CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvastatin Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana Simvastatin Bluefish 10 mg zawiera 10 mg symwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna Jedna tabletka zawiera 70 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Simvastatin Bluefish, 10 mg, to okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze jasnoróżowym,z napisem „A” po jednej stronie i „01” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała)jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii (ang. homozygous familialhypercholesterolaemia, HoFH) jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów(np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentówz jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lubuzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5 mg - 80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest tokonieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mgpodawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u którychnie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu mniejszych dawek i gdy spodziewanekorzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

1

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczasleczenia produktem Simvastatin Bluefish. Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg - 20 mg raz nadobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogąrozpocząć od dawki 20 mg - 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korektadawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa symwastatyny to40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatin Bluefish należy stosować jako lekuzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takieleczenie jest niedostępne.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatin Bluefish,dawka produktu Simvastatin Bluefish nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką produktu Simvastatin Bluefish u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeńwieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczejdawce, wieczorem.

Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów.

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktamiwiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lubnie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Simvastatin Bluefish jednocześnie z fibratami, z wyjątkiemgemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki produktu leczniczegoSimvastatin Bluefish większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktemSimvastatin Bluefish amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierająceelbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu Simvastatin Bluefish większej niż 20 mgna dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannierozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie II i powyżej wg. skali Tannera, dziewczęta przynajmniej 1 rokpo rozpoczęciu miesiączkowania, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną zalecana dawka początkowa wynosi zazwyczaj 10 mg symwastatyny raz na dobę, podawanewieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia należy zalecić dzieciom i młodzieży stosowanie

2

standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia symwastatyną.

Zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg, podawane raz na dobę; maksymalna dawka dobowawynosi 40 mg. Dawkę należy określić indywidualnie, na podstawie celu leczenia, zgodniez zaleceniami dotyczącymi leczenia u dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywaćw odstępach co 4 tygodnie lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Simvastatin Bluefish u dzieci przed pokwitaniem są ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w

punkcie 6.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkt 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvastatin Bluefish w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanejmioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazyHMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) włączonychbyło do badań ze średnim okresem obserwacji trwającym przez co najmniej 4 lata, częstośćwystępowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20,40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórychproduktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów, u których wcześniej wystąpił zawał serca, leczonychsymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat) częstość występowania miopatiiwynosiła około 1% w porównaniu do 0,02% u pacjentów, leczonych dawką 20 mg na dobę. Okołopołowy przypadków miopatii wystąpiło w trakcie pierwszego roku leczenia. Częstość występowaniamiopatii w trakcie każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

3

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg wporównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniustężenia cholesterolu LDL. Dlatego produkt leczniczy Simvastatin Bluefish w dawce 80 mg należystosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek i u którychspodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę wdawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należyzastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie omniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradczezmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty

4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia chorobysercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować unich najmniejszą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) możewzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpieniamiopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzącew interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypuSLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej zestosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawiewyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC)leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednegoroku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko wprzypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2ChPL). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecnośćallelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mgdanemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniejjednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lubjeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jestznacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotniepowyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wynikówpowtórzyć badanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszeniesię do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwościna dotyk lub osłabienia.

4

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 podeszły wiek (> 65 lat),  płeć żeńska,

 zaburzenia czynności nerek,

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnejwartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona(ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg obserwowano większą częstość występowaniamiopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe badanie aktywności CK, co może być pomocnew rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Jednakże, nie jest pewne, czy tego typu kontrolazapobiegnie wystąpieniu miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktówleczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatynyz innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np.nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jakrównież gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią

5

rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.neflinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną,nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeślileczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Należy ponadto zachować ostrożnośćpodczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem,werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowaniasymwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu.(Patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu zsymwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów, podawany w monoterapii, może spowodowaćmiopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowolub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanieogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać nacały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (takżeprowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu zestatynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiekobjawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczeniestatynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasufusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasufusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasufusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzoremlekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachwiększych, niż 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5-krotne zwiększeniewartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancjemające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawaniesymwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w rakupiersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczychbędących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeńsymwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności odprzepisanej dawki, konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnegopodawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmującychjednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczegoSimvastatin Bluefish nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

6

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniem inhibitorówreduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów(≥1 g/na dobę). Każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonychwysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomemcholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub wskojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu naukład krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonegosymwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści iryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawówpodmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni,zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek zleków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mgwynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu zkwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonymuwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentównarodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osóbpochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawaniasymwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks niezostał przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotniepowyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianądawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co półroku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłoczniepowtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanieaktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normyi utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej(AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem zwiększenie aktywności AlAT wraz zezwiększeniem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżelipodczas leczenia produktem leczniczym Simvastatin Bluefish wystąpi ciężkie uszkodzenie wątrobydające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwaćleczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczeniaproduktem leczniczym Simvastatin Bluefish.

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

7

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny, jako grupa leków, powodują zwiększenie stężenia glukozy wekrwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogąprowadzić do wystąpienia hiperglikemii w stopniu wymagającym odpowiedniej opiekidiabetologicznej. Jednakże, korzyści ze zmniejszenia ryzyka dla układu naczyniowego pozastosowaniu statyny przeważają nad ryzykiem rozwoju cukrzycy i dlatego nie powinno być onopowodem przerwania leczenia statyną. U pacjentów z czynnikami ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należymonitorować stan kliniczny i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki choroby śródmiąższowej płuc po zastosowaniuniektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego podawania (patrz punkt

4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanuzdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju chorobyśródmiąższowej płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg. skali Tannerai dziewcząt przynajmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania oceniano bezpieczeństwoi skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną byłpodobny do notowanego w grupie przyjmującej placebo. Nie badano dawek większych niż 40 mgu tych pacjentów. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu klinicznym nie zanotowano wpływuna wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców lub dziewcząt lub na długość cyklu menstruacyjnegou dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Młodzież płci żeńskiej powinna podczas leczeniasymwastatyną stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie badanoskuteczności i bezpieczeństwa podawania symwastatyny pacjentom w wieku <18 lat przez okres >48tygodni, w związku z powyższym wpływ produktu na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy niejest znany. Nie badano symwastatyny w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów młodszychniż 10 lat, pacjentów przed pokwitaniem oraz dziewczęta przed rozpoczęciem miesiączkowania.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinniprzyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogąspowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężeniasymwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej „Interakcje farmakokinetyczne” i punkty 4.3 i 4.4).Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatynyi fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie madostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących

8

innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniemsymwastatyny i niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomioliza

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania

Silne inhibitory CYP3A4, np: Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg

symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z

symwastatyną

Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca

się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mg Amlodypina symwastatyny na dobę.

Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir

Lomitapid U pacjentów z rodzinną homozygotyczną

hipercholesterolemią nie stosować dawki większej niż 40 mg symwastatyny na dobę.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna,telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir telaprewir, nefazodon,oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowałoponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitemjest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwaspowstający z symwastatyny.

9

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem,erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem oraz produktami leczniczymizawierającymi kobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3).Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwaćstosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należy stosowaćsymwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną,werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększaAUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowałoprzypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii

i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesnestosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniakwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czyma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jaki farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (takżeprowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowaniatakiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należyprzerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronujednocześnie z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych wystąpienie miopatiizaobserwowano u 6 % pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlategou pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i amiodaron dawka symwastatyny nie powinnabyć większa niż 20 mg na dobę.

Antagoniści kanałów wapniowych  Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania werapamilu jednocześniez symwastatyną w dawkach 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznychjednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentówotrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny nie powinna byćwiększa niż 20 mg na dobę.

10

 Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania diltiazemu jednocześniez symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesnepodawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny,przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, dawka symwastatyny u pacjentówotrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

 Amlodypina

U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną występuje zwiększoneryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z amlodypinąpowoduje1,6-krotne zwiększenie całkowitego narażenia na kwas symwastatyny. Dlatego też, dawkasymwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów zhomozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg nadobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymilekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzykowystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dozwiększonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka wystąpieniamiopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktówleczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeńsymwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniem symwastatynyi niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie jednorazowej dawki 2 g kwasunikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało nieznacznezwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatynyw osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatynypowoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczeniasymwastatyną.

Kolchicyna

Notowano pojedyncze przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowaniakolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Zalecana jest ścisła kontrola klinicznapacjentów z niewydolnością nerek, stosujących leki w takim skojarzeniu.

11

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, z tego względu u pacjentów przyjmujących długotrwaleryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić utrata skuteczności działania symwastatyny.W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie z ryfampicynąpowodowało zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla kwasusymwastatyny o 93%.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczychSymwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też należy się spodziewać, żesymwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochromP450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowanoo bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymikumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lubprzerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych,jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmianczasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w czasie ciąży

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadkiwystępowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitoramireduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które byłyprospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub innyinhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wadwrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanychprzypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, abywykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnejczęstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonychu potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazyHMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciążysymwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezycholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenielipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczeniapierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, symwastatyna nie może być stosowana u kobietw ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża.Leczenie symwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentkanie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić

12

piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszynmechanicznych należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpićzawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych,długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart ProtectionStudy) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak równieżbóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowanowszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działańniepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach popodaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnieprzyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako„rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych byływ tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniuz 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentówleczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem)wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100, <1/10),

Niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), Bardzo rzadko (< 1/10 000),

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność.Nieznana: depresja.

13

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrzpunkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

* w badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę(odpowiednio 1% vs 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 45).

Nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza** .

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczneIMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśniwykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania lekówimmunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieznana: zaburzenia wzwodu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia.

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa,aminotransferaza asparaginowa, gamma-glutamylotranseptydaza (patrz punkt 4.4, Wpływ na wątrobę),podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt

4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym produkt leczniczy Simvastatin Bluefish, zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, wtym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia

14

statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3tygodnie) objawów.

W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:  Zaburzenia snu, w tym koszmary senne.

 Zaburzenia seksualne.

 Cukrzycę: częstość występowania będzie zależała od tego, czy występują lub nie czynniki ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat (chłopcy w fazie IIi powyżej wg skali Tannera, dziewczęta przynajmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania)z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175) profil bezpieczeństwa i tolerancjiu pacjentów leczonych symwastatyną był podobny do notowanego w grupie przyjmującej placebo.Długoterminowy wpływ produktu na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy nie jest znany.Obecnie brak wystarczających danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok (patrz punkty 4.2, 4.4i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g.U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczeniaw przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoAKod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobiedo odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian.Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesuma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL

15

może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptoraLDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wynikuleczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatynapowoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tegostosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa.

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lubcukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placeboprzez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%)były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznie zmniejszało ryzykośmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną,w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowałozmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%];p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczynniż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowaniesymwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punktkońcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych)o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyńwieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa)i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30%(p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpieniaudaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo,w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze stronydużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegichirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpieniaowrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobnew każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzonochoroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych,w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat,z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączeniado badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmo/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatynąna całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężeniecałkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl(5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą,kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca,otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce20 mg – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat.Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzykośmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenieryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyłaryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyńmózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnejstatystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

16

W badaniu SEARCH (ang. The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol andHomocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg(średni okres obserwacji 6,7 lat) na poważne zdarzenia sercowo- naczyniowe (zgon z powodu chorobywieńcowej, zawał serca nie powodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udarmózgu zakończony śmiercią i nie powodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyńobwodowych) oceniano u 12 064 pacjentów u których wcześniej wystąpił zawał serca.

Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej różnicy dotyczącej częstości występowania poważnychzdarzeń sercowo- naczyniowych: symwastatyna w dawce 20 mg (n=1 553; 25,7%) vs symwastatynaw dawce 80 mg (n=1 477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Obserwowana w trakcie badaniabezwzględna różnica dotycząca stężenia cholesterolu-LDL pomiędzy dwiema grupami wynosiła0,35±0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa w obydwu grupach był podobny, z wyjątkiem częstościwystępowania miopatii wynoszącej około 1% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce 80 mg. Okołopołowy przypadków miopatii wystąpiło w trakcie pierwszego roku leczenia. Częstość występowaniamiopatii w trakcie każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1%.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatynyw dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną)hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-Codpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzieży

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera i 76 dziewcząt przynajmniej 1 rokpo rozpoczęciu miesiączkowania) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (heFH) randomizowano do grupy otrzymującej przez 24 tygodniesymwastatynę lub placebo (badanie podstawowe). Kryteria włączenia do tego badania obejmowaływyjściowe stężenie cholesterolu-LDL pomiędzy 160 a 400 mg/dl i stężenie cholesterolu-LDL >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawka symwastatyny (raz na dobę, wieczorem) przezpierwsze 8 tygodni wynosiła 10 mg, przez kolejne 8 tygodni 20 mg, a następnie 40 mg. Podczastrwającej 24 tygodnie przedłużonej fazy badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie otrzymującsymwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu-LDL, triglicerydówi apolipoproteiny B. Wyniki uzyskane po wydłużeniu badania do 48 tygodni były podobne wynikówuzyskanych w badaniu podstawowym.

Podczas fazy badania trwającej 24 tygodnie średnie osiągnięte stężenie cholesterolu-LDL w grupiesymwastatyny podawanej w dawce 40 mg wynosiło 124,9 mg/dl (zakres od 64 mg/dl do 289 mg/dl)w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres od 127,8 mg/dl do 334 mg/dl) w grupie placebo.

Po 24 tygodniach leczenia (dawki zwiększane od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach8-tygodniowych), symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: zwiększenieo 1,1% od wyjściowego), ApoB o 32,4% (placebo: 0,5%) i średnie stężenia TG o 7,9% (placebo:3,2%) oraz zwiększała średnie stężenie HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Wpływ symwastatyny nazdarzenia sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie jestznany.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa dawek większych niż 40 mg u dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono skuteczności długoterminowego podawaniasymwastatyny w wieku dziecięcym na umieralność i chorobowość w wieku dorosłym.

17

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się główniew wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży są niedostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątrobajest głównym miejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego byłomniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianiesymwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Wydalanie

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalanez moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin.Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Symwastatyna jest czynnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP.

Szczególne grupy pacjentów

Polimorfizm genu SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średniaekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120%u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunkudo wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstośćwystępowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić dozwiększonego ryzyka występowania rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny.

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, niestwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

18

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Butylohydroksyanizol (E 320)Kwas askorbowy

Kwas cytrynowy jednowodnyCeluloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana, kukurydzianaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Opadry

Pink 20A54239:

Hypromeloza 6 cP HydroksypropylocelulozaTytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (blistry) PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Opakowania zawierają po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 i 100 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Każdy niewykorzystany produkt lub zużyty materiał medyczny należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB, P.O. Box 49013, 100 28 Stockholm, Szwecja.

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15818

19

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.07.2009/19.07.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.10.2018

20