CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Prestozek Combi, 4 mg + 5 mg, tabletkiPrestozek Combi, 4 mg + 10 mg, tabletkiPrestozek Combi, 8 mg + 5 mg, tabletkiPrestozek Combi, 8 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Prestozek Combi, 4 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą i 5 mg amlodypiny, co odpowiada 6,94 mg amlodypiny bezylanu.

Prestozek Combi, 4 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą i 10 mg amlodypiny, co odpowiada 13,87 mg amlodypiny bezylanu. Prestozek Combi, 8 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą i 5 mg amlodypiny, co odpowiada 6,94 mg amlodypiny bezylanu.

Prestozek Combi, 8 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą i 10 mg amlodypiny, co odpowiada 13,87 mg amlodypiny bezylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Prestozek Combi, 4 mg + 5 mg, tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane, o średnicy 7 mm. Prestozek Combi, 4 mg + 10 mg, tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki niepowlekane, z oznaczeniem "15" na jednej stronie, ośrednicy 9 mm.

Prestozek Combi, 8 mg + 5 mg, tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane, z oznaczeniem "100" na

jednej stronie oraz " " na drugiej stronie, o średnicy 9 mm. Prestozek Combi, 8 mg + 10 mg, tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane, z oznaczeniem "5" najednej stronie, o średnicy 9,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Prestozek Combi jest wskazany w leczeniu zastępczym samoistnego nadciśnienia tętniczego i(lub) stabilnej choroby wieńcowej, u pacjentów, u których uzyskano kontrolę stosując jednocześnieperyndopryl i amlodypinę, w takich samych dawkach (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jedna tabletka raz na dobę, najlepiej rano, przed posiłkiem.

Produktu złożonego nie należy stosować podczas rozpoczynania leczenia.

Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania, można zmodyfikować dawkę produktu złożonegozawierającego peryndopryl i amlodypinę lub można rozważyć oddzielne dostosowanie dawkiposzczególnych substancji czynnych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek oraz osoby w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)Eliminacja peryndoprylu u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z niewydolnością nerek jestzmniejszona. Dlatego zazwyczaj stosowane postępowanie medyczne uwzględnia częstą kontrolęstężenia kreatyniny i potasu.

Produkt złożony zawierający peryndopryl i amlodypinę może być podawany pacjentom z klirensemkreatyniny ≥60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U tychpacjentów zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych.Amlodypina stosowana w podobnych dawkach u pacjentów w podeszłym wieku oraz u młodszychpacjentów jest równie dobrze tolerowana. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie zwykłychschematów dawkowania, należy jednak zachować ostrożność zwiększając dawkę. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie są powiązane ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie możnausunąć z organizmu za pomocą dializy.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby; dlatego dawkę należy określić ostrożnie, a leczenie rozpocząć odnajmniejszej zalecanej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu ustalenia optymalnej dawki początkoweji dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy stopniowo, oddzielniezwiększać dawkę amlodypiny i peryndoprylu. Nie przeprowadzono badań dotyczącychfarmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby podawanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki, a następnie stopniowo i powoli ją zwiększać.

Dzieci i młodzież

2

Nie należy stosować produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę u dzieci imłodzieży, ponieważ nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu iamlodypiny w skojarzeniu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na peryndopryl (lub jakikolwiek inny inhibitor konwertazy angiotensyny - ACE), amlodypinę (lub pochodne dihydropirydyny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

− obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami

ACE;

− dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;− drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

− ciężkie niedociśnienie tętnicze;

− wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;

− zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia);− hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego;

− stosowanie produktu Prestozek Combi jednocześnie z produktami zawierającymi aliskiren jest

przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie niżej wymienione ostrzeżenia, dotyczące osobno każdego ze składników, odnoszą się również do produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę.

Ostrzeżenia dotyczące peryndoprylu

Nadwrażliwość / Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl, rzadko zgłaszano obrzęknaczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrzpunkt 4.8). Obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należynatychmiast przerwać stosowanie produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę, apacjenta należy poddać obserwacji, do czasu całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzękuwyłącznie twarzy i warg, ustępuje on zazwyczaj bez leczenia, chociaż stosowanie lekówprzeciwhistaminowych pomaga łagodzić objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku obrzęku języka, głośnilub krtani, który może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosowaćleczenie ratujące życie, które może obejmować podanie adrenaliny i (lub) zapewnienie drożności drógoddechowych. Pacjent powinien znajdować pod ścisłym nadzorem lekarza, do czasu całkowitego itrwałego ustąpienia objawów.

3

U pacjentów, u których w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy nie związany zprzyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowegopodczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3).

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy jelit. Upacjentów tych występowały bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez takich objawów); wniektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność C-1 esterazybyła prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany na podstawie tomografii komputerowejjamy brzusznej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego. Objawyustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę wdiagnostyce różnicowej bólu brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) Pacjenciotrzymujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)mogą być zagrożeni wystąpieniem podwyższonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzękdróg oddechowych i języka, z lub bez wystąpienia problemów z oddychaniem) (patrz punkt 4.5).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL):

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE w trakcie aferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciemsiarczanu dekstranu, rzadko obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjitych można było uniknąć przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego:

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadówbłonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów unikanowystąpienia tychże reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, lecz po nieumyślnymwznowieniu leczenia reakcje nawracały.

Neutropenia/ Agranulocytoza/ Małopłytkowość/ Niedokrwistość:

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE zgłaszano występowanie neutropenii/agranulocytozy,małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innychczynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Należy zachować szczególną ostrożność stosującperyndopryl u pacjentów z kolagenozami, pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne,allopurynol lub prokainamid, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie, jeśli wcześniejrozpoznano zaburzenia czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie infekcje,które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jeststosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe oznaczanie liczby krwinek białych, a pacjentównależy poinformowani o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła,gorączka).

Ciąża:

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w okresie ciąży. Jeśli kontynuacja leczeniainhibitorami ACE nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Gdy ciąża zostaniepotwierdzona, należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE i, jeśli to właściwe, należyrozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niedociśnienie tętnicze:

4

Inhibitory ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętniczewystępuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, a jego wystąpienie jestbardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych z powodu np. stosowania leków moczopędnych,diety z małą ilością soli, dializoterapii, biegunki lub wymiotów oraz u pacjentów z ciężkimnadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z grupy dużego ryzykawystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, należy ściśle monitorować ciśnienie tętnicze,czynność nerek oraz stężenie potasu w osoczu w trakcie stosowania produktu złożonegozawierającego peryndopryl i amlodypinę.

Dotyczy to także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami ukrwienia mózgu, uktórych nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lubincydent naczyniowo-mózgowy.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej naplecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wewlewie dożylnym. Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania produktu, który zazwyczaj może być podawany beztrudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po uzupełnieniu objętości wewnątrznaczyniowej.U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniemtętniczym, stosowanie peryndoprylu może powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Jest todziałanie spodziewane i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania leczenia. Jeżeli niedociśnieniestanie się objawowe może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie peryndoprylu.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej/ Kardiomiopatia przerostowa:

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, należy zachować szczególną ostrożność stosującperyndopryl u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej oraz u pacjentów ze zwężeniem drogiodpływu z lewej komory, np. w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Zaburzenia czynności nerek:

W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zaleca się oddzielnedostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy monitorować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynejczynnej nerki, u których stosowano inhibitory ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika wekrwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególniepacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia naczyniowo-nerkowego istniejezwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U niektórychpacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej jawnej choroby naczyniowo-nerkowejdochodziło do zwiększenia stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczajnieznacznego i przemijającego, zwłaszcza, jeśli peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiemmoczopędnym. Wystąpienie takich zaburzeń jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącymiwcześniej zaburzeniami czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienieleku moczopędnego i (lub) peryndoprylu.

Niewydolność wątroby:

Stosowanie inhibitorów ACE rzadko wiązało się z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się odżółtaczki cholestatycznej i prowadzącego do piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu.Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których

5

wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Rasa:

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniuciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powoduczęstszego występowania małej aktywności reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniemtętniczym.

Kaszel:

U pacjentów stosujących inhibitory ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakteryzuje się on tym,że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlunależy uwzględnić kaszel wywołany przez inhibitor ACE.

Zabiegi chirurgiczne/ Znieczulenie:

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkamipowodującymi niedociśnienie tętnicze, peryndopryl w skojarzeniu z amlodypiną może blokowaćpowstawanie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należyprzerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, irozważa się taki mechanizm jego powstania, można je skorygować poprzez zwiększenie objętościwewnątrznaczyniowej.

Hiperkaliemia:

U niektórych pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl, obserwowanozwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolnośćnerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, zaburzenia współistniejące, wszczególności odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna orazjednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np: spironolakton, eplerenon,triamteren lub amiloryd), suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas, atakże innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna,kotrimoskazol zwany też trimetoprymem/sulfametoksazolem). Zastosowanie suplementów potasu,leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas,zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do istotnego zwiększeniastężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie zaburzenia rytmu serca, niekiedyzakończone zgonem. Jeżeli jednoczesne stosowanie peryndoprylu i któregokolwiek z wyżejwymienionych preparatów jest konieczne, należy zachować ostrożność oraz regularnie oznaczaćstężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą:

U pacjentów z cukrzycą otrzymujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, należy ściślemonitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca stosowania inhibitora ACE (patrzpunkt 4.5).

Stan po przeszczepieniu nerki:

Brak doświadczenia dotyczącego podawania peryndoprylu pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

6

Pacjenci poddawani hemodializie:

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon wysokoprzepływowych i jednocześnieotrzymujących inhibitor ACE zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tychpacjentów należy rozważyć zastosowanie innego rodzaju błon dializacyjnych lub innej klasy lekówprzeciwnadciśnieniowych.

Stabilna choroba wieńcowa:

Jeżeli w pierwszym miesiącu stosowania peryndoprylu wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej(niezależnie od stopnia ciężkości), przed kontynuacją leczenia należy przeprowadzić staranną ocenęstosunku korzyści do ryzyka.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzenia czynności nerek (w tymostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAApoprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Ostrzeżenia dotyczące amlodypiny

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca:

Należy zachować ostrożność podczas leczenia osób z niewydolnością serca.

W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnościąserca (III i IV klasa wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc w grupie otrzymującejamlodypinę była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachowaćostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeńsercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, awartości AUC są zwiększone; nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanieamlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki oraz zachować ostrożność, zarównopodczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne, stopniowe zwiększanie dawkiprzeprowadzane pod ścisłym nadzorem.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:

Należy zachować ostrożność zwiększając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

7

Stosowanie w niewydolności nerek:

U tych pacjentów amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć zorganizmu za pomocą dializy.

Ostrzeżenia dotyczące produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników, jakie wymieniono powyżej, dotycząrównież produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinęz litem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu oraz dantrolenem (patrzpunkt 4.5).

Stosowanie peryndoprylu w skojarzeniu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycąlub z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dotyczące peryndoprylu

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Stosowanie peryndoprylu w skojarzeniu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) i nie jest zalecane u pozostałych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas:

Chociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, uniektórych pacjentów otrzymujących peryndopryl może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędneoszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamiennikisoli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu wsurowicy. Dlatego nie zaleca się leczenia skojarzonego peryndoprylem i wyżej wymienionymi lekami(patrz punkt 4.4). Jeśli ich jednoczesne stosowanie jest wskazane z powodu występującej hipokaliemii,należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Lit:

8

Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE zgłaszano przemijające zwiększenie stężenialitu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania peryndoprylu i litu. Jeśli jest to konieczne, należy uważnie kontrolowaćstężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Estramustyna:

Ryzyko zwiększonej częstości działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≤3 g na dobę:Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj.kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 iniewybiórczymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesnestosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tymostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów zwcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność stosując takieleczenie skojarzone, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić inależy rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz cykliczniew późniejszym okresie.

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, sulfonamidy hipoglikemizujące):

Stosowanie inhibitorów ACE może nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny lub sulfonamidówprzeciwcukrzycowych u osób z cukrzycą. Występowanie epizodów hipoglikemii jest bardzo rzadkie(prawdopodobnie następuje poprawa tolerancji glukozy, czego skutkiem jest zmniejszeniezapotrzebowania na insulinę).

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. Toryzyko może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrejbiegunce).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)Pacjenci przyjmujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR mogą być narażeni w większymstopniu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol)

Pacjenci przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) mogą być narażenina zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie

Leki moczopędne:

U pacjentów otrzymujących leki moczopędne, a zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami gospodarkiwodno-elektrolitowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczeniainhibitorem ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przerywając stosowanieleku moczopędnego, zwiększając objętości płynów lub podaż soli przed rozpoczęciem leczeniamałymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

9

Leki sympatykomimetyczne:

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

Złoto:

U pacjentów otrzymujących preparaty złota we wstrzyknięciach (sodu aurotiojabłczan) jednocześnie zinhibitorami ACE, w tym z peryndoprylem, rzadko obserwowano reakcje przypominające objawy jakpo podaniu azotanów (nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie).

Dotyczące amlodypiny

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Dantrolen (wlew): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowanoprowadzące do zgonu migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względuna ryzyko hiperkaliemii zaleca się, aby unikać jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takichjak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusuwe krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu podczas podawania amlodypiny pacjentomleczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie koniecznościdostosować jego dawkę.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześniez amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klaryrtomycynyi amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.

Leki indukujące CYP3A4:.

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jejstężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktoramiCYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak ipo jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacjidawki.

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitoramiCYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lubklarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia naamlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów wpodeszłym wieku. Może być konieczne monitorowanie kliniczne oraz dostosowanie dawki.

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie

Działanie amlodypiny polegające na obniżeniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającymciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Inne leczenie skojarzone

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

10

Nie zaleca się podawania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ uniektórych pacjentów może się zwiększyć biodostępność amlodypiny, skutkując nasileniem działaniaobniżającego ciśnienie krwi.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotnikówlub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychzaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów poprzeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w raziekonieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna:

Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg oraz symwastatyny w dawce 80 mgpowodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77%, w porównaniu do symwastatynypodawanej jako jedyny lek. U pacjentów stosujących amlodypinę maksymalna dawka dobowasymwastatyny to 20 mg.

Dotyczące produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Baklofen. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy monitorować ciśnienie krwi orazczynność nerek i odpowiednio modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli jest tokonieczne.

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie

• Leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak beta-adrenolityki) i leki rozszerzające naczynia: Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne peryndoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie glicerolu triazotanu, innych azotanów lub leków rozszerzającychnaczynia może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego, dlatego należy zachowaćostrożność.

• Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja soli i

wody przez kortykosteroidy).

• Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna): nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

• Amifostyna: może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny.• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ leki przeciwpsychotyczne/ leki stosowane w znieczuleniu: nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mając na uwadze wpływ poszczególnych składników tego złożonego produktu leczniczego na ciążę i laktację:

• Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę podczas

pierwszego trymestru ciąży.

11

• Produkt złożony zawierający peryndopryl i amlodypinę jest przeciwwskazany do stosowania

podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

• Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę podczas

karmienia piersią. Dlatego należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwaćpodawanie produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę, biorąc pod uwagęznaczenie leczenia dla matki.

Ciąża:

Dotyczące peryndoprylu

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest konieczna, upacjentek, które planują ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, oustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży należy natychmiastprzerwać stosowanie inhibitorów ACE i jeżeli jest to wskazane, rozpocząć inne leczenie.Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksycznedziałanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) inoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).W przypadku narażenia na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, zaleca sięprzeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE należy uważnie obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczące amlodypiny

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet ciąży.

W badaniach na zwierzętach, po zastosowaniu dużych dawek obserwowano szkodliwy wpływ nareprodukcję (patrz punkt 5.3). Amlodypinę można stosować w ciąży tylko, jeśli nie ma innego,bezpieczniejszego leczenia, a choroba podstawowa stanowi większe ryzyko dla matki i płodu.

Laktacja:

Dotyczące peryndoprylu

Ponieważ brak danych, dotyczących stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zalecasię stosowania peryndoprylu w tym okresie. Zaleca się inne leczenie, o lepszym profilubezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku podczas karmieniapiersią noworodka lub wcześniaka.

Dotyczące amlodypiny

12

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmujeniemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowlątjest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią czy kontynuować lubprzerwać leczenie amlodypiną, należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dladziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność:

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o przemijających zmianachbiochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływuamlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurachzaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrzpunkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu złożonego zawierającego peryndopryl iamlodypinę na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina wywieraniewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśliu pacjenta wystąpią zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności, zdolnośćreagowania może ulec pogorszeniu. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas leczenia peryndoprylem lub amlodypiną,podawanymi oddzielnie. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów inarządów MedDRA oraz według następujących kategorii częstości występowania:Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko(≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja Działania niepożądane Częstość występowania układów i Amlodypina Peryndopryl narządów

MedDRA

Zaburzenia krwi Leukopenia/neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadkoi układu Agranulocytoza lub pancytopenia (patrz - Bardzo rzadkochłonnego punkt 4.4)

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadkoNiedokrwistość hemolityczna u pacjentów - Bardzo rzadkoz wrodzonym niedoborem G-6PDH (patrz

punkt 4.4)

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i - Bardzo rzadkowartości hematokrytu

Zaburzenia Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Niezbyt często

13

Klasyfikacja Działania niepożądane Częstość występowania układów i Amlodypina Peryndopryl narządów

MedDRA

układu immunologicz-

nego

Zaburzenia Hiperglikemia Bardzo rzadko -metabolizmu i Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Nieznanaodżywiania

Zaburzenia Bezsenność Niezbyt często -psychiczne Zmiany nastroju (w tym lęk) Niezbyt często Niezbyt często Depresja Niezbyt często -

Zaburzenia snu - Niezbyt często Stan splątania Rzadko Bardzo rzadkoZaburzenia Senność (zwłaszcza na początku leczenia) Często -układu Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często Częstonerwowego (zwłaszcza na początku leczenia)

Ból głowy (zwłaszcza na początku Często Często leczenia)

Zaburzenia smaku Niezbyt często Często

Drżenie mięśni Niezbyt często -

Niedoczulica Niezbyt często -

Parestezja Niezbyt często Często

Omdlenie Niezbyt często -

Wzmożone napięcie (hipertonia) Bardzo rzadko -

Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko -

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - Często

Zaburzenia pozapiramidowe Nieznana -

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tym podwójne Niezbyt często Często

widzenie)

Zaburzenia ucha Szumy uszne Niezbyt często Często i błędnika

Zaburzenia Kołatanie serca Często -

serca Dławica piersiowa - Bardzo rzadko

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie Bardzo rzadko Bardzo rzadko wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia rytmu serca (w tym Bardzo rzadko Bardzo rzadko

bradykardia, tachykardia komorowa i

migotanie przedsionków)

Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Często -

Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane Niezbyt często Często

z niedociśnieniem)

Udar, prawdopodobnie wtórny do - Bardzo rzadko

znacznego niedociśnienia u pacjentów z

14

Klasyfikacja Działania niepożądane Częstość występowania

układów i Amlodypina Peryndopryl narządów MedDRA

grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zapalenie naczyń Bardzo rzadko Nieznana Zaburzenia Duszność Niezbyt często Częstoukładu Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Bardzo rzadkooddechowego, Kaszel Bardzo rzadko Często klatki piersiowej

Skurcz oskrzeli - Niezbyt często i śródpiersia

Eozynofilowe zapalenie płuc - Bardzo rzadko

Zaburzenia Rozrost dziąseł Bardzo rzadko -żołądka i jelit Ból brzucha, nudności Często Często

Wymioty Niezbyt często Często

Niestrawność Niezbyt często Często

Zmiana rytmu wypróżnień Niezbyt często -

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt często

Biegunka, zaparcie Niezbyt często Często

Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zapalenie błony śluzowej żołądka Bardzo rzadko - Zaburzenia Zapalenie wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko -wątroby i dróg Zapalenie wątroby cytolityczne lub - Bardzo rzadkożółciowych cholestatyczne (patrz punkt 4.4)

Zwiększenie aktywności enzymów Bardzo rzadko -wątrobowych (przeważnie związane zcholestazą)

Zaburzenia Obrzęk Quinckego Bardzo rzadko -

skóry i tkanki Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, Bardzo rzadko Niezbyt często

podskórnej

warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub)

krtani (patrz punkt 4.4)

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Łysienie Niezbyt często -

Plamica Niezbyt często -

Odbarwienie skóry Niezbyt często -

Nadmierne pocenie się Niezbyt często Niezbyt często

Świąd Niezbyt często Często

Zaburzenia

mięśniowo-

Wysypka, osutka Niezbyt często Często

Pokrzywka Bardzo rzadko Niezbyt często

Nasilenie łuszczycy Rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko -

Zapalenie skóry złuszczające Bardzo rzadko -

Nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko -

Toksyczne martwicze oddzielanie się Częstość -

naskórka nieznana

Obrzęk okolicy kostek Często -

Ból stawów, ból mięśni Niezbyt często -

15

Klasyfikacja Działania niepożądane Częstość występowania układów i Amlodypina Peryndopryl narządów

MedDRA

szkieletowe i Kurcze mięśni Niezbyt często Częstotkanki łącznej Ból pleców Niezbyt często -Zaburzenia Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w Niezbyt często -nerek i dróg nocy, częstomocz

moczowych Zaburzenia czynności nerek - Niezbyt często Ostra niewydolność nerek - Bardzo rzadkoZaburzenia Impotencja Niezbyt często Niezbyt częstoukładu Ginekomastia Niezbyt często -rozrodczego i

piersi

Zaburzenia Obrzęk Często -ogólne i stany w Zmęczenie Często -miejscu podania Ból w klatce piersiowej Niezbyt często -

Astenia Niezbyt często Często

Ból Niezbyt często -

Złe samopoczucie Niezbyt często - Badania Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy Niezbyt często -diagnostyczne ciała

Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy - Rzadkoi zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych

Zwiększone stężenia mocznika we krwi i - Nieznana kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia

(patrz punkt 4.4)

Dodatkowe informacje dotyczące amlodypiny

Podczas stosowania antagonistów wapnia zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane do

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

16

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę u ludzi.

Doświadczenie dotyczące umyślnego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone.Objawy: dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może prowadzić do silnegorozszerzenia naczyń obwodowych oraz odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobniedługotrwałe niedociśnienie, prowadzące do wstrząsu zakończonego zgonem.

Leczenie: klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypinywymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowaniaczynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynówkrążących i ilości wydalanego moczu.

Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyńkrwionośnych i ciśnienia krwi, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania.Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia blokady kanałówwapniowych.

W niektórych przypadkach korzystne może być płukanie żołądka. U zdrowych ochotnikówzastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkośćwchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi. Objawyprzedawkowania inhibitorów ACE to: niedociśnienie tętnicze, wstrząs krążeniowy, zaburzeniaelektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia,zawroty głowy, lęk i kaszel.

Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania peryndoprylu jest podanie solifizjologicznej we wlewie dożylnym. W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należyułożyć w pozycji przeciwwstrząsowej. Można rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i (lub)dożylne podanie katecholamin, jeżeli są dostępne. Peryndopryl może być usuwany z krążeniaustrojowego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku opornej na leczenie bradykardiiwskazane jest zastosowanie rozrusznika serca. Należy monitorować parametry czynności życiowychoraz stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożonezawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia ; kod ATC: C09BB04.

Peryndopryl:

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (enzymkonwertujący angiotensynę, ACE). Enzym konwertujący, inaczej kinaza jest egzopeptydazą, która

17

przekształca angiotensynę I w zwężającą naczynia angiotensynę II oraz powoduje rozpad bradykininy,substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE skutkujezmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowejosocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) orazzmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, jego zahamowaniepowoduje także zwiększoną aktywność krążących i miejscowych układów kalikreina-kinina (a wiecrównież aktywację układu prostaglandyn). Jest prawdopodobne, że ten mechanizm bierze udział wdziałaniu obniżającym ciśnienie tętnicze inhibitorów ACE i częściowo odpowiada za niektóre ichdziałania niepożądane (np. kaszel).

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolitynie wykazują hamowania ACE in vitro.

Działanie farmakodynamiczne

Nadciśnienie tętnicze:

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym,umiarkowanym i ciężkim; obserwuje się zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia,zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opór obwodowy prowadząc do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Wkonsekwencji, zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez jakiegokolwiek wpływu na częstość akcjiserca.

Przepływ nerkowy z reguły zwiększa się, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego(GFR) zazwyczaj nie zmienia się.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest najsilniejsze pomiędzy 4 a 6 godziną po przyjęciu pojedynczejdawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny: działanie obserwowane podczas najmniejszegostężenia leku stanowi 87-100% działania obserwowanego podczas największego stężenia.Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacjaciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji.Przerwanie leczenia nie prowadzi do wystąpienia efektu „z odbicia”.

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.

U ludzi potwierdzono naczyniorozszerzające właściwości peryndoprylu. Peryndopryl poprawiaelastyczność dużych tętnic, a także zmniejsza stosunek grubości błony środkowej do średnicy światław małych tętnicach.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową:

Badanie EUROPA było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniemklinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, które trwało 4 lata.Dwanaście tysięcy dwustu osiemnastu (12 218) pacjentów, w wieku powyżej 18 lat zostało losowoprzydzielonych do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mgperyndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108). Badana populacjamiała potwierdzoną chorobę wieńcową, bez objawów klinicznych niewydolności serca. Ogółem,90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większośćpacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leków konwencjonalnych, w tym inhibitorówpłytek krwi, leków zmniejszających stężenie lipidów i beta-adrenolityków.

Główne kryterium skuteczności było złożone i zawierało: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca nie zakończone zgonem i (lub) zatrzymanie akcji serca ze skutecznąresuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg

18

peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znaczące zmniejszenie całkowitej częstościwystępowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%,95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano zmniejszenieczęstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiadawzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001), w porównaniu doplacebo.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz znefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina:

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych, należącym do grupy dihydropirydyny(powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowynapływ jonów wapnia do komórek mięśnia serca i komórek mięśni gładkich naczyń.Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczającego mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejszaobjawy dławicowe, nie został w pełni ustalony, niemniej, amlodypina zmniejsza następstwaniedokrwienia w dwóch mechanizmach:

• amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowity opór obwody

(afterload), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji sercapozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zużycie energii przez mięsień serca izmniejsza zapotrzebowanie na tlen;

19

• prawdopodobnie, mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzanie głównych

tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym, jak iniedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie serca w tlen u pacjentów zeskurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotneobniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez okres 24 godzin. Zpowodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas trwaniawysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejszaczęstość bólów dławicowych, a także konieczność zastosowania glicerolu triazotanu.Podawanie amlodypiny nie wiązało się z żadnymi metabolicznymi działaniami niepożądanymi lubzmianami w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dnąmoczanową.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca:

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniuprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem 1997pacjentów, o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrencesof Thrombosis). Przez 2 lata, spośród uczestników badania, 663 pacjentów otrzymywało amlodypinęw dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentówotrzymywało placebo, oprócz standardowego leczenia obejmującego statyny, leki beta-adrenolityczne,leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawionow Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami zpowodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów zchorobą niedokrwienną serca.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych zdarzeń klinicznych w badaniu CAMELOTWskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, liczba Porównanie amlodypiny i

przypadków (%) placebo

Skutek Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik Wartość P

ryzyka (95% przedział ufności)

Pierwszorzędowy punkt 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003

końcowy

Niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe Poszczególne składowe

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 wieńcowa

Hospitalizacja z powodu 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 dławicy piersiowej

Zawał mięśnia sercowego 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37

20

Tabela 1. Częstość występowania istotnych zdarzeń klinicznych w badaniu CAMELOT

Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, liczba Porównanie amlodypiny i

przypadków (%) placebo

Skutek Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik Wartość P

ryzyka (95% przedział ufności)

niezakończony zgonem

Udar mózgu lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Zgon z powodów sercowo- 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 naczyniowych

Hospitalizacja z powodu 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 zastoinowej niewydolności

serca

Zatrzymanie krążenia ze 0 4 (0,6) 1 (0,1) ND 0,04 skuteczną resuscytacją

Świeżo rozpoznana choroba 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 naczyń obwodowych

Użyte skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca:

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniachklinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nieprowadziła do pogorszenia stanu klinicznego, określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłkufizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.W badaniu z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE), zaprojektowanym do oceny zastosowania upacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA digoksyny, leków moczopędnych iinhibitorów konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększałośmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.W długookresowym badaniu kontynuacyjnym, z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE-2), stosowanieamlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawówlub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorówkonwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miaławpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów,przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością zgłoszeń dotyczących wystąpieniaobrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT):

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie oceniające zachorowalność –śmiertelność o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack Trial), w celu porównania nowych terapii: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg na dobę(antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE), jako leczeniepierwszego rzutu z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym - chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę, u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.

Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, zostało losowoprzydzielonych do grup i poddanych obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występowałprzynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar wwywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżycanaczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost

21

lewej komory mięśnia serca potwierdzony w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lubzawały mięśnia serca nie zakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu dopierwszorzędowego punktu końcowego w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę ichlorotalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65). Dla drugorzędowych punktów końcowych,częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) byłaistotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon(10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Niemniej jednak, nie stwierdzono istotnejróżnicy w śmiertelności, biorąc pod uwagę wszystkie przyczyny zgonu, u pacjentów otrzymującychamlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat, w większości z wtórnym nadciśnieniemtętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg oraz 5,0 mg z placebo, wykazało, że obydwiedawki powodowały znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego, w porównaniu doplacebo. Różnice pomiędzy obydwiema zastosowanymi dawkami nie były statystycznie istotne.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoPrestozek Combi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, zgodnie z Art. 11(1)cRozporządzenia (WE) Nr 1901/2006, z późniejszymi zmianami, na podstawie tego, że produktleczniczy nie niesie ze sobą znaczących korzyści terapeutycznych w porównaniu do istniejącychschematów leczenia u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Szybkość i zakres wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny z produktu złożonego zawierającegoperyndopryl i amlodypinę nie różni się w sposób istotny, odpowiednio, od szybkości i zakresuwchłaniania peryndoprylu i amlodypiny z oddzielnych postaci farmaceutycznych.

Peryndopryl:

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalnestężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaciczynnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, występuje 5 metabolitówperyndoprylu, wszystkie są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiąganew ciągu 3-4 godzin.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym jego biodostępność;peryndopryl należy podawać doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

22

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień związania zbiałkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny odstężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co pozwala osiągnąć stan stacjonarny w ciągu 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów zniewydolnością serca lub nerek (patrz punkt 4.2). W takich przypadkach konieczna jest ścisłaobserwacja pacjenta, z częstym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu.Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby -klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającegoperyndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym zmiana dawkowania nie jest konieczna (patrzpunkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina:

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalnestężenie we krwi występuje po 6-12 godzinach po zastosowaniu dawki. Szacuje się, że całkowitabiodostępność wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach invitro wykazano, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.Biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/ eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały wprzypadku dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana wwątrobie przy udziale cytochromu P450 do nieaktywnych metabolitów, głownie przez izoenzymCYP3A4. 10% leku w postaci niezmienionej i 60% metabolitów jest wydalane w moczu.

Osoby w podeszłym wieku

Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu u osób w podeszłym wieku jestpodobny, jak u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, copowoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u osób w podeszłymwieku. Wzrost wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca był zgodny z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około40-60%.

23

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniemtętniczym, w wieku od 12 miesięcy do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów wwieku 13-17 lat), przyjmujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg, raz lub dwa razy na dobę. Udzieci w wieku od 6 do12 lat i młodzieży w wieku od 13 do17 lat średni klirens całkowity po podaniudoustnym (CL/F) wynosił 22,5 i 27,4 l/h u chłopców i odpowiednio 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt.Obserwowano dużą zmienność osobniczą badanych parametrów. Dane dotyczące dzieci w wiekuponiżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Peryndopryl:

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (na szczurach i małpach), narządem narażonym były nerki, których uszkodzenia były odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość (na szczurach, myszach, królikach i małpach) niewykazały cech działania embriotoksycznego i teratogennego. Wykazano jednak, że inhibitory ACE,jako grupa leków, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące dośmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików: obserwowano uszkodzenia nerek i zwiększenieśmiertelności około- i poporodowej. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych naszczurach i myszach nie obserwowano działania rakotwórczego.

Amlodypina:

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie datyporodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniuamlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wprzeliczeniu na mg/kg mc.

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawce do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu namg/m2 pc., ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) napłodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem). W innymbadaniu na szczurach, w którym samcom szczurów przez 30 dni podawano amlodypiny bezylan wdawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzonozarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak równieżzmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działaniarakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotniewiększa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 pc.*)była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

24

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 200XLM)Celuloza mikrokrystaliczna (typ 112)Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkości opakowań: 14, 20, 28, 30, 56, 60 lub 90 tabletek.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania>

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:23156 23157

25

2315823159

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.08.2018

26