PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Romilast, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: aspartam (E951) 1,5 mg w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia.

Różowa do czerwonej, marmurkowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka z wytłoczonym napisem„MT5” z jednej strony i gładka z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Romilast jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku od 6 do 14 lat z astmąprzewlekłą łagodną do umiarkowanej, u których leczenie za pomocą wziewnychglikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie dajeodpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy.

Romilast może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidówu pacjentów w wieku od 6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie niewystępowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i którzynie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Romilast jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 6 do 14 lati starszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania: Podanie doustne.

Dawkowanie

Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej.Dawką dla dzieci i młodzieży w wieku 6 do 14 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mgpodawana raz na dobę, wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Romilast należyprzyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowejdostosowanie dawki nie jest konieczne.

Stan pacjenta należy ocenić pod względem odpowiedzi na leczenie montelukastem po upływie 2 do 4tygodni. W przypadku stwierdzenia braku odpowiedzi leczenie należy przerwać.

1

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

Zalecenia ogólne:

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Romilast na wskaźniki kontroli astmy widoczny jestw pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanieproduktu leczniczego Romilast należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są podkontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania lekuu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dlapacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu leczniczego Romilast zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidówu pacjentów z astmą przewlekłą łagodną

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłąumiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidówu dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważać jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie niewystępowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidóworaz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1).Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmyczęściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawównocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, z prawidłowączynnością płuc pomiędzy kolejnymi epizodami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągumiesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyćzastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze stopniowanymschematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy.

Leczenie produktem leczniczym Romilast a inne metody leczenia astmy

Jeżeli leczenie produktem leczniczym Romilast stosowane jest jako terapia wspomagająca wobecwziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidówproduktem leczniczym Romilast (patrz punkt 4.4).

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u osób w wieku 15 lat i starszych.Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku6 do 14 lat.

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg stanowią postać alternatywną przeznaczoną do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym zgłaszano u osób dorosłych, młodzieży i dzieciprzyjmujących produkt leczniczy Romilast (patrz punkt 4.8). Pacjenci i lekarze powinnizwrócić szczególną uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub)opiekunów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącegow przypadku wystąpienia takich zmian. Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenićryzyko i korzyści wynikające z dalszego leczenia produktem leczniczym Romilast, jeżelitakie zdarzenia wystąpią.

Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniuostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przeznich doraźnie odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować krótko

2

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

działającego ß-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie więcej niż zwykleinhalacji krótko działającego ß-agonisty, pacjenci powinni jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza.

Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast,może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyńkrwionośnych, co odpowiada zespołowi Churga-Strauss, często leczonego glikokortykosteroidamistosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu były związane ze zmniejszeniem dawkilub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym czasamidoustnie. Chociaż związekprzyczynowo-skutkowy ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego nie zostałpotwierdzony, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypkapochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub)neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i ocenić stosowanydotychczas schemat leczenia.

Romilast zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. U pacjentów chorych na fenyloketonurięnależy wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg zawiera fenyloalaninę w ilościodpowiadającej 0,842 mg fenyloalaniny na dawkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawceklinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych:teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolz noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu(AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany przezizoenzymy CYP 3A4, 2C8 oraz 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczasjednoczesnego podawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9 takimi jak fenytoina,fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, danez badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowyreprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały,że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukastznacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np.paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszymstopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym, dotyczącym interakcji leków z zastosowaniemmontelukastu i gemfibrozylu (inhibitor zarówno CYP 2C8, jak i 2C9), gemfibrozyl zwiększał4,4-krotnie układową ekspozycję na montelukast. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastuz gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8 dostosowanie dawkowania montelukastunie jest wymagane, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość wystepowania działańniepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcjileku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawaniemontelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększeniaogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

3

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w ciąży

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodkai (lub) płodu.

Ograniczona ilość danych z dostępnych baz danych dotyczących stosowania montelukastu w okresieciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniemmontelukastu, a występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko zgłaszano nacałym świecie po wprowadzeniu montelukastu do obrotu.

Romilast można stosować w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Romilast może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, że montelukast wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jednakże w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lubzawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

U pacjentów z astmą przewlekłą montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych:. tabletki powlekane w dawce 10 mg u około 4000 pacjentów w wieku 15 lat i starszych,. tabletki do rozgryzania i żucia w dawce 5 mg u około 1750 dzieci w wieku 6 do 14 lat oraz. tabletki do rozgryzania i żucia w dawce 4 mg u 851 dzieci w wieku 2 do 5 lat.

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem montelukastu,były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i występowałyczęściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

4

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

Klasyfikacja

układów i narządów

Pacjenci w wieku 15 lat

i starsi (dwa badania

12-tygodniowe; n=795)

Dzieci

w wieku 6 do 14 lat

(jedno badanie

8-tygodniowe;

n=201)

(dwa badania

56-tygodniowe;

n=615)

Dzieci

w wieku 2 do 5 lat

(jedno badanie

12-tygodniowe;

n=461)

(jedno badanie

48-tygodniowe;

n=278)

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha ból brzucha

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

nadmierne pragnienie

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałegostosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieciw wieku 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

Łącznie, 502 dzieci w wieku 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338przez 6 miesięcy lub dłużej oraz 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tychpacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia.

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zostaływymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologiądziałań niepożadanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawieodpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów

i narządów

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Działane niepożądane Częstość

występowania

zakażenie górnych dróg oddechowych† Bardzo często

zwiększona skłonność do krwawień Rzadko

reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Niezbyt często

nacieki eozynofilowe w wątrobie Bardzo rzadko

Zaburzenia psychiczne zaburzenia snu, w tym koszmary senne, omamy, Niezbyt często

bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja,

drżenie Rzadko

omamy, dezorientacja, myśli i zachowania Bardzo rzadkosamobójcze (skłonności samobójcze), zacinanie

się w mowie

Zaburzenia układu zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) Niezbyt częstonerwowego hipoestezja, napady drgawkowe

Zaburzenia serca kołatanie serca RzadkoZaburzenia układu krwawienie z nosa Niezbyt częstooddechowego, klatki zespół Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Bardzo rzadkopiersiowej i śródpiersia Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka biegunka‡, nudności‡, wymioty‡ Często

5

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

i jelit suchość błony śluzowej jamy ustnej, Niezbyt często

niestrawność

Zaburzenia wątroby zwiększona aktywność aminotranferaz Częstoi dróg żółciowych w surowicy (AlAT, AspAT)

zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, Bardzo rzadko wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie

wątroby o mieszanej etiologii)

Zaburzenia skóry wysypka‡ Częstoi tkanki podskórnej siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy Rzadko

rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadkoZaburzenia mięśniowo- bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne gorączka‡ Częstoi stany w miejscu osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, Niezbyt częstopodania obrzęk

*Częstość występowania zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstościwystępowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000)†Działania niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonychmontelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.‡Działania niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jaki u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu} e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałychbadaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobęprzez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostregoprzedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciudawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje klinicznei laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci.W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściejwystępujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały donich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywnośćpsychoruchowa.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

6

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowegokod ATC: R03D C03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatoryuczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT),występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych,w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraznapływ eozynofili.

Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywnościw stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małychdawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenieoskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzelaspowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastemhamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentówdorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znaczącozmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie), we krwi obwodowej,powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę,w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętościwydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej),porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min,względem wartości początkowej) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmianao -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą otrzymującą placebo,pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występującychw dzień i w nocy.

Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowekorzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami(procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowaniamontelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samegowziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zużycie ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 g, dwa razy na dobę przezdozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcjipoczątkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniałwiększą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana względem wartości początkowejodpowiednio podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła:w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty:odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetkapacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50%pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względemwartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentówleczonych montelukastem).

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 14 lat, montelukastw dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynnościukładu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartościpoczątkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartościpoczątkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7%i +8,2%, względem wartości początkowej).

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast

7

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było koniecznedoraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co byłopierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia,odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartościodsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie(-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzedniozdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiały także stopień kontroli astmy w drugorzędowychzmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

 FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych wyniosła: -2,2%, z 95% CI od - 3,6 do -0,7.

 Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty wyniosła: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5.

 Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84).

 Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczącezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotuwskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiemwynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano takżew krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących sięw granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min).W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniuraz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześniewziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo,spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%,względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

8

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie. Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu naczczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek niewpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwostosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną w dawce10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, natomiast standardowy posiłekpowoduje jej zmniejszenie do 63%.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, dzieciom w wieku 2 do 5 lat,Cmax występuje w ciągu 2 godzin od podania leku. Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast Cminjest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki10 mg.

Dystrybucja. Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucjimontelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurachz zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wskazują na minimalne przenikanie przezbarierę krew-mózg. Ponadto, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach odpodania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm. Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawekterapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w staniestacjonarnym były nieoznaczalne.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianachmetabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Dalszebadania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromuP450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie. Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86%radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniuz szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, żemontelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentóww podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to,że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest koniecznedostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na tematfarmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skaliChilda-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecaneju osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzonotakiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami

9

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniudawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawkakliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę(narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność dorozrodu podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniu płodności samic szczura, którympodawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotniewiększe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciałapotomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono częstsze występowanie niepełnego kostnieniaw porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnychnieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt.

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnejbadanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc.u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej odzalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowew przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazujedziałania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaŻelaza tlenek czerwony (E172)Kroskarmeloza sodowa Aromat wiśniowy Aspartam (E951) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

10

PL/H/618/001-002/Iain/016 proponowane 26.07.2019

Blister OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/HDPE/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 28, 30 lub 50 tabletek do rozgryzania i żucia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 1102–954 Warszawa,Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 20545

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.08.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.07.2019

11