CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Produkt leczniczy Symcloza może powodować agranulocytozę. Zastosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do pacjentów:
− ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają na leczenie lub leczenie lekami przeciwpsychotycznymi jest przez nich źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1);
− u których liczba leukocytów krwi w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba białych krwinek we krwi ≥ 3500/mm3 (≥ 3,5x109/l), i ANC ≥ 2000/mm3 (≥ 2,0x109/l)) oraz− u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby białych krwinek we krwi (WBC, ang. white blood cell) i całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count) według następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia.
Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Symcloza (patrz punkt 4.4).
Lekarze przepisujący produkt leczniczy Symcloza muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczącychbezpieczeństwa stosowania produktu. W czasie każdej wizyty niezbędne jest przypomnieniepacjentom przyjmującym produkt leczniczy Symcloza o konieczności natychmiastowegoskontaktowania się z lekarzem w przypadku stwierdzenia u siebie początkowych objawówjakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jakgorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrzpunkt 4.4).
Produkt leczniczy Symcloza należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami (patrz punkt 4.4).
Zapalenie mięśnia sercowego
Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, którew rzadkich przypadkach, prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jestnajwiększe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również śmiertelne przypadkikardiomiopatii (patrz punkt 4.4).
Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u którychwystępuje częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącachleczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowei podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność,przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwaćleczenie produktem leczniczym Symcloza, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa (patrzpunkt 4.4).
U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie należy ponownie stosować klozapiny (patrz punkty 4.3 i 4.4).
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Symcloza, 25 mg, tabletkiSymcloza, 50 mg, tabletkiSymcloza, 100 mg, tabletkiSymcloza, 200 mg, tabletki
1
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Symcloza, 25 mg tabletki
Jedna tabletka zawiera 25 mg klozapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (48 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Symcloza, 50 mg tabletki
Jedna tabletka zawiera 50 mg klozapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (96 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Symcloza, 100 mg tabletki
Jedna tabletka zawiera 100 mg klozapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (192 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Symcloza, 200 mg tabletki
Jedna tabletka zawiera 200 mg klozapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (384 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Symcloza, 25 mg tabletki
Jasnożółte do żółtych, okrągłe o średnicy ok. 6,0 mm, tabletki niepowlekane, z wytłoczonym po jednej stronie “FC” oraz “1” po obu stronach linii podziału i gładkie po drugiej stronie.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Symcloza, 50 mg tabletki
Jasnożółte do żółtych, okrągłe o średnicy ok. 8,0 mm, tabletki niepowlekane, z wytłoczonym po jednejstronie “FC2” oraz gładkie po drugiej stronie.
Tabletki nie można podzielić na równe dawki.
Symcloza, 100 mg tabletki
Jasnożółte do żółtych, okrągłe o średnicy ok. 10,0 mm, tabletki niepowlekane, z wytłoczonym po jednej stronie “FC” oraz “3” po obu stronach linii podziału i gładkie po drugiej stronie.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Symcloza, 200 mg tabletki
Jasnożółte do żółtych, w kształcie kapsułki, o długości ok. 17,0 mm i szerokości ok. 8,0 mm, tabletkiniepowlekane, z wytłoczonymi po jednej stronie “F” oraz “C” z trzema liniami podziału orazz wytłoczoną “7” po drugiej stronie z trzema liniami podziału.
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podziałna równe dawki.
2
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Schizofrenia oporna na leczenie
Produkt leczniczy Symcloza jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenieoraz pacjentów ze schizofrenią, u których po zastosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych,w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych, występują ciężkie, niepoddające się leczeniuneurologiczne działania niepożądane.
Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimozastosowania przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych lekówprzeciwpsychotycznych we właściwych dawkach oraz przez odpowiedni czas.
Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona
Produkt leczniczy Symcloza jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących wprzebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanejdawki, dostępne są tabletki produktu leczniczego Symcloza o innej mocy. W celu zminimalizowaniaryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji konieczne jest zachowanieostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkamipodzielonymi.
Stosowanie produktu leczniczego Symcloza można rozpoczynać tylko u tych pacjentów,u których WBC ≥3500/mm3 (3,5x109/l) a liczba ANC ≥2000/mm3 (2,0x109/l) według standardowychnorm.
Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty leczniczewykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Symcloza,takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).
Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie produktem leczniczym Symcloza
Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Symcloza w skojarzeniu z innymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Symcloza pacjentomprzyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymilekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek.
Zaleca się następujące dawkowanie:
Pacjenci ze schizofrenią oporną na leczenie
Rozpoczynanie leczenia
12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy nadobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powolizwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do
3
3 tygodni. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub najlepiej, co tydzień.
Zakres dawek terapeutycznych
U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniudawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielićna nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem.
Dawka maksymalna
U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podaniewiększych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mgjednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpieniadziałań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większychniż 450 mg na dobę.
Dawka podtrzymująca
Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczneleczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszaniedawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawkadobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem.
Zakończenie leczenia
Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Symcloza, zaleca się stopniowezmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia,należy uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia reakcji związanych z przerwaniem leczenia(patrz punkt 4.4).
Wznowienie leczenia
Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Symcloza upłynęło więcej niż 2 dni,leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeślidawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentówprzyjmujących produkt leczniczy Symcloza po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskaniapoziomu terapeutycznego. Jednakże u tych pacjentów, u których w początkowej fazie leczeniaobserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednaknastępnie udało się u nich ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzićz zachowaniem wyjątkowej ostrożności.
Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia
okazały się nieskuteczne
Rozpoczynanie leczenia
Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkędobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, abyuzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobowąraz na dobę, wieczorem.
Zakres dawek terapeutycznych
Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez conajmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę można zwiększaćo 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.
Dawka maksymalna
Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalnadawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.
4
Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpią: niedociśnienieortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należykontrolować ciśnienie krwi.
Dawka podtrzymująca
Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwejest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względuna czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, możnazwiększyć dawkę produktu leczniczego Symcloza o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej100 mg na dobę, podawanej raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej).
Zakończenie leczenia
Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch).
W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiastprzerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważobjawy mogą szybko powrócić.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Symclozaz zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrzpunkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skutecznośćproduktu leczniczego Symcloza u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszczeustalone. Produktu leczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskaniadalszych danych.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi
Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowow pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Symcloza podaje się doustnie.
4.3 Przeciwwskazania
− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi.− Granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie, wywołane przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej stosowaną chemioterapią).
− Agranulocytoza wywołana stosowaniem produktu leczniczego Symcloza w wywiadzie.− Leczenia produktem leczniczym Symcloza nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem wywołania agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych przeciwpsychotycznych w postaci depot.
− Zaburzenia czynności szpiku kostnego. − Niekontrolowana padaczka.
5
− Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami,
stany śpiączki.
− Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.− Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego).− Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby.
− Porażenna niedrożność jelit.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Agranulocytoza
Symcloza może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy orazśmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzeniamonitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby neutrofili(ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środkówostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.
Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem produktu leczniczego Symcloza, podawanie lekunależy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie
4.1 oraz:
− u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) i ANC ≥2000/mm3 (2,0x109/l)), oraz
− u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Symcloza.
Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz“Agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobąserca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należyskierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylkowówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarzprowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.
Lekarze przepisujący produkt leczniczy Symcloza muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczącychbezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.
Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniejnie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowałykonieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czaspomiędzy kolejnymi badaniami krwi.
Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż1500/mm3 (1,5x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Symcloza,konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Symcloza. Pacjenci,u których leczenie produktem leczniczym Symcloza przerwano z powodu zmniejszenia wartościWBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku.
Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemuSymcloza o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w raziestwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwościgrypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą
6
wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w raziestwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzomprzepisującym Symcloza zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjentai dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tympacjentom.
Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmowaćSymcloza wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przedrozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa.
Leczenie produktem leczniczym Symcloza należy szczególnie ostrożnie rozpoczynaću pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanejetnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem.
Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)
W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Symcloza należyoznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram, aby upewnić się, że lek zostanie przepisanywyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC [WBC 3500/mm3 (3,5x109/l)i ANC 2000/mm3 (2,0x109 /l)]. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Symcloza, liczbęleukocytów oraz całkowitą liczbę neutrofili należy kontrolować w odstępach tygodniowych przezpierwsze 18 tygodni oraz co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie.
Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jegozakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartościWBC i ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowiprzyjmującemu produkt leczniczy Symcloza o konieczności natychmiastowego skontaktowania sięz lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lubinnych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowychinfekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.
Małe wartości WBC i ANC
Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Symcloza, liczba leukocytów zmniejszy się do wartościpomiędzy 3500/mm3 (3,5x109/l) i 3000/mm3 (3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy siędo wartości pomiędzy 2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), pacjent powinien zgłaszać się nabadania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartościWBC i ANC odpowiednio co najmniej w stałym zakresie 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x109/l) oraz 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l).
Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Symcloza liczba leukocytów będzie mniejsza niż3000/mm3 (3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm3 (1,5x109/l),podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczaćliczbę leukocytów i wykonywać leukogram, a pacjentów należy uważnie monitorować czy niewystępują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wynikówbadań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie produktuleczniczego Symcloza należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników.
Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Symcloza konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.
7
Tabela 1
Morfologia krwi Konieczne działania
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥3500 (≥3,5x109) ≥2000 (≥2,0x109) Kontynuacja leczenia produktem
leczniczym Symcloza
Pomiędzy ≥3000 a <3500
(≥3,0x109 a < 3,5x109)
Pomiędzy≥1500 a <2000
(≥1,5x109 a <2,0x109)
Kontynuacja leczenia produktem
leczniczym Symcloza, badanie
krwi dwa razy
w tygodniu, aż do stabilizacji
wyników w tym zakresie lub
zwiększenia wartości WBC
i ANC.
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Natychmiastowe przerwanie
leczenia produktem leczniczymSymcloza, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykryciaobjawów zakażenia. Nie podawaćponownie produktu leczniczegoSymcloza.
Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Symcloza obserwuje się dalszezmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm3 (2,0x109/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm3(1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.
Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych
Pacjentom, u których leczenie produktem leczniczym Symcloza przerwano z powodu niedoboruleukocytów lub neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu leczniczegoSymcloza.
Lekarzom przepisującym produkt leczniczy Symcloza zaleca się przechowywanie wszystkichwyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiecprzypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom.
Przerwanie leczenia z innych przyczyn
U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Symcloza przez ponad 18 tygodni i przerwalileczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolowaćwartości WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne,można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie.Jeśli leczenie produktem leczniczym Symcloza przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowemonitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkęnależy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2).
8
Inne środki ostrożności
Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną.
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Eozynofilia
W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczegoSymcloza, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm3 (3,0x109/l); leczenie możnawznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l).
Małopłytkowość
W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczymSymcloza, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm3 (50x109/l).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
W czasie leczenia produktem leczniczym Symcloza może wystąpić niedociśnienie ortostatycznez omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której możetowarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziejprawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środkówpsychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawkiw związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogąwystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie produktem leczniczymSymcloza należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczeniau pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojąceji pozycji leżącej na plecach.
Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się zezwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko, w pierwszych dwóchmiesiącach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem.Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związkuz przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśniasercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący sięczęstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca,arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca(np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawałmięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawygrypopodobne. W sytuacji, gdy podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię,należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Symcloza, a pacjenta natychmiastskierować do kardiologa.
Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku Symcloza.
Zawał mięśnia sercowego
Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego. Zawałmięśnia sercowego może być przyczyną zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związkuprzyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliweprzyczyny.
9
Wydłużenie odstępu QT
Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożnościu pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępuQT w wywiadzie rodzinnym.
Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.
Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotnezwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentówz otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizmzwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych lekówprzeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowanaz ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.
Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie produktu leczniczego Symcloza może być związane z występowaniem chorobyzakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów.
Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczneczęsto występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia produktem leczniczymSymcloza należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąćodpowiednie środki profilaktyczne.
Napady padaczkowe
Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktemleczniczym Symcloza, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku.W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i, w razie potrzeby, podać lekiprzeciwpadaczkowe.
Działanie przeciwcholinergiczne
Symcloza ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanychw całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątemprzesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości antycholinergiczneproduktu leczniczego Symcloza miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopniazaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i porażennejniedrożności jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią.Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołującezaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre lekiprzeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osóbz chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegomchirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta.Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.
Gorączka
Podczas leczenia produktem leczniczym Symcloza u pacjentów może przemijająco wystąpićpodwyższona temperatura ciała, powyżej 38C, przy czym największą częstość tego działania
10
niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczocharakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczbyleukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwośćwystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należyrozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwegozespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie produktuleczniczego Symcloza i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.
Zmiany metabolizmu
Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, było związanez występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmowaćhiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe lekiprzeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiadaw tym zakresie swój własny profil.
Hiperglikemia
Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwojucukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związkunie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicąketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród którychodnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanieleczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponownepodanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy,rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularniemonitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzykacukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymilekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo napoczątku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u którychwystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinnipoddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemiaustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentówwymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należyrozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczeniehiperglikemii okazało się nieskuteczne.
Dyslipidemia
U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną, obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowegostężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosującychklozapinę.
Zwiększenie masy ciała
Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.
Efekt z odbicia, objawy po przerwaniu leczenia
W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano ostre reakcje związanez odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłeodstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykryciaewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jakobfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka.
11
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmowaćprodukt leczniczy Symcloza, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich próbczynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczeniaproduktem leczniczym Symcloza wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynnościwątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększeniewartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpiżółtaczka, leczenie produktem leczniczym Symcloza należy przerwać. Leczenie można wznowić(patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników próbczynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczymSymcloza, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi
U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrzpunkt 4.2). Podczas leczenia produktem leczniczym Symcloza może wystąpić niedociśnienieortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenciw wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego,mogą być bardziej podatni na te działania.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania produktu leczniczego Symcloza, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.
Zwiększona śmiertelność u pacjentów z otępieniem, będących w podeszłym wieku
Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wiekuz otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonuw porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skaliryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.
Produkt leczniczy Symcloza nie jest zatwierdzony w leczeniu zaburzeń zachowania związanychz otępieniem.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania
Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnegojednocześnie z produktem leczniczym Symcloza (patrz punkt 4.3).
Nie wolno stosować jednocześnie z produktem leczniczym Symcloza długo działających lekówprzeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne), ponieważw razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrzpunkt 4.3).
Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z produktem leczniczym Symcloza, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego.
Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania
Symcloza może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidoweleki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, gdyleczenie produktem leczniczym Symcloza rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepinylub inne środki psychotropowe. Pacjentów tych może dotyczyć zwiększone ryzyko zapaści
12
krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania sercai (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przezmodyfikację dawkowania.
Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawaniasubstancji o działaniu antycholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układuoddechowego.
Ze względu na działanie adrenolityczne, Symcloza może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwiwywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach alfa-adrenergicznych orazodwracać efekt presyjny adrenaliny.
Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawkiklozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadkuinhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytuzwrotnego serotoniny fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takiejak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniejprawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznychz inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycynai inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środkiantykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitoramiCYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie stosowaniahormonalnych środków antykoncepcyjnych, może wymagać dostosowania dawki klozapinyindywidualnie dla każdej pacjentki. Ze względu na to, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa siępod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, możebyć konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Ponagłym przerwaniu palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, coprowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych.
Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodowaćzwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostałow pełni wyjaśnione.
Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 możezmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzająceenzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (niejest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoinai ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszeniastężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagęprawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny.
Inne
Jednoczesne stosowanie litu lub innych środków wpływających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bezpadaczki w wywiadzie oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy produkt leczniczy Symclozapodawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcjifarmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony.
Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych
13
interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekamiprzeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6.
Tak, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinęz lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagielektrolitowej.
Zestawienie najważniejszych interakcji z produktem leczniczym Symcloza podano w Tabeli 2 poniżej.Nie jest to wyczerpująca lista interakcji.
Tabela 2 Wykaz najczęstszych interakcji z produktem leczniczym Symcloza.
Lek Interakcje Komentarze
Leki o działaniu hamującym na
szpik kostny (np. karbamazepina,
chloramfenikol), sulfonamidy
(np. kotrymoksazol), leki
przeciwbólowe pochodne
pyrazolonu (np. fenylbutazon),
penicylamina, środki
cytotoksyczne i długo działające
leki przeciwpsychotyczne (depot)
w postaci wstrzykiwań
Mogą zwiększać ryzyko i (lub)
nasilać hamujące działanie na
szpik kostny.
Produktu leczniczego Symcloza
nie wolno stosować
jednocześnie z innymi lekami
o działaniu hamującym na szpik
kostny (patrz punkt 4.3).
Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może
zwiększać ryzyko zapaści
krążeniowej, co może
doprowadzić do zatrzymania
akcji serca i (lub) oddychania.
Występowanie interakcji jest
rzadkie, jednak zaleca się
ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania tych
leków. Doniesienia sugerują, że
depresja oddechowa i zapaść są
bardziej prawdopodobne na
początku skojarzonego
stosowania tych leków, lub gdy
produkt leczniczy Symcloza
zostaje włączony do już
ustabilizowanej terapii
benzodiazepiną.
Leki antycholinergiczne Symcloza nasila działanie tych
leków poprzez addycyjne
dzialąnie przeciwcholinergiczne.
Należy obserwować pacjentów
w celu wykrycia
przeciwcholinergicznych działań
niepożądanych, np. zaparcia,
zwłaszcza, gdy leki te są
stosowane w celu ograniczenia
nadmiernego wydzielania śliny.
Leki przeciwnadciśnieniowe Symcloza może nasilać
hipotensyjne działanie tych
leków, ze względu na działanie
antagonistyczne względem
układu współczulnego.
Zaleca się ostrożność podczas
stosowania produktu leczniczego
Symcloza z lekami
przeciwnadciśnieniowymi.
Należy poinformować pacjentów
o możliwości wystąpienia
niedociśnienia zwłaszcza
w okresie początkowego ustalania
dawki.
14
Alkohol, IMAO, leki o działaniu
hamującym na OUN, w tym
opioidowe leki
przeciwbólowe
i benzodiazepiny
Nasilenie działań
ośrodkowych. Addycyjne
działanie hamujące na OUN
oraz zaburzenia funkcji
poznawczych
i motorycznych, gdy
klozapina stosowana jest
jednocześnie z tymi
substancjami.
Zaleca się zachowanie
ostrożności, gdy produkt
leczniczy Symcloza stosowany
jest jednocześnie z innymi
produktami leczniczymi
działającymi na OUN. Należy
ostrzec pacjentów przed
możliwością addycyjnego
działania uspokajającego
i odradzić im prowadzenie
pojazdów i obsługiwanie maszyn.
Leki wiążące
Symcloza może spowodować
zwiększenie osoczowego stężenia
tych leków, ze względu na
wyparcie ich z miejsc wiązania
z białkami osocza.
się w dużym stopniu
z białkami (np. warfaryna
i digoksyna)
Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu
leczenia produktem Symcloza
może spowodować zmniejszenie
stężenia klozapiny w osoczu.
Lit Jednoczesne stosowanie może
zwiększać ryzyko rozwoju
złośliwego zespołu
neuroleptycznego.
Pacjentów należy monitorować
w celu wykrycia działań
niepożądanych związanych
z zastosowaniem tych leków,
a dawkę leków wiążących się
z białkami należy w razie
konieczności zmodyfikować.
W razie konieczności podania
fenytoiny, pacjent powinien być
ściśle monitorowany w celu
wykrycia zaostrzenia lub nawrotu
objawów psychotycznych.
Obserwacja w celu wykrycia
objawów podmiotowych lub
przedmiotowych złośliwego
zespołu neuroleptycznego.
Induktory CYP 1A2 (np.
omeprazol)
Jednoczesne stosowanie może
zmniejszać stężenie klozapiny.
Należy wziąć pod uwagę
zmniejszenie skuteczności
działania klozapiny.
Inhibitory CYP 1A2 np.
fluwoksamina, kofeina,
cyprofloksacyna, perazyna lub
hormonalne środki
antykoncepcyjne (CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19)
Jednoczesne stosowanie
może zwiększyć stężenie
klozapiny.
Możliwość zwiększenia działań
niepożądanych. Ostrożność jest
wymagana także po zaprzestaniu
jednoczesnego stosowania
produktów leczniczych
hamujących CYP1A2 lub
CYP3A4, ponieważ może
nastąpić zmniejszenie stężenia
klozapiny. Efekt zahamowania
CYP2C19 może być niewielki.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Dlategonależy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Symcloza kobiecie w czasie ciąży.
U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne (w tym Symcloza)w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawówpozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem
15
utrzymywania się po porodzie. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięciamięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechoweji trudności w karmieniu u tych noworodków. W związku z tym, noworodki należy staranniemonitorować.
Karmienie piersią
Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmionepiersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Symcloza nie powinnykarmić piersią.
Płodność
Ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi są niejednoznaczne. U samcówi samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg m.c., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4mg/kg m.c. lub około 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu napłodność.
Kobiety w wieku rozrodczym
W wyniku zamiany leczenia innym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym na leczenieproduktem leczniczym Symcloza może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobietyw wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy produktu leczniczego Symcloza,należy unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn,zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwościfarmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4).Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny należy ograniczyć do schizofrenii opornej na leczeniei psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentamiotrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć ciężkichdziałań niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji orazprzeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu.
Najcięższymi działaniami niepożądanymi klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe,powikłania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działańniepożądanych należy senność/sedacja, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmiernewydzielanie śliny.
Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznietych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Doczęstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność,zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.
16
Krew i układ chłonny
Ze stosowaniem produktu leczniczego Symcloza wiąże się ryzyko granulocytopenii
i agranulocytozy. Pomimo iż agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednakmoże spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na koniecznośćnatychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, koniecznejest monitorowanie liczby leukocytów (patrz punkt 4.4). W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowanączęstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia produktem leczniczym Symcloza.
Tabela 3: Szacowana częstość agranulocytozy1
Okres leczenia
Częstość występowania agranulocytozy na
100 000 osobo-tygodni2 obserwacji
Tydzień 0-18 32,0
Tydzień 19-52 2,3
Tydzień 53 i później 1,8
1 Według UK Clozapine Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001
2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinęprzed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów,którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniemagranulocytozy.
Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine PatientMonitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniachleczenia.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwojulub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii,niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bezhiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizacjęstężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń.U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednakhiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego
Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność, sedacja oraz zawroty głowy.
Symcloza może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produktleczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawkimiokloniczne lub napady uogólnione. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkimzwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką, W takich przypadkach dawkęproduktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności, wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowaniaczynności szpiku kostnego, a w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpadaczkowychnależy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkichprzypadkach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Symcloza może wystąpić majaczenie.
17
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmującychprodukt leczniczy Symcloza, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów,u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych,poprawiał się podczas leczenia produktem leczniczym Symcloza.
Zaburzenia serca
W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurczi niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenieniedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszanoprzypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególniezwiązanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takiejak zatrzymanie pracy serca lub płuc.
U niewielu pacjentów leczonych produktem leczniczym Symcloza występują zmiany w EKG podobnedo zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lubspłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną.Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentówz zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania.
Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapaleniamięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapaleniamięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną.Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.
W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowaniaeozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak,czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.
Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatiinależą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowejoraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczuciezmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Doinnych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne.
Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniamipsychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśródpacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkieprzypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę.
Zaburzenia naczyniowe
Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Zaburzenia układu oddechowego
Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącązapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty.Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenieproduktem leczniczym Symcloza może być związane z dysfagią. Możliwe jest aspirowaniepołkniętego pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku
18
ostrego przedawkowania.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkieprzypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenieproduktem leczniczym Symcloza należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadkiwystępowania ostrego zapalenia trzustki.
Zaburzenia nerek
Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem produktem leczniczym Symcloza.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu.
Zaburzenia ogólne
U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami wpływającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:
W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą zespontanicznych doniesień lub z badań klinicznych.
Tabela 4: Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem,odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych.
Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującąklasyfikacją: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100),rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia,
eozynofilia, leukocytoza
Niezbyt często Agranulocytoza
Rzadko Niedokrwistość
Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie*
Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
19
Często Zwiększenie masy ciała
Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy
Bardzo rzadko Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka
hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
Zaburzenia psychiczne
Często Dyzartria
Niezbyt często Dystymia
Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Senność, sedacja, zawroty głowy
Często
Napady padaczkowe/drgawki/drgawki miokloniczne, objawy
pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy
Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny
Rzadko Splątanie, majaczenie
Bardzo rzadko Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne
Częstość nieznana
Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany
w EEG*, pleurothotonus (niekontrolowane wyginanie ciała
w jedną stronę)*
Zaburzenia oka
Często Nieostre widzenie
Zaburzenia serca
Bardzo często Tachykardia
Często Zmiany w EKG
Rzadko
Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego,
zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy
Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca
Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego, który może być śmiertelny*, ból
w klatce piersiowej/dusznica bolesna*
Zaburzenia naczyniowe
Często Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie
Rzadko Zakrzepica z zatorowością
Częstość nieznana Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko
Aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych
dróg oddechowych, które może być śmiertelne
Bardzo rzadko Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej
Częstość nieznana Upośledzenie drożności nosa*
20
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny
Często
Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej
jamy ustnej
Rzadko Dysfagia
Bardzo rzadko
Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ wklinowanie
kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych
Częstość nieznana
Biegunka*, uczucie dyskomfortu w podbrzuszu/
zgaga/niestrawność*, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna
Bardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby
Częstość nieznana
Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność,
zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności
wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie
jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój
żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może
zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko Odczyny skórne
Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana Osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu
Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek
Częstość nieznana Niewydolność nerek*, moczenie nocne*
Ciąża, połóg i okres poporodowy
Częstość nieznana Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko Priapizm
Częstość nieznana Wytrysk wsteczny*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często
Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji
temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia
Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie
21
Badania diagnostyczne
Rzadko Zwiększona aktywność CPK
* Działania niepożądane leku w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z doniesieńspontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie.
Obserwowano bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT,które mogą być związane z częstoskurczem komorowym typu Torsades de pointes, chociaż nieustalono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Z dotychczas otrzymanych doniesień, w przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowegoprzedawkowania klozapiny, których skutki są znane, śmiertelność wynosiła około 12%. Większośćzgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały onepo zażyciu dawek większych niż 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczeniaprzedawkowania u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłychpacjentów, głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszącychzaledwie 400 mg doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku dośmierci. U małych dzieci, zażycie dawek z zakresu od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanieuspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Senność, letarg, arefleksja śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawypozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostrewidzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowezapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.
Leczenie
Brak jest specyficznej odtrutki dla produktu leczniczego Symcloza.
Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego w ciągu pierwszych 6-ciu godzin po zażyciuproduktu leczniczego. Dializa otrzewnowa lub hemodializa w leczeniu przedawkowania wydaje sięnie być skuteczna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowaniaczynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniuniedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia odwrotnościefektu presyjnego adrenaliny.
Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.
22
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne: diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kodATC: N05A H02.
Mechanizm działania
Wykazano, że Symcloza jest lekiem przeciwpsychotycznym, różniącym się od klasycznychproduktów leczniczych z tej grupy.
W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowychzachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniemblokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptoraD4.
Działanie farmakodynamiczne
Klozapina wykazuje silne działanie alfa-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminoweoraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwościprzeciwserotoninergiczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanieprzeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi produktami leczniczymi.W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jaki negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych.W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinępodawano przez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentóww pierwszym tygodniu leczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-miesięcznej terapii.Poprawę rozumiano jako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score(Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeńfunkcji poznawczych.
W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej objawówpozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W przeciwieństwiedo klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie powoduje lub powoduje niewielkiezwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych jak ginekomastia,brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.
Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę sągranulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością odpowiednio 3% i 0,7%.Ze względu na ryzyko tych działań, podawanie produktu leczniczego Symcloza należy ograniczyć dopacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu chorobyParkinsona, u których inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) i u którychmożna regularnie wykonywać badania hematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym klozapina jest wchłaniana w 90 do 95%; prędkość i stopień wchłaniania leku sąniezależne od przyjmowanego pokarmu.
23
Klozapina podlega efektowi pierwszego przejścia w umiarkowanym stopniu, w wyniku czego jegobezwzględna biodostępność wynosi 50 do 60%.
Dystrybucja
W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwiosiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4 do 4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.
Metabolizm
Klozapina przed wydaleniem jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4i w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów produktu leczniczego,czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanieklozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej.
Eliminacja
Eliminacja leku przebiega dwufazowo, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 12 h(zakres: 6-26 h). Po podawaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni okres półtrwaniaw fazie końcowej wynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnegopo podaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni.
W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości leku w postaci niezmienionej,
około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.
Liniowość lub nieliniowość
Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w staniestacjonarnym w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależnościstężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, na podstawiekonwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksycznościpo podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i rakotwórczości (toksyczne działania nareprodukcję, patrz punkt 4.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodnaMagnezu stearynianSkrobia kukurydzianaPowidon K30
Krzemionka koloidalna bezwodnaTalk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
24
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkość opakowania: 50, 90 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
25 mg50 mg100 mg200 mg
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
25