprawę mierzonej rano natężonej objętości wydechowejpierwszosekundowej (FEV1) (zmiana o 10,4% w porównaniu z 2,7% względem wartościpoczątkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 L/minw porównaniu z 3,3 L/min względem wartości początkowej) oraz znaczące zmniejszenie całkowitegozużycia β-agonisty (zmiana odpowiednio o -26,1% i -4,6% względem wartości początkowej). Poprawaw zakresie zgłaszanych przez pacjentów dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większaniż w grupie placebo.

Badania z udziałem osób dorosłych wykazały, że montelukast może zwiększać kliniczne działaniewziewnych kortykosteroidów (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej dlabeklometazonu w postaci wziewnej stosowanego jednocześnie z montelukastem w porównaniu dosamego beklometazonu wynosiła odpowiednio dla FEV1: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia β-agonisty:odpowiednio -8,70% i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwarazy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszejpoczątkowej reakcji na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniłwiększą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej dlamontelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio dla FEV1: 7,49% względem13,3%; w odniesieniu do zużycia β-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednak w porównaniuz beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano podobnąreakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy wśród pacjentów leczonychmontelukastem taką samą odpowiedź stwierdzono u około 42% pacjentów).

W trwającym 8 tygodni badaniu, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukastw dawce 5 mg podawany raz na dobę znacząco poprawiał czynność układu oddechowegow porównaniu z placebo (zmiana FEV1 8,71% w porównaniu z 4,16% względem wartościpoczątkowej; zmiana porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) 27,9 L/minw porównaniu z 17,8 L/min względem wartości początkowej) oraz zmniejszał zużycie doraźniepodawanego β-agonisty (-11,7% w porównaniu z +8,2% względem wartości początkowych).

7

W 12 miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonuw kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną wykazano, żemontelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększenia odsetka liczby dni bezkonieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-freedays, RDFs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Po 12 miesiącach leczenia wyrażonaw procentach średnia wartość RFD zwiększyła się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukastoraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w zakresiezwiększenia średniego odsetka RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była statystycznieistotna (-2,8 przy 95% CI od -4,7 do -0,9), ale utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanychjako „klinicznie nie gorsza”. W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia zarówno montelukast, jaki flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowychkryteriów oceny:

• FEV1 zwiększył się z 1,83 L do 2,09 L w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 L do 2,14 L w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w zakresie średniego zwiększenia wartości FEV1, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 przy 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 od początku badania wyrażone jako procent wartości należnej FEV1 wynosiło 0,6% w grupie otrzymującej montelukast oraz 2,7% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica średnich wartości procentowych zmian wartości należnej FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna i wynosiła -2,2% przy 95% CI od -3,6 do -0,7.

• Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami dla odsetka dni z zastosowaniem beta-agonisty, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 2,7 przy 95% CI od 0,9 do 4,5.

• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na pogotowie lub pobytu w szpitalu) wyniósł 32,2 w grupie otrzymującej montelukast oraz 25,6 w grupie otrzymującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio, OR) (przy 95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04, 1,84).

• Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy działające ogólnie (głównie doustne) w czasie trwania badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast oraz 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 7,3% przy 95%CI od 2,9 do 11,7.

Podczas trwającego 12 tygodni badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazano istotnezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% dlamontelukastu i 32,40% dla placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących sięw granicach 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 minut i 60,64 minut). Działanie toutrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczuoskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci (maksymalnezmniejszenie FEV1 o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących sięw granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 minut względem 27,98 minut). W obu tychbadaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniuraz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześniewziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebospowodowało znaczącą poprawą kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%względem wartości początkowej i zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty odpowiednioo -27,78% i 2,09% względem wartości początkowej).

8

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U osób dorosłych po podaniu na czczotabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu3 godzin (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowyposiłek nie ma wpływu na dostępność biologiczną ani Cmax po podaniu doustnym produktu.Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkipowlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax jest osiągane w ciągu2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63%po spożyciu standardowego posiłku.

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia zawierającej 4 mgmontelukastu Cmax osiągane jest 2 godziny po podaniu. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa,podczas gdy średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u osób dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w staniestacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanympromieniotwórczo montelukastem wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg.Ponadto stężenia znakowanego promieniotwórczo związku po 24 godzinach od podania dawki byłyminimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest metabolizowany intensywnie. W badaniach z zastosowaniem dawek leczniczychstężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne zarównou osób dorosłych, jak i u dzieci.

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że w metabolizmiemontelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 i 2C9 cytochromu P450. Na podstawie dalszychwyników badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że terapeutycznestężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6cytochromu P450. Udział metabolitów w leczniczym działaniu montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 mL/min. Po doustnympodaniu dawki znakowanego promieniotwórczo montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kalez 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z przewidywanymi wartościami dostępnościbiologicznej montelukastu po podaniu doustnym wyniki te wskazują, że montelukast i jego metabolitysą wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Szczególne grupy pacjentów

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodnądo umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, możnazałożyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brakdanych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby(powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych niż zalecana dawka dla osóbdorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działaniapodczas stosowania zalecanej dawki wynoszącej 10 mg raz na dobę.

9

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenie glukozy, fosforu i trójglicerydów w osoczu. Objawamitoksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądkai jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek,których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17 razy większa niż po zastosowaniu dawkiklinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę(ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej).W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani zdolność do reprodukcjipodczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 24 razy większa niżpo zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniu wpływu leku na płodność u samic szczura, którympodawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69 razywiększa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciałapotomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnegokostnienia, w porównaniu do równoległej, kontrolnej grupy zwierząt, przy ekspozycjiogólnoustrojowej ponad 24 większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów niestwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskai przenika do mleka u zwierząt.

Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w dawkach do 5000 mg/kg mc.(maksymalna, badana dawka) u myszy i szczurów (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszyi 30 000 mg/m2 pc. u szczurów), nie stwierdzono przypadków zgonu. Dawka ta odpowiadaw przeliczeniu dawce 25000 razy większej od zalecanej dawki dobowej dla osób dorosłych(przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

U myszy montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowaw przybliżeniu ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działaniafototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działałrakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Aspartam (E 951)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat wiśniowy (zawiera: glicerolu trioctan - E 1518, sodu oktenylobursztynian - E 1450) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

10

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkości opakowań: 14, 20, 28, 30, 50, 98 i 100 tabletek do rozgryzania i żucia.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals ABP.O. Box 49013 100 28 SztokholmSzwecja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18302

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2011-06-06 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2015-12-08

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2019-07-02

11