CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Orilukast, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg montelukastu w postaci 10,4 mg montelukastu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: aspartam (E951) 0,75 mg w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Jasnobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane tabletki z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Orilukast jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u osób dorosłych i młodzieży w wieku od15 lat z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, u których leczenie za pomocą wziewnychkortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów nie zapewnia odpowiedniejklinicznej kontroli objawów astmy.

U pacjentów z astmą oskrzelową produkt leczniczy Orilukast stosowany w leczeniu astmy możerównież łagodzić objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

Orilukast jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów, u których dominującymobjawem astmy jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką dla dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą lub z astmą iwystępującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa jest jednatabletka 10 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem.

Zalecenia ogólne. Wpływ terapeutyczny produktu leczniczego Orilukast na wskaźniki kontroli astmywystępuje w pierwszej dobie. Należy wyjaśnić pacjentom, że stosowanie produktu leczniczegoOrilukast należy kontynuować zarówno w czasie, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresachzaostrzeń astmy. Produktu leczniczego Orilukast nie należy stosować jednocześnie z innymiproduktami leczniczymi zawierającymi tę samą substancję czynną, montelukast.

1

U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Brakdanych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby. Dawkowanie jest takie samo dla obu płci.

Leczenie produktem leczniczym Orilukast w odniesieniu do innych metod leczenia astmy. Orilukast można dołączyć do wcześniej stosowanego schematu leczenia pacjenta.

Kortykosteroidy wziewne: Produkt leczniczy Orilukast można stosować pomocniczo u pacjentów, u których wziewne kortykosteroidy i doraźnie stosowani krótko działający beta-agoniści niezapewniają odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Produktem leczniczym Orilukast nienależy nagle zastępować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie wolno podawać produktu Orilukast o mocy 10 mg dzieciom w wieku poniżej 15 lat. Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Orilukast o mocy 10 mg u dzieci w wieku poniżej15 lat.

Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg.Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody).

Produkt leczniczy Orilukast można stosować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie stosowali doustnej postaci montelukastu do leczeniaostrych napadów astmy oraz aby do tego celu mieli przygotowany łatwo dostępny, zwykle stosowanyprzez nich doraźnie odpowiedni lek. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować krótkodziałającego wziewnego beta-agonistę. Jeśli pacjenci potrzebują większej niż zwykle liczby inhalacjikrótko działających beta-agonistów, powinni jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celuuzyskania porady.

Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych, które wskazywałyby na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, rzadko może wystąpićukładowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniuzespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki tezwykle, ale nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem leczenia doustnymikortykosteroidami. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptoraleukotrienowego jest związane z występowaniem zespołu Churga-Strauss. Przypadki te były czasemzwiązane ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem kortykosteroidu stosowanego doustnie. Pomimo,że nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem antagonistów receptoraleukotrienowego, lekarze powinni zwrócić szczególną uwagę, jeśli zaobserwują u pacjentóweozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania

2

kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponowniezbadać, a stosowany u nich schemat leczenia ponownie ocenić.

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczeniamontelukastem, należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych.

Produkt leczniczy Orilukast zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Substancja ta możebyć szkodliwa dla pacjentów chorych na fenyloketonurię. Każda tabletka 10 mg zawiera fenyloalaninęw ilości odpowiadającej 0,421 mg fenyloalaniny na dawkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawkamontelukastu nie wpływała klinicznie istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny,prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronemw stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu(AUC) zmniejszyło się o około 40%. Montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymuCYP 3A4, 2C8 i 2C9, dlatego należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczasjednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9,takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, danez badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczyreprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wskazywały, że montelukastnie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmieniametabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazoni repaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8, a w mniejszym stopniu sąnim również 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji między lekami obejmującymi montelukasti gemfibrozyl (inhibitor CYP 2C8 oraz 2C9) wykazano, że gemfibrozyl zwiększa ponad 4,4 razyogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Nie ma konieczności rutynowej zmiany dawkowaniamontelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitoramiCYP 2C8, jednak lekarz powinien mieć na uwadze możliwe zwiększenie ryzyka działańniepożądanych.

Na podstawie danych uzyskanych z badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnychinterakcji ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprym). Stosowanie montelukasturównocześnie z itrakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało znaczącegozwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na przebieg ciąży lub rozwój zarodkai (lub) płodu

Ograniczone dane pochodzące z baz danych dotyczących stosowania leku w ciąży nie sugerujązwiązku przyczynowego-skutkowego między stosowaniem montelukastu a występowaniem wadwrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko były zgłaszane na świecie po wprowadzeniu leku doobrotu.

3

Produkt leczniczy Orilukast może być stosowany w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3).Nie wiadomo, czy montelukast i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.Produkt leczniczy Orilukast może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdyzostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, aby montelukast mógł wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednak, pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych:

 tabletki 10 mg u około 4000 dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, z astmą. tabletki 10 mg u około 400 dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, z astmą i sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.

 tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z astmą.

W badaniach klinicznych u pacjentów z astmą, leczonych montelukastem, często (≥1/100 do <1/10)zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane związane ze stosowaniem leku i częściej niż upacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja układów i narządów Dorośli i młodzież w Dzieci w wieku od 6 do 14 lat wieku 15 lat i starsi (jedno badanie 8-tygodniowe; (dwa badania 12- n=201)

tygodniowe; n=795) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615)

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałegostosowania leku przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku 6 do 14lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa leku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu doobrotu, zgodnie z klasyfikacją układów narządów oraz z określeniem poszczególnych działańniepożądanych. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych opierają sięna badaniach klinicznych.

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości występowania*

zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zakażenia górnych dróg

oddechowych1 bardzo często

zaburzenia krwi i układu chłonnego zwiększona skłonność do

występowania krwawień

rzadko

zaburzenia układu

immunologicznego

reakcje nadwrażliwości,

w tym anafilaksja

niezbyt często

4

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości występowania*

nacieki eozynofilowe

wątroby

bardzo rzadko

zaburzenia psychiczne

zaburzenia snu, w tym:

koszmary senne,

bezsenność,

somnambulizm, lęk,

pobudzenie, włączając

zachowania agresywne

lub wrogość, depresja,

nadmierna aktywność

psychoruchowa (w tym

drażliwość, niepokój,

drżenie2)

niezbyt często

zaburzenia uwagi,

zaburzenia pamięci

rzadko

zaburzenia układu nerwowego

omamy, dezorientacja

myśli i zachowania

samobójcze (skłonności

samobójcze)

zawroty głowy, senność,

parestezja / niedoczulica,

drgawki

bardzo rzadko

niezbyt często

zaburzenia serca kołatanie serca rzadko

krwawienie z nosa niezbyt często

zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

zespół Churga-Strauss

(patrz punkt 4.4)

bardzo rzadko

eozynofilia płucna bardzo rzadko

zaburzenia żołądka i jelit

biegunka3, nudności3,

wymioty3 często

suchość w jamie ustnej,

niestrawność

niezbyt często

zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

podwyższona aktywność

aminotransferaz w

surowicy (AlAT, AspAT)

zapalenie wątroby (w tym

cholestatyczne,

miąższowe i mieszane

uszkodzenie wątroby)

często

bardzo rzadko

wysypka3 często

zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

siniaczenie, pokrzywka,

świąd niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy rzadko

rumień guzowaty, rumień

wielopostaciowy

bardzo rzadko

5

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości występowania*

zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

bóle stawowe, bóle

mięśniowe, w tym

skurcze mięśni

niezbyt często

zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

gorączka3 często

astenia / zmęczenie, złe

samopoczucie, obrzęki

niezbyt często

* Kategoria częstości występowania: ustalona dla każdego z określonych działań niepożądanych napodstawie częstości występowania zgłaszanej w bazie danych badań klinicznych: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

1To zdarzenie niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych jako bardzo częste u pacjentówotrzymujących montelukast, było również zgłaszane jako bardzo częste u pacjentów przyjmującychplacebo.

2 Kategoria częstości występowania: Rzadko.

3To zdarzenie niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych jako częste u pacjentów otrzymujących montelukast, było również zgłaszane jako częste u pacjentów przyjmujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach dotyczących leczenia przewlekłej astmy, w których montelukast podawano dorosłympacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych – do900 mg na dobę przez około jeden tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działańniepożądanych.

Objawy przedawkowania

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostregoprzedawkowania montelukastu. Zgłoszenia te dotyczą dorosłych i dzieci oraz przyjęcia dawki takdużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje klinicznei laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jaki u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu iobejmowały: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i pobudzeniepsychoruchowe.

6

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak szczegółowych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowychdo stosowania ogólnego, antagonista receptora leukotrienowego.Kod ATC: R03D C03

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatoryuczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT).Receptor CysLT typu -1 (CysLT1) występuje w drogach oddechowych u ludzi (w tym w komórkachmięśni gładkich dróg oddechowych i w makrofagach dróg oddechowych) oraz w innych komórkachprozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku). CysLT majązwiązek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie działaniazależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalnościnaczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa poekspozycji na alergen zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i są związane zwystępowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Wewnątrznosowy testprowokacji z zastosowaniem CysLT wykazał zwiększenie oporu w przewodach nosowych i nasilenieobjawów niedrożności nosa.

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnościąwiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małychdawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeliobserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela wywołanedziałaniem beta-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu.Leczenie montelukastempowodowało zahamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli poekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów w krwiobwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci. W osobnym badaniu stwierdzono, że montelukastspowodował znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwociniei we krwi obwodowej) wraz z kliniczną poprawą kontroli astmy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach u dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo,spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej– FEV1 (10,4% w porównaniu do 2,7% względem wartości początkowej), porannego szczytowegoprzepływu wydechowego (PEFR) (24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min względem wartościpoczątkowej) oraz spowodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty (-26,1%w porównaniu do -4,6% względem wartości początkowej). Poprawa w zakresie zgłaszanych przezpacjentów objawów astmy występujących w dzień i w nocy była znamiennie większa niż w grupieplacebo.

W badaniach u dorosłych wykazano, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczasstosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami w postaci wziewnej (procentowa zmiana FEV1 wporównaniu do wartości początkowych podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu w postaciwziewnej i montelukastu w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego beklometazonu

7

wynosiła odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia beta-agonisty wynosiła odpowiednio: -8,70%i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, dozownikz komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie,chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skutecznośćleczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowaniamontelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%;w odniesieniu do zużycia beta-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże w porównaniu dobeklometazonu, znaczny odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągnął podobną reakcjękliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11%lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy u około 42% pacjentów leczonychmontelukastem uzyskano taką samą odpowiedź).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawówsezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku15 lat i starszych z astmą oskrzelową i występującym jednocześnie sezonowym alergicznymzapaleniem błony śluzowej nosa. W tym badaniu, montelukast w tabletkach po 10 mg podawany razna dobę, wykazał statystycznie istotną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowejnosa w porównaniu z placebo. Wynik w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosajest wartością średnią dla objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błonyśluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów występujących w nocy(przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz ilość przebudzeńw ciągu nocy). Według ogólnej oceny alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa dokonanej przezpacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znamiennaw porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była głównym celem tego badania.

W badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat,montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znamiennie poprawił wskaźnikiczynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16% względem wartościpoczątkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min względem wartościpoczątkowej) i zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego beta-agonisty (odpowiednio o -11,7% i+8,2% względem wartości początkowej).

W trwającym 12 tygodni badaniu, przeprowadzonym u pacjentów dorosłych, stwierdzono istotnezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (w grupie przyjmującej montelukast maksymalnezmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czaspowrotu FEV1 do wartości w granicach 5% początkowego pomiaru FEV1 wynosił odpowiednio44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez 12 tygodni trwania badania. Zmniejszeniepowysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci wwieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czaspowrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowej wartości FEV1wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie leku wykazano pod koniecokresu między kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmującychjednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniuz placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy (FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%,względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia -agonisty odpowiednioo -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 3 godzin (Tmax). Średniabiodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępnośćani na wartość Cmax po doustnym podaniu leku. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wykazano 8

w badaniach klinicznych, w których tabletki 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax jest osiągane w ciągu2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a standardowy posiłek powodujejej zmniejszenie do 63%.

U dzieci w wieku 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, Cmax jestosiągane w ciągu dwóch godzin po podaniu leku. Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast średnieCmin jest mniejsze w porównaniu z wartością u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji montelukastu w staniestacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanympromieniotwórczo montelukastem wskazują minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg.Ponadto, stężenia związków znakowanych promieniotwórczo po 24 godzinach od dawki leku byłyminimalne we wszystkich pozostałych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.Dodatkowo, CYP 3A4 i 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol,inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymującychmontelukast w dawce 10 mg na dobę. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiejwątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4,2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznymmontelukastu jest minimalny.

Eliminacja

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min.Po doustnym podaniu znakowanego promieniotwórczo montelukastu 86% dawki znakowanejradioaktywnie wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniuz szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, żemontelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią.

Stosowanie w różnych grupach pacjentów

U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątrobydostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalanez żółcią, można założyć, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (>9 w skali Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych dostosowania u dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzonotakiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, dotyczących działania toksycznego leku,stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenia glukozy, fosforu i trójglicerydów w surowicy.Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były zwiększenie wydzielania śliny, objawy zestrony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te

9

występowały po podaniu leku w dawkach, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była >17 razywiększa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniuleku w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca ekspozycję ogólnoustrojową>232 razy większą niż dawka kliniczna). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał napłodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawki, po której ekspozycjaogólnoustrojowa jest 24 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniachdotyczących płodności, w których samicom szczura, podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc.na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa >69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej)stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków. W badaniach na królikach stwierdzonowiększą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do równoległej grupy kontrolnejprzy ekspozycji ogólnoustrojowej >24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Niestwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.

Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydalany z mlekiem zwierząt.

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnejbadanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc.u szczurów) nie stwierdzono przypadków padnięć. Taka dawka odpowiada dawce 25 000 razywiększej od zalecanej dawki dobowej dla osób dorosłych (zakładając, że masa ciała pacjenta wynosi50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca około>200 razy większą ekspozycje ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazuje działaniafototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłemwidzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian Aspartam (E 951) Aromat wiśniowy

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w tłoczone na zimno foliowe blistry zgrzewane z folią aluminiową (blistryAluminium/Aluminium). Blistry pakowane są w tekturowe pudełka.

Wielkość opakowań: 28, 56, 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 18551

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 sierpnia 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.02.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.05.2017

11