CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Namaxir, 2,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 7,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawceNamaxir, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Namaxir, 2,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,33 ml zawiera 2,5 mg metotreksatu.Namaxir, 7,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,30 ml zawiera 7,5 mg metotreksatu.Namaxir, 10 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,40 ml zawiera 10 mg metotreksatu.Namaxir, 12,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,31 ml zawiera 12,5 mg metotreksatu.Namaxir, 15 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,38 ml zawiera 15 mg metotreksatu.Namaxir, 17,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,44 ml zawiera 17,5 mg metotreksatu.Namaxir, 20 mg każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,50 ml zawiera 20 mg metotreksatu.Namaxir, 22,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,56 ml zawiera 22,5 mg metotreksatu.Namaxir, 25 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,63 ml zawiera 25 mg metotreksatu.Namaxir, 27,5 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,69 ml zawiera 27,5 mg metotreksatu.Namaxir, 30 mg: każda ampułko-strzykawka o pojemności 0,75 ml zawiera 30 mg metotreksatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (roztwór do wstrzykiwań).

Przezroczysty roztwór barwy żółtopomarańczowej, wolny od widocznych cząstek.

Osmolalność: 280–320 mOsm/kg.pH 7,0–9,0.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Namaxir jest wskazany do stosowania w leczeniu:

- aktywnego, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów;

- wielostawowych postaci ciężkiego, aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca;- ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, w której nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi po zastosowaniu fototerapii, terapii PUVA i retinoidów oraz ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów;

- choroby Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Namaxir powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy znają różnorodne właściwości i mechanizmdziałania tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy powinien być rutynowo podawany przezpersonel medyczny. Jeżeli sytuacja kliniczna pozwala, lekarz prowadzący leczenie w określonychprzypadkach może wrazić zgodę, by pacjent samodzielnie dokonał podskórnego podania dawkiproduktu leczniczego. W takich przypadkach lekarz powinien przekazać pacjentowi szczegółoweinstrukcje dotyczące podawania leku. Namaxir podaje się raz w tygodniu.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że produkt leczniczy należy dawkować raz w tygodniu.Zaleca się ustalenie jednego konkretnego dnia tygodnia, w którym wstrzykiwany będzie produktleczniczy.

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk w opłucnej) wydalaniemetotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczna jest ścisła obserwacjaw kierunku objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowaniametotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4).

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podawana podskórnie. Wzależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia początkową dawkę możnastopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Na ogół nie należy stosować dawki większej niż 25 mgtygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działańtoksycznych, a zwłaszcza zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwszej odpowiedzi na leczenienależy oczekiwać po upływie około 4–8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznegonależy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16. roku życia, z wielostawowym młodzieńczym

idiopatycznym zapaleniem stawów

Zalecana dawka wynosi 10 do 15 mg/m² powierzchni ciała, raz w tygodniu, podawana podskórnie.W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m² powierzchniciała raz w tygodniu. Jeśli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji.Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować doreumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającąilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tejgrupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z łuszczycą zwykłą i łuszczycowym zapaleniem stawów

W celu identyfikacji reakcji idiosynkratycznych zaleca się podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 do10 mg na tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nienależy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodująistotne nasilenie toksyczności, a zwłaszcza zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwsze efektyleczenia powinny wystąpić po upływie około 2–6 tygodni Po uzyskaniu pożądanego efektuterapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawkipodtrzymującej.

Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna

- Leczenie początkowe:

25 mg/tydzień podawane podskórnie.

Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie 8 do 12 tygodni. - Leczenie podtrzymujące:

15 mg/tydzień podawane podskórnie.

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Namaxirw leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży.

Maksymalna dawka tygodniowa

Jeżeli konieczne, dawkę produktu można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niżmaksymalna zalecana dawka tygodniowa 25 mg. W wyjątkowych przypadkach podanie większejdawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na ryzyko znaczącego zwiększeniatoksyczności metotreksatu, dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 30 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Namaxir należy stosować z zachowaniem ostrożności.Dawkę można modyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30–59 50%

< 30 Nie wolno stosować produktu leczniczego Namaxir.

Patrz punkt 4.3.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentówz aktualnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby, szczególniepoalkoholowej choroby wątroby. Stężenie bilirubiny  5 mg/dl (85,5 μmol/l) jest przeciwwskazaniemdo stosowania metotreksatu.

Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występujeosłabienie czynności wątroby i nerek oraz następujące z wiekiem zmniejszenie rezerwy kwasufoliowego.

Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk w opłucnej, wodobrzusze)

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulecnawet 4-krotnemu wydłużeniu, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedyodstawienie metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia.

Namaxir roztwór do wstrzykiwań może być podawany podskórnie.

Czas trwania leczenia ustala lekarz.

Dodatkowe informacje dotyczące stosowania leku, patrz punkt 6.6.

Uwaga:

W przypadku zmiany drogi podawania z doustnej na parenteralną konieczne może być zmniejszenie dawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Namaxir

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2),- nadużywanie alkoholu;

- ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2

i punkt 4.4);

- obecne wcześniej dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość

lub istotna klinicznie niedokrwistość;

- ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru

odporności;

- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub

dwunastnicy;

- ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6);

- jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie.

Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualneobjawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno odbywać siępod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania lekówantymetabolicznych. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcjitoksycznych lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach izalecanych środkach ostrożności.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu:

morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, oznaczenie aktywności enzymówwątrobowych, stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badaniaczynności nerek. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę.

Podczas leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych sześciu miesięcy, a następnie co

trzy miesiące):

w przypadku zwiększania dawki należy rozważyć częstsze wykonywanie badań diagnostycznych.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w poszukiwaniu zmian w obrębie błon śluzowych

2. Morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Zahamowanie hematopoezy może wystąpić nagle i nawet po dawkach metotreksatu uważanych za bezpieczne. Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego i włączenia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości wskazujących na możliwość zakażenia. U pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi.

3. Badania czynności wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów wskazujących na hepatotoksyczność. Nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie, jeśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii stwierdzono jakiekolwiek nieprawidłowości w próbach wątrobowych lub biopsji wątroby. Zaburzenia te powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni. Po tym okresie, według uznania lekarza, można wznowić leczenie. Nie ma dowodów potwierdzających przydatność biopsji wątroby w monitorowaniu hepatotoksyczności podczas leczenia chorób reumatycznych.

Wskazania do biopsji wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia u pacjentów z łuszczycąsą niejednoznaczne. Niezbędne są dalsze badania w celu ustalenia, czy powtarzane próbywątrobowe lub badanie propeptydu kolagenu typu III są wystarczające do stwierdzeniadziałania hepatotoksycznego. Należy przeprowadzić indywidualną ocenę pacjentówuwzględniającą obecność lub brak czynników ryzyka, takich jak: nadmierne spożywaniealkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroby wątroby wwywiadzie, dziedziczne choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzyca, otyłość, istotnenarażenie na leki i środki chemiczne o działaniu hepatotoksycznym w wywiadzie, długotrwałeleczenie metotreksatem lub skumulowana dawka metotreksatu równa lub większa niż 1,5 g.

Oznaczanie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: u 13–20% pacjentów opisywanoprzejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnieprzekraczającego górną granicę normy. W przypadku stałego zwiększania aktywności enzymówwątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

W związku z potencjalnym działaniem toksycznym na wątrobę podczas leczenia metotreksatemnie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, chyba, żejest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać alkoholu lub znacznie ograniczyć jegospożywanie (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty leczniczeo działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy częściej wykonywać próby wątrobowe.Należy również stosować powyższe zalecenia w przypadku skojarzonego stosowaniaproduktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid).

4. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować

czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i wystąpienia ciężkich działańniepożądanych.

U osób ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek (np. u osób wpodeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne wprzypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających nawydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe lekiprzeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do upośledzenia hematopoezy. Odwodnieniemoże również nasilać toksyczność metotreksatu.

5. Ocena układu oddechowego: należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności wykonać badania czynnościowe płuc. U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności odstawienie metotreksatu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odkrztuszania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą wskazujących na powstanie niebezpiecznych zmian chorobowych, dlatego w przypadku ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Zakażenie należy wykluczyć nawet w przypadku odmiennego obrazu klinicznego. U pacjentów z chorobą płuc konieczna jest szybka diagnostyka i odstawienie metotreksatu. Choroba może wystąpić niezależnie od dawki.

Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatuw leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może byćrównież związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymichorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczneprzeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność

w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapaleniewątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczeniametotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek (patrz punkty 4.3 i 4.5).

U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takimprzypadku należy przerwać leczenie. Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka,konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np.trymetoprym/sulfametoksazol) może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenięmegaloblastyczną (patrz punkt 4.5).

W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniemi oparzenia słoneczne („reakcja przypomnienia”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczasleczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe.

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk w opłucnej) wydalaniemetotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja w kierunkuobjawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu.Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem u pacjentów z wysiękiem w opłucnej lub wodobrzuszemnależy wykonać drenaż (patrz punkt 5.2).

Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działaniatoksycznego wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i zgonu zpowodu perforacji jelit.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodnemogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawnośćłuszczycy nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania napodstawie biopsji i(lub) po konsultacji dermatologicznej.

U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano przypadkiencefalopatii/leukoencefalopatii, których wystąpienia nie można wykluczyć w przypadku leczeniametotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne.

Płodność i reprodukcja

Płodność

Zgłaszano, że w trakcie leczenia oraz w krótkim okresie po zakończeniu leczenia metotreksatpowoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powodujezaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, żeobjawy te ustępują po zakończeniu leczenia..

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

Metotreksat u ludzi jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tegowzględu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość,utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Namaxirnależy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczeniai przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skutecznąantykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.

Sód

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że uznaje się go za „wolnyod sodu”.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu naniewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentóww tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu

hematotoksycznym

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnegospożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych(patrz punkt 4.4). Należy objąć ścisłą obserwacją pacjentów jednocześnie przyjmujących produktylecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid). Należy również brać pod uwagępowyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołującychtoksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzonestosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii orazobjawów hepatotoksycznych.

Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych.

Produkty lecznicze, które wywierają szkodliwe działanie na szpik kostny

W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np.sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę namożliwość znacznego zaburzenia hematopoezy.

Interakcje mające wpływ na stosowanie tego produktu leczniczego

Interakcje które mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu:

Podtlenek azotu

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksycznośći powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo żedziałanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Antybiotyki

Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą,w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić dozwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznychobjawów ze strony przewodu pokarmowego.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążącesię z białkami, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy,pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz lekiprzeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak diuretyki pętlowe oraz pirazole (fenylobutazon) mogąpowodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększeniestężenia leku w surowicy i nasilenie toksyczności hematologicznej. Skojarzone stosowanieniewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów możenasilać działania toksyczne.

Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego

Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy,trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. U pacjentów z niedoboremkwasu foliowego zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego.

Inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do następujących interakcji:

- jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia czasu wydalania

metotreksatu przez nerki;

- jednoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-

hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśni.

Sulfasalazyna

Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatui nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę,jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.

Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze

Na ogół nie należy spodziewać się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonegostosowania produktu leczniczego Namaxir z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi(np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna).

Interakcje które mogą spowodować zmniejszenie stężenia metotreksatu:

Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodnemogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinęlub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata), ponieważ działanie metotreksatumoże być zmniejszone przez potencjalne interakcje między metotreksatem a metyloksantynami napoziomie receptorów adenozynowych.

Inne interakcje:

Antybiotyki doustne

Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokimspektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu floryjelitowej lub supresję metabolizmu bakterii.

Interakcje wpływające na stosowanie innych produktów leczniczych

Żywe szczepionki

Ze względu na możliwy wpływ na układ immunologiczny metotreksat może fałszować wynikiszczepień i testów (procedur immunologicznych oceniających reakcję immunologiczną). W czasieleczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywedrobnoustroje (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Merkaptopuryna

Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonegostosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być dostosowanie dawki.

Teofilina

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofilinyz metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jeststosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należyprzed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych zmetotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania,np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych,jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom wwieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, żemetotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznegodziałania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wadrozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). Wprzypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wadrozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciumiesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwegowpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzeniaprawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ metotreksatu na rozmnażanie, szczególnie wpierwszym trymestrze (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat wywiera działanie teratogenne uczłowieka; zgłaszano przypadki obumarcia, poronienia i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczącychtwarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciążypowoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostupłodu i wad wrodzonych.

- Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

- Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przedzapłodnieniem.

Karmienie piersią

Ze względu na to, że metotreksat przenika do mleka matki i może powodować toksyczność u dziecikarmionych piersią, leczenie jest przeciwwskazane w okresie laktacji (patrz punkt 4.3). Gdybystosowanie w okresie laktacji stało się konieczne, karmienie piersią należy przerwać przedrozpoczęciem leczenia.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodności. Informowano, że uludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się,że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. Zmęczenie(często) i zawroty głowy (niezbyt często). Produkt leczniczy Namaxir wywiera niewielki lubumiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Należy poinformować pacjentów, aby zachowali ostrożność na początku leczenia produktemleczniczym Namaxir oraz unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzeniepojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższe działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego,toksyczność płucna, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Najczęściej (bardzo często) obserwowane działania niepożądane metotreksatu obejmują zaburzenia zestrony przewodu pokarmowego np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, utratęłaknienia i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby np. zwiększona aktywność AlAT,AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększone stężenie bilirubiny. Innymi powszechnie (często)występującymi działaniami niepożądanymi są leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, bóległowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzykówpłucnych/zapalenie płuc często związane z eozynofilią, owrzodzenia jamy ustnej, biegunka, osutka,rumień i świąd.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie częstości występowania:bardzo często (1/10), często (1/100 do < 1/10), niezbyt często (1/1 000 do < 1/100), rzadko(1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: zapalenie gardła.

Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapaleniespojówek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków, które w wielu przypadkach uległyregresji po odstawieniu metotreksatu. W niedawno przeprowadzonym badaniu nie ustalono związkupomiędzy stosowaniem metotreksatu a zwiększoną częstością występowania chłoniaków.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość.Niezbyt często: pancytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenialimfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).Częstość nieznana: eozynonfilia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: depresja, dezorientacja. Rzadko: zaburzenia nastroju.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy.

Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje kończyn, zmiany w odczuwaniu smaku(metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych,porażenie.

Częstość nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia.

Zaburzenia oka

Rzadko: zaburzenia wzroku.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, retinopatia.

Zaburzenia serca

Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk w osierdziu, tamponada serca.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: niedociśnienie, incydenty zatorowo-zakrzepowe.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc częstoz towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc(śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odkrztuszania, duszność i gorączka.Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, duszność i astmaoskrzelowa, wysięk w opłucnej.

Częstość nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata łaknienia, ból brzucha.

Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka.

Niezbyt często: owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki.

Rzadko: zapalenie dziąseł.

Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwawa biegunka, ostre rozdęcie okrężnicy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4)

Bardzo często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT,AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększone stężenie bilirubiny)..

Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszeniestężenia albumin w surowicy.

Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: osutka, rumień, świąd.

Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych,owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka.Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny punkcikowate, podbiegnięcia krwawe,alergiczne zapalenie naczyń.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespółLyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza.Rzadko: złamanie przeciążeniowe.

Częstość nieznana: martwica kości szczęki ( w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji.

Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe.Częstość nieznana: białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy.

Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran.

Bardzo rzadko: miejscowe uszkodzenie tkanek (powstawanie jałowych ropni, lipodystrofia) w miejscuwstrzyknięcia domięśniowego lub podskórnego.

Częstość nieznana: astenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innychzaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczeniametotreksatem.

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwościpodawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach,a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta.

Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedyniełagodne, miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, przebarwienia, świąd,silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

a) Objawy przedawkowania

Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego.

b) Zalecenia w przypadku przedawkowania

Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu.

W razie przypadkowego przedawkowania w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowodawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należykontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l.

W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu,zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i(lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializyotrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej,powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki immunosupresyjne; inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03

Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych choróbreumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produktimmunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.

Mechanizm działania

Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jakoleki antymetaboliczne. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazydihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skutecznośćmetotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapaleniawielostawowego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czyimmunosupresyjnego, ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowegostężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.

Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboruw leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają naleczenie innym produktem immunomodulującym, takim jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna(6-MP).

Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatuw skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna nie wykazały różnicy w profilubezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu podczasstosowania metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna należy przedsięwziąć środkiostrożności podobne do zalecanych w innych wskazaniach, takich jak choroby reumatycznei niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%.

Dystrybucja

Metotreksat wiąże się z białkami surowicy w około 50%. Po dystrybucji do tkanek, w wątrobie,nerkach i szczególnie w śledzionie przez wiele tygodni lub miesięcy może utrzymywać się wysokiestężenie leku (szczególnie w postaci poliglutaminianów). W przypadku stosowania niewielkich dawekminimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Metabolizm

Około 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7- hydroksymetotreksat.

Eliminacja

Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmieprzesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych.Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jestw znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Końcowy okres półtrwania wynosi 6–7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3–17 godzin).U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk w opłucnej, wodobrzusze) okrespółtrwania metotreksatu może być do 4 razy dłuższy.

Szczególne grupy pacjentów

W przypadku zaburzenia czynności nerek eliminacja metotreksatu ulega znacznemu opóźnieniu. Brak danych dotyczących zaburzeń eliminacji u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów obserwowanodziałanie toksyczne w postaci zmian w przewodzie pokarmowym, mielosupresji i hepatotoksyczności.

Potencjalna genotoksyczność i rakotwórczość

Badania długoterminowe u szczurów, myszy i chomików nie wykazały istnienia potencjalnegodizałania rakotwórczego metotreksatu. Metotreksat indukuje mutacje genów i chromosomów in vitro iin vivo. Istnieje podejrzenie działania genotoksycznego u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Działania teratogenne obserwowano u czterech gatunków (szczury, myszy, króliki, koty). U małprezus nie wystąpiły żadne wady rozwojowe porównywalne do obserwowanych u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badańdotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rodzaj opakowania:

Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml z bezbarwnego szkła typu I z tłokiem z gumychlorobutylowej i trzonem z polistyrenu, z zamocowaną igłą. Ampułko-strzykawki mogą posiadaćsystem zabezpieczający igłę, który chroni przed przypadkowym skaleczeniem igłą.

Wielkości opakowań:

Ampułko-strzykawki zawierające 0,33 ml (2,5 mg), 0,30 ml (7,5 mg), 0,40 ml (10 mg), 0,31 ml(12,5 mg), 0,38 ml (15 mg), 0,44 ml (17,5 mg), 0,50 ml (20 mg), 0,56 ml (22,5 mg), 0,63 ml (25 mg),0,69 ml (27,5 mg) lub 0,75 ml (30 mg) roztworu.

Opakowania zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki albo opakowanie zbiorcze zawierające 12(3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek <z gazikami nasączonymi alkoholem>.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Sposób postępowania i utylizacji produktu leczniczego musi być zgodny z zasadami postępowania zlekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami lokalnymi. Pracownice personelumedycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani podawać leku Namaxir.

Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia zanieczyszczonąpowierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą.

Wyłącznie do jednokrotnego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymiprzepisami dla leków cytotoksycznych.

Instrukcja podania podskórnego

Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia to: - górna część uda,

- brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.

1. Zdezynfekować obszar wokół wybranego miejsca podania (np. za pomocą załączonego wacika

nasączonego alkoholem).

2. Ściągnąć ochronną plastikową nasadkę prostym ruchem.

3. Utworzyć fałd skóry, lekko uciskając obszar w miejscu podania.

4. Fałd skóry należy przytrzymać aż do chwili wyjęcia igły ze skóry po wykonaniu wstrzyknięcia.

5. Aby uniknąć rozlania produktu podczas stosowania ampułko-strzykawki, nie należy usuwać pęcherzyka powietrza z ampułko-strzykawki przed wykonaniem zastrzyku.

6. Wkłuć igłę całkowicie w skórę pod kątem 90 stopni.

7. Wstrzykiwać płyn pod skórę, powoli naciskając tłok ampułko-strzykawki.

8. Wyjąć igłę ze skóry pod takim samym kątem 90 stopni. Jeśli ampułko-strzykawka posiada system bezpieczeństwa, podczas wyjmowania jej ze skóry należy trzymać palec na tłoku.

9. Ampułko-strzykawki z systemem zabezpieczającym igłę: aktywować system zabezpieczający poprzez silne naciśnięcie tłoka, zwracając przy tym uwagę, bo igła nie była skierowana w stronę pacjenta lub innych osób. Ochronna osłona automatycznie zakrywa igłę, wydając przy tym słyszalne kliknięcie.