CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramizek Combi, 2,5 mg + 5 mg, kapsułki, twardeRamizek Combi, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twardeRamizek Combi, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twardeRamizek Combi, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twardeRamizek Combi, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ramizek Combi, 2,5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.Ramizek Combi, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.Ramizek Combi, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.Ramizek Combi, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.Ramizek Combi, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki, twarde

Ramizek Combi, 2,5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1, wieczko: nieprzezroczyste, kolor jasnoróżowy; korpus:nieprzezroczysty, kolor biały. Zawartość kapsułek: biały lub prawie biały proszek.Ramizek Combi, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1, wieczko: nieprzezroczyste, kolor różowy; korpus:nieprzezroczysty, kolor biały. Zawartość kapsułek: biały lub prawie biały proszek.Ramizek Combi, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1, wieczko: nieprzezroczyste, kolor czerwonobrązowy; korpus:nieprzezroczysty, kolor biały. Zawartość kapsułek: biały lub prawie biały proszek.Ramizek Combi, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1, wieczko: nieprzezroczyste, kolor ciemnoróżowy; korpus:nieprzezroczysty, kolor biały. Zawartość kapsułek: biały lub prawie biały proszek.Ramizek Combi, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1, wieczko: nieprzezroczyste, kolor brązowy; korpus: nieprzezroczysty, kolor biały. Zawartość kapsułek: biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Ramizek Combi jest wskazany w terapii substytucyjnej u pacjentów z ciśnieniem tętniczym odpowiedniokontrolowanym podczas jednoczesnego stosowania ramiprylu i amlodypiny w takich samych dawkach jak wprodukcie Ramizek Combi.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produktu leczniczego Ramizek Combi nie należy stosować podczas rozpoczynania leczenia nadciśnieniatętniczego. Dawki każdego ze składników należy dostosować indywidualnie, w zależności od stanu pacjentai uzyskiwanych wartości ciśnienia tętniczego.

Jeżeli konieczna jest zmiana dawki, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych – ramiprylu i amlodypiny, a po określeniu dawek, można zastosować produkt Ramizek Combi.

Zalecana dawka wynosi jedną kapsułkę na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi jedną kapsułkę o mocy 10 mg + 10 mg.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Aby określić optymalną dawkę początkową i dawkę podtrzymującą u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, należy oddzielnie dostosowywać dawkę poszczególnych substancji czynnych – amlodypiny iramiprylu.

Ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy –produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po wykonaniu hemodializy.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowaniaamlodypiny u pacjentów poddawanych dializoterapii.

Podczas leczenia produktem Ramizek Combi należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu wsurowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek należy przerwać stosowanie produktu Ramizek Combii zastąpić go poszczególnymi substancjami czynnymi w odpowiednich dawkach.

Zaburzenia czynności wątroby

Maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej; należy też zachowaćostrożność podczas zwiększania dawki.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Ramizek Combi u dzieci.Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie można określić zaleceńodnośnie dawkowania.

Sposób podawania

Ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie ramiprylu i amlodypiny, produkt Ramizek Combi możnaprzyjmować niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby przyjmować produkt Ramizek Combi codziennie o tejsamej porze.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ramipryl, amlodypinę, inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny), pochodnedihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dotyczące ramiprylu:

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramizek Combi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II).

2

- Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym (patrz

punkt 4.5).

- Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Niedociśnienie lub stan niestabilny hemodynamicznie.

Dotyczące amlodypiny:

- Ciężkie niedociśnienie tętnicze.

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami, ponieważ u pacjentówtych może występować hipowolemia i (lub) niedobór elektrolitów. Należy monitorować czynność nerek istężenie potasu w surowicy.

Dotyczące ramiprylu:

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone- system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. AngiotensinConverting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin ReceptorBlockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układuRAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Szczególne populacje

Ciąża: Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. O ile kontynuowanie leczeniainhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczenie pacjentek planujących ciążę należy zmienić nainne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny należy niezwłocznie przerwać, a w raziepotrzeby należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

– Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia

• Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ryzyko ostrego, znacznegoobniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w związku z zahamowaniem ACE,szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk zostaną podane po razpierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron należy spodziewać się i zapewnić odpowiedninadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów:– z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

– z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

3

– z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory serca (np. zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej),

– z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką,– z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

– poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie.

Z reguły zaleca się, aby skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór elektrolitów przedrozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnierozważyć, ponieważ istnieje ryzyko przewodnienia).

• Pacjenci z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.

• Pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego

niedociśnienia.

Na początku leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

– Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

Zaleca się, aby w miarę możliwości odstawić leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny, takim jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w trakcie leczenia orazodpowiednio dostosować dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisłemonitorowanie jest konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należyodstawić ramipryl i niezwłocznie wdrożyć leczenie ratunkowe. Pacjenta należy obserwować przez conajmniej 12 do 24 godzin i można wypisać go z placówki medycznej dopiero po całkowitym ustąpieniuobjawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzękunaczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lubwymiotami albo bez).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus). Pacjenciotrzymujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) mogąbyć zagrożeni wystąpieniem podwyższonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych i języka, z lub bez wystąpienia problemów z oddychaniem) (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

W przypadku zahamowania ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych irzekomoanafilaktycznych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasoweodstawienie ramiprylu.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano zwiększeniestężenia potasu w surowicy. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnościąnerek, w podeszłym wieku (>70 lat), z niewyrównaną cukrzycą lub przyjmujący sole potasu, leki

4

moczopędne oszczędzające potas lub inne substancje czynne powodujące zwiększenie stężenia potasu wosoczu (np. heparyna, kotrimoskazol zwany też trimetoprymem/sulfametoksazolem), jak również pacjenci zzaburzeniami, takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeżeli uzna się, żejednoczesne przyjmowanie któregokolwiek z wyżej wymienionych preparatów jest właściwe, zaleca sięregularną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza

W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również niedokrwistość imałopłytkowość; opisywano również depresję szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytóww celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia oraz upacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniemrumieniowatym lub twardziną), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować zmiany w morfologii krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentówinnych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny wobniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powoduwiększej częstości występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasyczarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Charakterystyczny kaszel jestsuchy, uporczywy i ustępowanie po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACEnależy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Dotyczące amlodypiny:

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Szczególne populacje

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowymbadaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wedługNYHA), częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupieotrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosowaćostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ leki te mogą zwiększać ryzykowystępowania zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zgonu w przyszłości.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartościAUC są większe; nie określono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypinąnależy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki oraz należy zachować ostrożność, zarówno podczasrozpoczynania leczenia, jak i zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobymoże być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważne monitorowanie.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dotyczące ramiprylu:

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

5

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) wwyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i

5.1).

Procedury pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym, takie jakdializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. błon zpoliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powoduzwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeżeli leczenie takie jestwymagane, należy rozważyć użycie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego zinnej grupy.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas oraz inne substancje czynne zwiększającestężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim, takrolimus, cyklosporyna): Możewystąpić hiperkaliemia, dlatego wymagane jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Trimetoprim, również występujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol):U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE z trimetoprimem lub jego produktami złożonymiz sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz sekcja 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą zmniejszać ciśnienie krwi (np.azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej ilości alkoholu,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): Należy spodziewać sięzwiększonego ryzyka niedociśnienia.

Sympatykomimetyki o działaniu obkurczającym naczynia krwionośne i inne substancje (np. izoproterenol,dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: Zalecasię monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, któremogą zmieniać liczbę krwinek: Zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy monitorować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Może wystąpić hipoglikemia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy spodziewać się osłabieniadziałania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu. Ponadto, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZmoże prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i hiperkaliemii.

Inhibitory mTOR: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np.temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) (patrz punkt 4.4) może zwiększać się ryzyko obrzękunaczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia.

Dotyczące amlodypiny:

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4(inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna,werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia amlodypiny. Kliniczne

6

konsekwencje tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej widoczne u osób w podeszłym wieku. Wzwiązku z tym może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego i dostosowanie dawki.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześniez amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klaryrtomycynyi amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniaćjej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu,należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ uniektórych pacjentów może zwiększyć się biodostępność tego leku, co może prowadzić do nasileniadziałania obniżającego ciśnienie tętnicze.

Dantrolen (we wlewie): U zwierząt obserwowano migotanie komór ze skutkiem śmiertelnym i zapaśćsercowo-naczyniową w związku z hiperkaliemią po podaniu werapamilu oraz dożylnym podaniu dantrolenu.Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia,takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą, jak też w leczeniu hipertermiizłośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie tętnicze innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus: W przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężeniatakrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. Abyuniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusemwymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawkitakrolimusu.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowychochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychzaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów poprzeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w raziekonieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna: Jednoczesne podawanie wielu dawek 10 mg amlodypiny oraz 80 mg symwastatynypowodowało zwiększenie stężenia symwastatyny o 77% w porównaniu do podawania tylko symwastatyny.U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i karmienie piersią:

Nie zaleca się stosowania produktu Ramizek Combi w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie wdrugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się stosowania produktu Ramizek Combi podczas karmienia piersią. Decyzję czy kontynuować/przerwać karmienie piersią, czy kontynuować/odstawić leczenie produktem Ramizek Combi należy podjąćbiorąc pod uwagę korzyści związane z karmieniem piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia amlodypinądla matki.

7

Ciąża

Dotyczące ramiprylu:

Nie zaleca się stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w pierwszym trymestrze ciąży (patrzpunkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po zastosowaniu inhibitorów ACE wpierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, choć nie można wykluczyć niewielkiego zwiększeniaryzyka. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczeniepacjentek planujących ciążę należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilubezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należyniezwłocznie przerwać, a w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie alternatywne.

Stwierdzono, że narażenie na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksycznedziałanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki)oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadkunarażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynnościnerek i czaszki płodu. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwowaćze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczące amlodypiny:

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi.W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek(patrz punkt 5.3).

Stosowanie leku w ciąży zaleca się tylko w przypadku, gdy nie jest dostępny bezpieczniejszy, alternatywnyprodukt leczniczy, a choroba podstawowa stanowi większe zagrożenie dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Dotyczące ramiprylu:

Nie zaleca się stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią, ponieważ dostępne informacje na tematstosowania ramiprylu w tym okresie są niewystarczające (patrz punkt 5.2). Należy zastosować inne produktylecznicze, o dokładniej określonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodkalub wcześniaka.

Dotyczące amlodypiny:

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę odkarmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartośćmaksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję, czykontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać leczenie produktem RamizekCombi należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczeniaamlodypiną dla matki.

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne wgłówkach plemników. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnego wpływu amlodypiny napłodność. W jednym badaniu prowadzonym na szczurach zaobserwowano niekorzystny wpływ na płodnośćsamców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

8

Produkt Ramizek Combi może wykazywać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnieniatętniczego, takie jak zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia) mogą zaburzać zdolność pacjenta dokoncentracji i reagowania, a tym samym mogą stwarzać zagrożenie w sytuacjach, w których zdolności temają szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).

Takie objawy mogą wystąpić w szczególności na początku leczenia, a także podczas zmiany stosowanychproduktów leczniczych. Zaleca się zachowanie ostrożności, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia

4.8 Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel oraz reakcje związane zniedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, obrzęknaczynioruchowy, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórneoraz neutropenia/agranulocytoza.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia amlodypiną to: senność, zawroty głowy, bólgłowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk okolicykostek, obrzęk oraz uczucie zmęczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Podczas niezależnego stosowania ramiprylu i amlodypiny obserwowano następujące działania niepożądane:

Klasyfikacja układowo -

narządowa

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Częstość Ramipryl Amlodypina

występowania

Niezbyt często Eozynofilia

Rzadko Zmniejszenie liczby

leukocytów (w tym

neutropenia lub

agranulocytoza),

zmniejszenie liczby

erytrocytów, zmniejszenie

stężenia hemoglobiny,

zmniejszenie liczby

płytek krwi

Bardzo rzadko Leukopenia,

małopłytkowość

Częstość nieznana Niewydolność szpiku

kostnego, pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Bardzo rzadko Reakcje alergiczne

Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne

lub

rzekomoanafilaktyczne,

zwiększenie miana

przeciwciał

przeciwjądrowych

Często Zwiększenie stężenia

potasu we krwi

Niezbyt często Jadłowstręt, zmniejszenie

apetytu

9

Bardzo rzadko Hiperglikemia Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia

sodu we krwi Zaburzenia Częstość nieznana Zespół nieadekwatnego endokrynologiczne wydzielania wazopresyny

(SIADH)

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Obniżenie nastroju, Bezsenność, zmiany

niepokój, nerwowość, nastroju (w tym pobudzenie niepokój), depresja psychoruchowe, zaburzenia snu, w tym

senność

Rzadko Stan splątania Splątanie Częstość nieznana Zaburzenia uwagi

Zaburzenia układu Często Ból głowy, zawroty Senność, zawroty głowy nerwowego głowy pochodzenia pochodzenia

ośrodkowego ośrodkowego, ból głowy

(zwłaszcza na początku leczenia)

Niezbyt często Zawroty głowy Drżenie, zaburzenia

pochodzenia smaku, osłabienie czucia, błędnikowego, parestezja, parestezja

utrata smaku, zaburzenia smaku

Rzadko Drżenie, zaburzenia

równowagi

Bardzo rzadko Nadciśnienie,

neuropatia obwodowa Częstość nieznana Niedokrwienie mózgu, w Zaburzenia

tym udar niedokrwienny i pozapiramidowe przemijający napad niedokrwienny, zaburzenie zdolności psychoruchowych, uczucie pieczenia, omamy

węchowe

Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia, w Zaburzenia widzenia (w

tym niewyraźne widzenie tym podwójne widzenie) Rzadko Zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i Niezbyt często Szumy uszne błędnika Rzadko Zaburzenia słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

Niezbyt często Niedokrwienie mięśnia

sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe

Bardzo rzadko Zawał mięśnia

sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie

10

przedsionków)Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze, Nagłe zaczerwienienie ortostatyczne obniżenie (zwłaszcza twarzy) ciśnienia tętniczego,

omdlenie

Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie Niedociśnienie (zwłaszcza twarzy)

Rzadko Zwężenie naczyń krwionośnych,

hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych

Bardzo rzadko Zapalenie naczyń

krwionośnych

Częstość nieznana Objaw RaynaudaZaburzenia układu Często Suchy, drażniący kaszel,oddechowego, klatki zapalenie oskrzeli,piersiowej i śródpiersia zapalenie zatok, duszność Niezbyt często Skurcz oskrzeli, w tym Duszność, nieżyt błony nasilenie astmy, śluzowej nosa

niedrożność nosa

Bardzo rzadko KaszelZaburzenia żołądka i Często Zapalenie żołądka i jelit, Ból brzucha, nudnościjelit zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie

brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty

Niezbyt często Zapalenie trzustki (w Wymioty, niestrawność, wyjątkowych zmiana rytmu wypróżnień przypadkach opisywano (w tym biegunka i przypadki zakończone zaparcie), suchość błony zgonem po zastosowaniu śluzowej jamy ustnej inhibitorów ACE),

zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie żołądka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Rzadko Zapalenie języka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki,

zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł

Częstość nieznana Aftowe zapalenie jamy

ustnej

Zaburzenia wątroby i Niezbyt często Zwiększenie aktywnościdróg żółciowych enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny

sprzężonej

Rzadko Żółtaczka cholestatyczna,

uszkodzenie komórek wątroby

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby,

11

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

żółtaczka, zwiększenie

aktywności enzymów

wątrobowych*

Częstość nieznana Ostra niewydolność

wątroby, cholestatyczne

lub cytolityczne zapalenie

wątroby (w wyjątkowych

przypadkach zakończone

zgonem)

Często Wysypka, zwłaszcza

grudkowo-plamkowa

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy; Łysienie, plamica,

w wyjątkowych przebarwienia skóry,

przypadkach obturacja nadmierna potliwość,

dróg oddechowych świąd, wysypka, wykwity

wynikająca z obrzęku

naczynioruchowego może

doprowadzić do zgonu;

świąd, nadmierna

potliwość

Rzadko Złuszczające zapalenie

skóry, pokrzywka,

onycholiza

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Obrzęk naczynioruchowy,

na światło rumień wielopostaciowy,

pokrzywka, złuszczające

zapalenie skóry, zespół

Stevensa-Johnsona,

obrzęk Quinckego,

nadwrażliwość na światło

Częstość nieznana Toksyczne martwicze Toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka, oddzielanie się naskórka

zespół Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca, nasilenie

łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry, wysypka

o typie pęcherzycy lub

lisza na skórze lub

błonach śluzowych,

łysienie

Często Kurcze mięśni, ból mięśni Obrzęk okolicy kostek

Niezbyt często Ból stawów Ból stawów, ból mięśni,

kurcze mięśni, ból pleców

Niezbyt często Zaburzenia czynności Zaburzenia oddawania

nerek, w tym ostra moczu, oddawanie moczu

niewydolność nerek, w nocy, zwiększona

zwiększone wydalanie częstość oddawania

moczu, nasilenie moczu

występującego wcześniej

białkomoczu, zwiększenie

stężenia mocznika we

krwi, zwiększenie

12

stężenia kreatyniny we

krwiZaburzenia układu Niezbyt często Przemijające zaburzenia Impotencja, ginekomastiarozrodczego i piersi erekcji, zmniejszenie libido

Częstość nieznana Ginekomastia

Zaburzenia ogólne i Często Ból w klatce piersiowej, Obrzęk, uczuciestany w miejscu podania uczucie zmęczenia zmęczenia Niezbyt często Gorączka Ból w klatce piersiowej, osłabienie, ból, złe

samopoczucie Rzadko Osłabienie

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

* – najczęściej z cholestazą

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotyczące ramiprylu:

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyńobwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe iniewydolność nerek. Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie powinno mieć charakter objawowy ipodtrzymujący. Sugerowane postępowanie to przede wszystkim detoksykacja (płukanie żołądka, podanieadsorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanieagonistów receptorów alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynnymetabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Dotyczące amlodypiny:

Doświadczenia z celowym przedawkowaniem u ludzi są ograniczone.

Objawy

Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyńobwodowych, z możliwą odruchową tachykardią. Opisywano nasilone i prawdopodobnie długotrwałeniedociśnienie układowe, prowadzące do wstrząsu zakończonego zgonem.

Leczenie

Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga czynnegopodtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układuoddechowego, uniesienia kończyn, a także utrzymywania odpowiedniej objętości płynów krążących orazdiurezy.

13

Podanie leków o działaniu kurczącym naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcianaczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ich użycia.Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia blokady kanału wapniowego.W niektórych przypadkach może być wskazane płukanie żołądka. U zdrowych ochotników wykazano, żepodanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejsza wchłanianietego leku. Ponieważ amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami, dializa prawdopodobnie nieprzyniesie korzyści.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny iantagonistów wapnia, kod ATC: C09 BB07

Ramipryl

Mechanizm działania

Ramiprylat, czynny metabolit proleku – ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I(synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje konwersjęangiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne – angiotensyny II, jak równieżkatalizuje rozpad bradykininy – czynnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszeniewytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyńkrwionośnych.

Ponieważ angiotensyna II pobudza ponadto uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Przeciętna reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasyczarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (u tych osób z nadciśnieniem tętniczymzazwyczaj występuje mała aktywność reniny) niż u pacjentów innych ras.

Działanie farmakodynamiczne Właściwości przeciwnadciśnieniowe:

Podanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie występująduże zmiany przepływu osocza przez nerki ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylupacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia w pozycji leżącej i stojącej, bezwyrównawczego przyspieszenia czynności serca. U większości pacjentów początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego po podaniu dawki pojedynczej staje się widoczny po upływie 1–2 godzin odpodania doustnego. Maksymalne działanie po podaniu pojedynczej dawki występuje zwykle 3–6 godzin podoustnym zastosowaniu leku. Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu dawki pojedynczej utrzymujesię zazwyczaj przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest na ogółuzyskiwane po 3–4 tygodniach. Wykazano stałość działania przeciwnadciśnieniowego podczas leczeniadługoterminowego, trwającego 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernegozwiększenia ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo - naczyniowym

Przeprowadzono badanie prewencyjne z kontrolą placebo (badanie HOPE), z udziałem ponad9 200 pacjentów, w którym ramipryl dołączano do standardowego leczenia. W badaniu wzięli udziałpacjenci z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej albo po przebytymincydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lubchoroba naczyń obwodowych w wywiadzie), albo z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiemryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie stężenia cholesterolucałkowitego, małe stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).

14

Badanie to wykazało, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśniasercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru – każdego z osobna i wszystkich łącznie(złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).

Tabela 1. Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne Wartość p % % (95% przedział ufności)

Wszyscy pacjenci n=4 645 N=4 652

Złożony 14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,001 pierwszorzędowy punkt

końcowy

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,001 Zgon z przyczyn 6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,001 sercowo-naczyniowych

Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty

końcowe

Zgon z dowolnej 10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,005 przyczyny

Konieczność 16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,002 rewaskularyzacji

Hospitalizacja z powodu 12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS niestabilnej dławicy

piersiowej

Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,25 niewydolności serca

Powikłania związane z 6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0,03 cukrzycą

W badaniu MICRO-HOPE, z udziałem określonej z góry podgrupy uczestników badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu z placebo u3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości przypadków zcukrzycą typu 2 (oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), zprawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem.

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%)pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzykawzględnego (RRR) o 24%; 95% CI [3–40], p = 0,027.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptoraangiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

15

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwanez powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózguwystępowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkichzdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo,z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym),w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, w celu osiągnięciastężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek:1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl okazał sięnieskuteczny pod względem punktu końcowego dotyczącego obniżania ciśnienia skurczowego, lecz wnajwiększej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkachistotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonymnadciśnieniem.

Takiego działania nie obserwowano w 4 tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania zzastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym zwiększano dawkę ramiprylu, z udziałem 218 pacjentówpediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z nadciśnieniem pierwotnym) – wartości zarównorozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciłydo wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech ocenianychzakresów dawek [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg – 10 mg) lub dawki duże (5 mg –20 mg)] ramiprylu, przeliczanych odpowiednio do masy ciała. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowanoliniowej zależności reakcji od dawki u pacjentów pediatrycznych.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał,lub antagonista jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśniasercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działaniarozkurczającego mięśnie gładkie tętnic. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przezamlodypinę nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że amlodypina zmniejsza niedokrwieniepoprzez następujące dwa mechanizmy działania:

1) Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając w ten sposób całkowity opór obwodowy(obciążenie następcze), który musi pokonać praca serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostajeniezmieniona, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jegozapotrzebowanie na tlen.

2) Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnicwieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowej perfuzji, jak i w strefachniedokrwienia. Rozszerzenie to powoduje zwiększenie podaży tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów zeskurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiową typu Prinzmetala lub dławica odmienna).

Stosowanie leku raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenieciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu napowolne rozpoczęcie działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego.

16

Stosowanie amlodypiny nie jest związane z żadnymi niekorzystnymi skutkami metabolicznymi ani zezmianami stężenia lipidów w osoczu; lek ten można stosować u pacjentów z astmą, cukrzycą i dnąmoczanową.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

W długotrwałym badaniu kontrolowanym za placebo (PRAISE-2) z zastosowaniem amlodypiny u pacjentówz niewydolnością serca klasy III–IV wg NYHA bez objawów podmiotowych lub przedmiotowychwskazujących na istniejącą chorobę niedokrwienną serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE,preparatów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność zprzyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się zczęstszym występowaniem obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające wystąpieniu zawału mięśnia sercowego – badanie (ALLHAT) Przeprowadzono

randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, oceniającezachorowalność i śmiertelność, zatytułowane „Leczenie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszające stężenielipidów w celu zapobiegania wystąpieniu zawału mięśnia sercowego” (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT), w celu porównania nowych metodleczenia: amlodypiną w dawce 2,5–10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) – jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem diuretykiem tiazydowym –chlorotalidonem w dawce 12,5–25 mg na dobę, w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu tętniczym.W badaniu tym ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, losowoprzydzielono do badanych grup i obserwowano średnio przez okres 4,9 roku. U pacjentów występował conajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, w tym: uprzedni zawał serca lubudar (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń wwywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%),przerost lewej komory serca potwierdzony w badaniu EKG lub w echokardiografii (20,9%), aktualnepalenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowejoraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstościwystępowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem:RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstośćwystępowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) byłaistotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymującychchlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p < 0,001). Nie wystąpiły jednakistotne różnice pod względem śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, wktórych stosowano amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,96; 95% CI [0,89–1,02], p = 0,20.

Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6–17 lat, zazwyczaj z nadciśnieniem wtórnym, porównanieamlodypiny stosowanej w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszałyskurczowe ciśnienie tętnicze znacznie skuteczniej niż placebo. Różnica pomiędzy obiema dawkami nie byłastatystycznie istotna.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie określonorównież długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości iśmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych po osiągnięciu wieku dorosłego.

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu RamizekCombi ze wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych w odpowiednim wskazaniu (patrz punkt

4.2 - informacje na temat stosowania leku u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl

Wchłanianie

17

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiągastężenie maksymalne w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnikwchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu w przypadku obecności pokarmuw przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnymramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiągastężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu wstanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się pookoło czterech dobach leczenia.

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, reszta do estru i kwasudiketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposóbwielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia zenzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu.Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica tawiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnejnie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitów w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnychnie jest jednak znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirensnerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężeniaramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniuna skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tychpacjentów. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących uosób z prawidłową czynnością wątroby.

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, wwieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl byłszybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie wosoczu w ciągu 2–3 godzin.

Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką(p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresiestosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego dostwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawanadzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymującychmaksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.

Amlodypina

18

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznychamlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6–12 godzinach odpodania dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64–80%. Objętość dystrybucji wynosiokoło 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%.

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Biotransformacja/wydalanie

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35–50 godzin i umożliwia podawanie lekuraz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów; zmoczem jest wydalane 10% amlodypiny w postaci niezmienionej i 60% w postaci metabolitów.

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby

Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jestzmniejszony, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40–60%.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłymwieku jak i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku występuje tendencja do zmniejszaniasię klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie(AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnościąserca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dlapacjentów w badanej grupie wiekowej.

Stosowanie u dzieci

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 latz nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6–12 lat i 28 pacjentów w wieku 13–17 lat)otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6–12lat i młodzieży w wieku 13–17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h uchłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względemnarażenia. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotyczące ramiprylu:

Stwierdzono, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania, w których szczurom, psom i małpom długotrwale podawano doustne dawki leku.U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę stwierdzono znaczne powiększenie aparatuprzykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku.

Szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę; niewystępowało szkodliwe działanie.

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie prowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazałyteratogennych właściwości leku.

Płodność nie uległa zmniejszeniu ani u samic, ani u samców szczura.

Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura podczas ciąży ilaktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.Szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazaływłaściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

Trwałe uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.

Dotyczące amlodypiny:

19

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu,wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny wdawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kgmc.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie*większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 pc.) napłodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).

W innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym przez 30 dni samcom szczurów podawanoamlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu namg/kg mc., stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu wosoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. na dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie* większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 pc.) była zbliżona domaksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomiegenów, ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Celuloza, mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan, bezwodnySkrobia żelowana, kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Sodu stearylofumaran

Otoczka kapsułki (2,5 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg) - wieczko:

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

Otoczka kapsułki (10 mg + 10 mg) - wieczko:

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

Otoczka kapsułki - korpus:

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

20

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata w przypadku produktu 2,5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde.

30 miesięcy w przypadku produktów 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde,5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde oraz 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 kapsułek, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21904, 21905, 21906, 21907, 21908

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

21