CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramipril Aurovitas; 1,25 mg, tabletkiRamipril Aurovitas; 2,5 mg, tabletkiRamipril Aurovitas; 5 mg, tabletkiRamipril Aurovitas; 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 1,25 mg ramiprylu.Jedna tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu.Jedna tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.Jedna tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 12,1 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 10,8 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 21,7 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 43,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

1,25 mg

Biała lub prawie biała, płaska o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 5,0 mm], niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "17" na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

2,5 mg:

Jasnożółta, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 5,0 mm], niepowlekana tabletka zwytłoczonym napisem "H" i "18" na jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Tabletkę możnapodzielić na równe dawki.

5 mg:

Jasnoróżowa, nakrapiana, płaska, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 6,0 mm],niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "19" oddzielone linią podziału na jednej stronie igładka po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

10 mg:

Biała lub prawie biała, płaska, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 8,0 mm],niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "20" oddzielone linią podziału na jednej stronie igładka po drugiej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

 jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

 Początkowy okres cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej rozpoznany na podstawie

mikroalbuminurii.

 Jawna nefropatia cukrzycowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa rozpoznana na podstawie białkomoczu ≥3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca – należy rozpocząć leczenie produktem w okresie >48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu Ramipril Aurovitas codziennie o tej samej porze dnia.Produkt Ramipril Aurovitas może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyżprzyjmowanie pokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Produkt Ramipril Aurovitas powinien być przyjmowany z płynami; nie można go kruszyć ani żuć.

Ramipril Aurovitas; 2,5 mg, Tabletki

Ta moc tabletki nie jest odpowiednia dla dawek mniejszych niż 1,25 mg

Ramipril Aurovitas; 5 mg, Tabletki

Ta moc tabletki nie umożliwia dawkowania poniżej 2,5 mg

Ramipril Aurovitas; 10 mg, Tabletki

Ta moc tabletki nie umożliwia dawkowania poniżej 5 mg

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po rozpoczęciu stosowania leku Ramipril Aurovitas może wystąpić niedociśnienie tętnicze;możliwość wystąpienia takiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się lekimoczopędne. Należy zachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występowaćodwodnienie i (lub) hiponatremia.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Ramipril Aurovitas (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktemRamipril Aurovitas powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynnośćnerek i stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Ramipril Aurovitas powinno byćustalane w zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) ikontroli ciśnienia tętniczego.

Produkt Ramipril Aurovitas może być stosowany w monoterapii lub razem z lekami hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Ramipril Aurovitas powinnonastępować stopniowo.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg zaś rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić podnadzorem lekarskim (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę można podwajać w odstępie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięcia docelowychwartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu Ramipril Aurovitas wynosi10 mg na dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramipril Aurovitas wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecanejest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodnizwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg produktu Ramipril Aurovitas razna dobę.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie chorób nerek

Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią:

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramipril wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecanejest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do 5 mg pokolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramipril Aurovitas wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecanejest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia, a następnie do 10mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

Pacjenci z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa i makroproteinurią ≥3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramipril Aurovitas wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami, zalecana dawka początkowa produktuRamipril Aurovitas wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę leku należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentomw stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzydni. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobęprzez dwa dni a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli niemożna zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazanejest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5

mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5

mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a

maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipril jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu Ramipril Aurovitasnależy rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względuna podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzo

podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowejwynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ramiprylu u dzieci.Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale brak zaleceń dotyczącychdawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na ramipryl lub którąkolwiek z substancji pomocniczych bądź inny inhibitor ACE

(enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz punkt 6.1).

 Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA). Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

 Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej

nerki.

 Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).

 Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramipril Aurovitas z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża: Nie należy rozpoczynać leczenia lekami z grupy inhibitorów ACE, takimi jak ramipryl, orazgrupy antagonistów receptorów angiotensyny II (angiotensin II receptor antagonists, AIIRA) w czasieciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE i (lub) AIIRA nie jest uznawana za niezbędną, upacjentek planujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki,którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W razie stwierdzenia ciąży,stosowanie inhibitorów ACE i (lub) AIIRA powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzebynależy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz części 4.3 i 4.6).

 Pacjenci ze szczególnym ryzykiem hipotonii

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteronU pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron jest zwiększone ryzykoznacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebiegu zahamowaniaACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednoczcześnie diuretyk jest podawany po razpierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy podejrzewać istotną aktywację układu renina–angiotensyna–aldosteron w przypadku:- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca- pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej)

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami)

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami mogącymi

wywoływać hipotonię.

W powyższych sytuacjach niezbędny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnieniatętniczego. Na ogół przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemiilub niedoborów sodu (u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęciepowyższych działań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. renin-angiotensin-

aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)(ang. angiotensin converting enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.angiotensin receptor blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

 Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jakramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisłej kontroliwymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzeniaczynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus):Pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) lub wildagliptyny i racekadotril mogą być zagrożeni wystąpieniem podwyższonegoryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych i języka, z lub bez wystąpieniaproblemów z oddychaniem) (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem Ramipril Aurovitas.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Wypis pacjenta ze szpitala powinien nastąpić dopiero po całkowitymwycofaniu się objawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ramipril Aurovitas, opisywany byłobrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremuniekiedy towarzyszyły nudności lub wymioty.

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i innealergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu Ramipril Aurovitas przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ramipril Aurovitasopisywana była hiperkaliemia. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpieniahiperkaliemii należą chorzy z niewydolnością nerek, w wieku podeszłym (>70 lat), ze źlekontrolowaną cukrzycą przyjmujący sole potasu, diuretyki oszczędzające potas i inne substancjeczynne podwyższające stężenie potasu w osoczu (np. heparyna, kotrimoskazol zwany teżtrimetoprymem/sulfametoksazolem), lub ze stanami, takimi jak odwodnienie, ostra niewydolnośćserca, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca czy kwasica metaboliczna. Jeżeli stosowanieinhibitora ACE w wyżej wymienionych sytuacjach jest wskazane, należy regularnie monitorowaćstężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitoring elektrolitów - Hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprilem obserwowano wystąpienie zespołu nieprawidłowegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormonehypersecretion, SIADH), a następnie hiponatremii. Zaleca się, aby u pacjentów w podeszłym wiekuoraz innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii regularnie monitorować stężenie sodu w surowicy.

Neutropenia lub agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia lub agranulocytoza oraz małopłytkowość iniedokrwistość. Opisywano również zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy monitorowaćliczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są wpoczątkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów zewspółistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonychinnymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może byćmniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupachetnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego zniską aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczajnieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACEpowinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Połączenia przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np.

błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranuze względu na większe ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3). Jeśliprzeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego rodzajubłony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna)Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczna jest ścisła kontrola stężenia potasu w surowicy.

Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np.azotany,trójpierścieniowee leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen,alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna):

Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dladiuretyków).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu Ramipril Aurovitas:Należy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek: Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć działanie toksycznelitu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwośćzmniejszenia hipotensyjnego działania produktu Ramipril Aurovitas. Ponadto, jednoczesne leczenieinhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższeniastężenia potasu we krwi.

Inhibitiory kinazy mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub inhibitory peptydazydipeptydylowej- 4 (DPP- 4) (wildagliptyny):

Pacjenci przyjmujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR lub wildagliptyną mogą być narażeniw większym stopniu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol)

Pacjenci przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) mogą być narażenina zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Racekadotryl: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorówendopeptydazy obojętnej (NEP), takich jak racekadotryl może wystąpić zwiększone ryzykoobrzęku naczynioruchowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Ramipril Aurovitas nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego wpływuekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć

niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana zaniezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego nataki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadkurozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w raziepotrzeby należy włączyć inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiegoi trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynnościnerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek,hipotonia, hiperkaliemia). Patrz także 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Jeśli w okresie odpoczątku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jestultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitoryACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz takżeczęści 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), lek ten nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie alternatywnychschematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią,zwłaszcza w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność do koncentracji i reagowania, stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa urządzeńmechanicznych).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie dotychczas stosowanych lekówna ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku niezaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołanehipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i(lub) agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:Bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100); rzadkie (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadkie (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstości kolejne działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej sięciężkości.

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Częste Niezbyt Rzadkie Bardzo

częste rzadkie

eozynofilia zmniejszenie

liczby

leukocytów (w

tym

neutropenia

Częstość

nieznana

niewydolność

szpiku kostnego,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

lub agranulocytoza ), zmniejszenie

liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek

Zaburzenia układu reakcje immunologicznego anafilaktyczne

lub rzekomoanafilakt

yczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowyc

h Zaburzenia zespół endokrynologiczne nieadekwatnego

wydzielania wazopresyny (SIADH)

Zaburzenia zwiększenie jadłowstręt, zmniejszenie metabolizmu i stężenia zmniejszenie stężenia sodu we odżywiania potasu we łaknienia krwi

krwi

Zaburzenia obniżony splątanie zaburzenia uwagi psychiczne nastrój,

niepokój, nerwowość, pobudliwość nerwowa, zaburzenia snu, w tym senność

Zaburzenia układu ból głowy, zawroty drżenie, niedokrwienie nerwowego zawroty głowy zaburzenia mózgu, w tym

głowy (pochodzenia równowagi udar

błędnikowego niedokrwienny i ), parestezje, przemijający brak smaku, napad zaburzenia niedokrwienny, smaku zaburzenia

sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka zaburzenia zapalenie

wzroku, w spojówek tym niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i zaburzenia

błędnika słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia serca niedokrwienie

mięśnia

sercowego, w

tym dławica

piersiowa lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

arytmia,

kołatanie,

obrzęki

obwodowe

Zaburzenia naczyń niedociśnieni uderzenia zwężenie

e, hipotonia gorąca naczyń,

ortostatyczna hipoperfuzja

, omdlenia tkanek,

zapalenie

naczyń

Zaburzenia suchy kaszel skurcz

oddechowe, klatki z uczuciem oskrzeli, w

piersiowej i łaskotania w tym

śródpiersia gardle, zaostrzenie

zapalenie astmy,

oskrzeli, przekrwienia

zapalenie błony

zatok śluzowej nosa

przynosowyc

h, duszność

Zaburzenia zapalenie zapalenie zapalenie

żołądkowo- żołądka i trzustki języka

jelitowe jelit, (wyjątkowo

zaburzenia donoszono o

trawienia, rzadkich

uczucie przypadkach

dyskomfortu zgonu

w jamie pacjentów

brzusznej, leczonych

dyspepsja, inhibitorami

biegunka, ACE),

nudności, zwiększenie

wymioty aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczynioruch

owy

jelita

cienkiego,

bóle

w nadbrzuszu,

w tym nieżyt

żołądka,

zaparcia,

suchość w

jamie ustnej

objaw Raynauda

aftowe

zapalenie jamy

ustnej

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

wysypka

grudkowo-

plamkowa

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

i (lub)

zwiększenie

stężenia

bilirubiny

sprzężonej

obrzęk

naczynioruch

owy:

niedrożność

dróg

oddechowych

wwyniku

obrzęku

naczynioruch

owego może

wyjątkowo

doprowadzić

do zgonu;

świąd,

nadmierna

potliwość

żółtaczka

cholestatyczna

, uszkodzenie

hepatocytów

złuszczające

zapalenie

skóry,

pokrzywka,

oddzielanie się

płytki

paznokciowej

od łożyska

nadwrażliw

ość na

światło

ostra

niewydolność

wątroby,

zapalenie

wątroby

cholestatyczne

lub cytolityczne

(w bardzo

rzadkich

przypadkach

prowadzące do

zgonu)

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

złuszczające

zapalenie skóry,

pęcherzykowata

lub liszajowata

osutka skórna lub

wykwity na

błonach

śluzowych,

łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe, tkanki

łącznej i kości

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

kurcze

mięśni, bóle

mięśni

bóle stawów

zaburzenia

czynności

nerek, w

tym ostra

niewydolność

nerek,

zwiększenie

diurezy,

nasilenie

białkomoczu,

zwiększenie

stężenia azotu

mocznikoweg

o i

stężenia

kreatyniny we

krwi

przemijające

zaburzenia

wzwodu,

zmniejszenie

libido

ginekomastia

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

gorączka astenia

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu był oceniany w dwóch badaniach klinicznych z udziałem325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Chociaż nie stwierdzono żadnych istotnych różnic wprofilu bezpieczeństwa pod względem rodzaju i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy pacjentamipediatrycznymi, a pacjentami dorosłymi, jednak następujące działania niepożądane występowałyczęściej u dzieci i młodzieży:

 Tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i katar występowały często (≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) u pacjentów dorosłych. Zapalenie spojówek występowało często (≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, natomiast rzadko (≥1/10000 do <1/1000) u pacjentów dorosłych.

 Drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) u dzieci i młodzieży,

natomiast rzadko (≥1/10000 do <1/1000) u pacjentów dorosłych.

Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży jest porównywalny doprofilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem_Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.

Postępowanie

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Dozalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka,podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanieagonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat,aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesiehemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak równieżrozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II izahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza uosób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Farmakodynamika

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.Zasadniczo nie występują większe zmiany w przepływie osocza przez nerki ani w filtracjikłębuszkowej. Podawanie ramiprylu w nadciśnieniu tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego u pacjentów w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracyserca.

U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany po 1do 2 godzin od doustnego przyjęcia leku. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawkiwystępuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działaniepojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku dłuższego stosowania ramipryluuwidacznia się zazwyczaj po 3 do 4 tygodniach Wykazano, że działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, trwającym 2 lata.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów wczynnościowych klasach II–IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) leczonych diuretykamii opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę(obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opórnaczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz zwiększenie wskaźnika sercowego). Zmniejszarównież aktywację neuroendokrynną.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl dostandardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. W badaniu brali udział pacjenci z większym ryzykiemchoroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologiimiażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albocukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżonestężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramiprylistotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie (pierwszorzędowe złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne p% % (95% przedział

ufności) Wszyscy pacjenci N = 4,645 N = 4,652

Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002Hospitalizacja z powodu 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NSniestabilnej dławicy piersiowej

Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0.,70-1,10) 0,25 niewydolności serca

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (iprzynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40], p= 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepąpróbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem nazmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem > 1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią oetiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćobniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: –0,54 (0,66)wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] namiesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punktkońcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowejniewydolności nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepunerki) wobec 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawamiklinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenieramiprylem było wprowadzane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśniasercowego. W badaniu wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcyumieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentówleczonych placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% orazwzględne zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (95% CI, od 11% do 40%).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 244pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym)w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu do osiągnięciastężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych w zakresie dawek: 1,25 mg, 5mg i 20 mg stosowanych w zależności od masy ciała. Pod koniec 4. tygodnia, ramipryl okazał sięnieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, ale w największej dawceskutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znaczącozmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.

Nie obserwowano takiego działania w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawekwrandomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby zudziałem 218 pacjentów dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnymnadciśnieniem tętniczym), gdzie wartości zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnieniatętniczego krwi uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych wsposób istotny statystycznie, w przypadku wszystkich trzech przebadanych dawek: małej (0,625 mg -2,5 mg), średniej (2,5 mg - 10 mg) lub dużej (5 mg - 20 mg) ramiprylu stosowanych w zależności odmasy ciała. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ubadanej populacji dzieci i młodzieży.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Na podstawie wydalania wmoczu wyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%; spożycie pokarmu nie miało istotnegowpływu na wchłanianie. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2–4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas podawania raz na dobęprzeciętnie stosowanych dawek ramiprylu jest osiągany około czwartego dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,ulegające wysyceniu wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużonąfazą końcowej eliminacji i bardzo małym stężeniem w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu wmleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aklirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to dopodwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięod stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 młodocianych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała >10 kg. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kgmc., ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągnąłmaksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany zmasą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p <0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększa się wrazz wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci osiągnęłastopień ekspozycji porównywalny do stwierdzanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci spowodowała ekspozycję większą niż u dorosłych dlamaksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.

Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów imałp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologiikrwi. U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, pozastosowaniu dawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywnościfarmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowałydobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do zaburzenia płodności.

Podawanie ramiprylu samicom szczurów w czasie ciąży i laktacji prowadziło do trwałego uszkodzenianerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa po dawkach dobowych większych bądźrównych 50 mg/kg masy ciała.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie wykazaływłaściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana żelowana Laktoza jednowodna

Sodu wodorowęglan (E500) Kroskarmeloza sodowa (E468)

Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie dawka 2,5 mg)Żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie dawka 5 mg)Sodu stearylofumaran

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Butelka z HDPE powinna być szczelnie zamknięta w celu ochrony przed wilgocią.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Ramipril Aurovitas tabletki jest dostępny w: Blister z folii PVC/Aluminium.

Butelka HDPE zawierająca zwitek waty z zakrętką z PP, z uszczelnieniem.

Opakowania:

Blister: 14, 28, 30, 56 i 98 tabletek.Butelka z HDPE: 250 tabletek.