UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Romilast, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 89,0 mg w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Beżowa do bladożółtej, kwadratowa, z zaokrąglonymi brzegami tabletka powlekana, z wytłoczonymnapisem „M10” z jednej strony i gładka z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Romilast jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku powyżej 15 lat i starszychz astmą przewlekłą łagodną do umiarkowanej, u których leczenie za pomocą wziewnychglikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie dajeodpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. U pacjentów z astmą, u których Romilast jestwskazany z powodu astmy, może on również łagodzić objawy sezonowego alergicznego zapaleniabłony śluzowej nosa.

Romilast jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów, u których dominującymobjawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawką dla pacjentów w wieku 15 lat i starszych z astmą lub astmą i sezonowym alergicznymzapaleniem błony śluzowej nosa jest jedna tabletka 10 mg podawana raz na dobę, wieczorem.

Zalecenia ogólne:

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Romilast na wskaźniki kontroli astmy widoczny jestw pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu leczniczego Romilast należykontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzeniaastmy. Produktu Romilast nie należy stosować z innymi produktami zawierającymi tę samą substancjęczynną, montelukast.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym lub z niewydolnością nereklub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczącychstosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takiesamo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

Produktu leczniczego Romilast nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi tę samą substancję czynną.

Leczenie produktem leczniczym Romilast, a inne metody leczenia astmy

Romilast może być stosowany dodatkowo do innych leków.

Wziewne glikokortykosteroidy: leczenie produktem leczniczym Romilast może być stosowane jakoterapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów oraz doraźnie krótkodziałających β-agonistów, jeżeli nie zapewniają one wystarczającej kontroli klinicznej. Nie należy zastępowaćwziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Romilast (patrz punkt 4.4).

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u dorosłych w wieku 15 lat i więcej.Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat.Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku 6do 14 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniuostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przeznich doraźnie odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować krótkodziałającego ß-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie więcej niż zwykleinhalacji krótko działającego ß-agonisty, pacjenci powinni jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza.

Montelukastem nie należy zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast,może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyńkrwionośnych, co odpowiada zespołowi Churga-Strauss, często leczonego glikokortykosteroidamistosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu były czasami związane ze zmniejszeniemdawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym doustnie. Chociaż związekprzyczynowo-skutkowy ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego nie zostałpotwierdzony, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypkapochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub)neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i ocenić stosowanydotychczas schemat leczenia.

Podczas leczenia montelukastem należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego oraz innychniesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z astmą aspirynową.

Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawce

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych:teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolz noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu(AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany przezizoenzymy CYP 3A4, 2C8 oraz 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczasjednoczesnego podawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina,fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, danez badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowyreprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały,że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukastznacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np.paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszymstopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym, dotyczącym interakcji leków z zastosowaniemmontelukastu i gemfibrozylu (inhibitor zarówno CYP 2C8, jak i 2C9), gemfibrozyl zwiększał4,4-krotnie układową ekspozycję na montelukast. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastuz gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8 dostosowanie dawkowania montelukastunie jest wymagane, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość wystepowania działańniepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcjileku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawaniemontelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększeniaogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodkai (lub) płodu.

Ograniczona ilość danych z dostępnych baz danych dotyczących stosowania montelukastu w okresieciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem montelukastua występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko zgłaszano na całym świecie powprowadzeniu montelukastu do obrotu.

Romilast można stosować w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Romilast może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowaniesenności lub zawrotów głowy.

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

4.8 Działania niepożądane

U pacjentów z astmą przewlekłą montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych:. tabletki powlekane w dawce 10 mg u około 4000 pacjentów z astmą w wieku 15 lat i starszych,. tabletki powlekane w dawce 10 mg u około 400 pacjentów z astmą i sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa w wieku 15 lat i starszych,

. tabletki do rozgryzania i żucia w dawce 5 mg u około 1750 dzieci i młodzieży z astmą w wieku

6 do 14 lat

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem montelukastu,były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10) u pacjentów z astmą leczonych montelukastemi występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja

układów i narządów

Pacjenci w wieku 15 lat i starsi

(dwa badania 12-tygodniowe;

n=795)

Dzieci

w wieku 6 do 14 lat

(jedno badanie

8-tygodniowe; n=201)

(dwa badania

56-tygodniowe; n=615)

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałegostosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieciw wieku 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zostaływymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologiądziałań niepożadanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawieodpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów Działane niepożądane Częstośći narządów występowaniaZakażenia i zarażenia zakażenie górnych dróg oddechowych† Bardzo częstopasożytnicze

Zaburzenia krwi zwiększona skłonność do krwawień Rzadkoi układu chłonnego

Zaburzenia układu reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Niezbyt często immunologicznego

nacieki eozynofilowe w wątrobie Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne zaburzenia snu, w tym koszmary senne, omamy, Niezbyt często

bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja

drżenie Rzadko omamy, dezorientacja, myśli i zachowania Bardzo rzadko

samobójcze (skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) Niezbyt częstonerwowego hipoestezja, napady drgawkowe

Zaburzenia serca kołatanie serca RzadkoZaburzenia układu krwawienie z nosa Niezbyt częstooddechowego, klatki zespół Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Bardzo rzadko

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

piersiowej i śródpiersia Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka biegunka‡, nudności‡, wymioty‡ Częstoi jelit suchość błony śluzowej jamy ustnej, Niezbyt często niestrawność

Zaburzenia wątroby zwiększona aktywność aminotranferaz Częstoi dróg żółciowych w surowicy (AlAT, AspAT)

zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, Bardzo rzadko wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie

wątroby o mieszanej etiologii)

Zaburzenia skóry wysypka‡ Częstoi tkanki podskórnej siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy Rzadko

rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadkoZaburzenia mięśniowo- bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne gorączka‡ Częstoi stany w miejscu osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, Niezbyt częstopodania obrzęk

*Częstość występowania zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstościwystępowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000)†Działania niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonychmontelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.‡Działania niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jaki u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałychbadaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobęprzez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostregoprzedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciudawki tak dużej jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje klinicznei laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci.W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściejwystępujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały donich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywnośćpsychoruchowa.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowegokod ATC: R03D C03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatoryuczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT).Receptory CysLT typu 1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych u ludzi (w komórkach mięśnigładkich oraz makrofagach) i innych komórkach - mediatorach stanu zapalnego (w tym eozynofilachi komórkach szpiku). CysLT były łączone z patofizjologią astmy i sezonowego alergicznego zapaleniabłony śluzowej nosa. W astmie leukotrieny mogą powodować: skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu,zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofili. W sezonowym alergicznymzapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa po kontakcie z alergenempodczas reakcji wczesnej i późnej fazy i są związane z objawami alergicznego zapalenia błonyśluzowej nosa. Test prowokacji CysLT wykazał zwiększenie oporu w przewodach nosowych orazobjawy „zatkania nosa”.

Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywnościw stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małychdawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenieoskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzelaspowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastemhamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentówdorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znaczącozmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych mierzoną w plwocinie i krwi obwodowej,powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę,w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętościwydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej),porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min,względem wartości początkowej) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmianao -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą otrzymującą placebo,pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występującychw dzień i w nocy.

Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowekorzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami(procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowaniamontelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samegowziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zużycie ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 g, dwa razy na dobę przezdozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcjipoczątkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniałwiększą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana względem wartości początkowejodpowiednio podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła:w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty:odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetkapacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50%pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawówsezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych w wieku 15 lati starszych z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowejnosa. W badaniu tym, montelukast w postaci tabletek 10 mg podawany raz na dobę, wykazałstatystycznie znamienną poprawę w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosaw porównaniu z placebo. Wynik w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa jestwartością średnią dla objawów występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa,wodnisty wyciek z nosa, kichanie, świąd nosa) i objawów występujących w nocy (przekrwienie błonyśluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz liczba przebudzeń w ciągu nocy).Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowejnosa była znamienna w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była nadrzędnymcelem tego badania.

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 14 lat, montelukastw dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynnościukładu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartościpoczątkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartościpoczątkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7%i +8,2%, względem wartości początkowej).

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczącezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotuwskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiemwynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano takżew krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących sięw granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min).W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniuraz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześniewziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo,spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%,względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie. Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu naczczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek niewpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwostosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną w dawce10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, natomiast standardowy posiłekpowoduje jej zmniejszenie do 63%.

Dystrybucja. Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucjimontelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach z

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wskazują na minimalne przenikanie przezbarierę krew-mózg. Ponadto, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach odpodania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm. Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawekterapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w staniestacjonarnym były nieoznaczalne.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianachmetabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Dalszebadania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromuP450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie. Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86%radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniuz szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, żemontelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentóww podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to,że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest koniecznedostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na tematfarmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skaliChilda-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecaneju osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzonotakiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawamitoksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniudawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawkakliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę(narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność dorozrodu podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniu płodności samic szczura, którympodawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotniewiększe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciałapotomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono częstsze występowanie niepełnego kostnieniaw porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnychnieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt.

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnejbadanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc.u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej odzalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi50 kg).

UK/H/2863/001/IB/012 zatwierdzona 01/06/2018

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowew przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazujedziałania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynian

Otoczka:

Opadry Yellow 03B52874: Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 400

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Poliamid/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Opakowanie zawiera 14, 28, 30, 50, 56, 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.