CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tulip 10 mg, tabletki powlekaneTulip 20 mg, tabletki powlekaneTulip 40 mg, tabletki powlekaneTulip 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tulip 10 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny

wapniowej.

Tulip 20 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Tulip 40 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Tulip 80 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tulip 10 mg

Jasnożółte, cętkowane, błyszczące, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „HLA 10” po jednej stronie, o średnicy 7,2 mm.

Tulip 20 mg

Jasnożółte, cętkowane, błyszczące, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „HLA 20” po jednej stronie, o średnicy 9,2 mm.

Tulip 40 mg

Jasnożółte, cętkowane, błyszczące, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „HLA 40” po jednej stronie, o średnicy 11,2 mm.

Tulip 80 mg

Jasnożółte, cętkowane, błyszczące, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonymsymbolem „HLA 80” po jednej stronie, o długości 19,3 mm.

1 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Tulip jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych,młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym z hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną)(odpowiadającą typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona), gdy odpowiedź na stosowanie dietyi inne niefarmakologiczne metody leczenia jest niewystarczająca.

Tulip jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u dorosłych z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jakouzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tulip pacjent powinien stosować standardową dietęzmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie w trakcie leczenia.

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie w zależności od początkowych stężeń LDL-C, celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów kontrolę choroby uzyskuje się produktem Tulip w dawce 10 mg raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź terapeutyczną osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Odpowiedź ta utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia.

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

Dawka początkowa produktu Tulip wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można albo zwiększyć do maksimum 80 mg na dobę, albo zastosować atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę razem z lekiemwiążącym kwasy żółciowe.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Ilość dostępnych danych jest ograniczona (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną wynosi od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów, jako uzupełnienieinnych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie metody leczenia nie są dostępne.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach profilaktyki pierwotnej stosowano dawkę 10 mg/dobę. W celu osiągnięcia stężeń cholesterolu LDL zgodnych z aktualnymi wytycznymi może być konieczne podawanie większych dawek.

2 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Pacjentom przyjmującym w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniuwirusowego zapalenia wątroby typu C zawierające elbaswir z grazoprewirem nie należy podawaćdawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki atorwastatyny nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie produktu Tulip jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są

podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu leczniczego w populacji pediatrycznej powinno być prowadzone tylko przezlekarzy z doświadczeniem w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Stan pacjentów należypoddawać systematycznej weryfikacji w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku 10 lat i starszych z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną zalecanadawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę, biorąc pod uwagę reakcję pacjenta na leczenie i tolerancję. Dawki należy dostosowywać indywidualnie do zaleconego celu terapii.

Modyfikację dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę uzasadniają dane z badania u dorosłych oraz ograniczone dane kliniczne z badańprzeprowadzonych u dzieci z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Istnieją ograniczone dane z otwartych badań, dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skutecznościu dzieci w wieku od 6 do 10 lat z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla pacjentów tej grupy wiekowej bardziej odpowiednie mogą być produkty lecznicze w innej postaci farmaceutycznej i (lub) w innej mocy.

Sposób stosowania

Tulip przeznaczony jest do podawania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się naraz; można ją podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Tulip jest przeciwwskazane u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1,

• z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (3 razy przekraczającym górną granicę wartości uznanych za prawidłowe - GGN),

• w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6),

• otrzymujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C,

3 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Próby czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowow trakcie leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonać u pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Gdyby zwiększenie aktywności aminotransferaz większe niż 3-krotność górnej granicy normy utrzymywało się, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip (patrz punkt 4.8).

Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Badanie SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels (Zapobieganie

udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu)

Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzyprzebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniuleczenia niektórymi statynami. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśniproksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje mimo zaprzestania stosowania statyny.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczeniastatynami w następujących sytuacjach:

- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym

- działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie- choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu

- podeszły wiek (>70 lat). Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od

występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy.

- możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz

stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt

5.2).

W powyższych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w stosunku do możliwych

korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego.

4 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lubjeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyżinterpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

- Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. - Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać.

- Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN.

- Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.

- Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie

(>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna stosowana jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną.

Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkichzakażeń), jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Dzieci i młodzież

Podczas 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój, dojrzewanie płciowe wg skali Tannera i pomiary wzrostu oraz masy ciała nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływuatorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

5 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadkichoroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszeli pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśliistnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynaminależy przerwać.

Cukrzyca

Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększonestężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrówbiochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośnikówwątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi(BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporteramibiałek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzykamiopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innychproduktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib(patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatyny. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz,

6 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcjacytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca sięjednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny pozastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie możnauniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skutecznośćleczenia.

Inhibitory transportera

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową naatorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tymrabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowaniapochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibui atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (współczynnik stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednak wpływhipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie niż gdy podawano każdy z nichosobno.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesieniao przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Kolchicyna

Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadkimiopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność,przepisując atorwastatynę z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmującychdigoksynę należy właściwie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje

7 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanieatorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasuprotrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał dowartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcjez lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciemleczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się,że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartościczasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych upacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatynyzostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów,którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniamilub zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowej przeprowadzono tylko u dorosłych. Nieznany jest zakres interakcji u dziecii młodzieży. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy brać pod uwagęwymienione wyżej interakcje u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Interakcje lekowe

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Jednocześnie stosowany

produkt leczniczy i schemat

dawkowania

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od dnia 14. do 21.)

Telaprewir 750 mg co

8 godzin, 10 dni

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc.

na dobę, stabilna dawka

Glekaprewir 400 mg OD +

pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID,

9 dni

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od 5.

do 7. dnia, zwiększona do

Atorwastatyna

Dawka (mg) Współczynnik Zalecenia kliniczne#

AUC&

40 mg w dniu 1., 9,4 Jeśli jednoczesne

10 mg w dniu 20. stosowanie z atorwastatyną

jest konieczne, nie należy

20 mg SD 7,9 przekraczać dawki 10 mg

atorwastatyny na dobę.

10 mg OD przez 8,7 Zaleca się monitorowanie

28 dni stanu klinicznego

pacjentów.

10 mg OD przez 8,3 Przeciwwskazane jest

7 dni jednoczesne stosowanie

z produktami leczniczymi

zawierającym glekaprewir

lub pibrentaswir (patrz

punkt 4.3).

20 mg OD przez 5,9 Jeśli jednoczesne

4 dni stosowanie z atorwastatyną

80 mg OD przez 4,5 jest konieczne, zalecane są

8 dni mniejsze dawki

podtrzymujące

atorwastatyny. Jeśli jej

dawki przekraczają 20 mg,

zaleca się monitorowanie

stanu klinicznego

pacjentów.

40 mg OD przez 4 3,9 Jeśli jednoczesne

dni stosowanie z atorwastatyną

jest konieczne, zalecane są

8 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

400 mg BID w dniu 8.), w mniejsze dawkidniach 4-18 podane 30 min po podtrzymującepodaniu atorwastatyny atorwastatyny. Jeśli jej Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 4 3,4 dawki przekraczają 40 mg, Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni zaleca się monitorowanie Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 stanu klinicznego

pacjentów. Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 4 2,5

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 4 2,3 14 dni dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 10 mg OD przez 1,7 Bez specjalnych zaleceń dni 28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37 Nie zaleca się spożywania

dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Zaleca się monitorowanie

stanu klinicznego

pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach

dawek diltiazemu. Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg SD 1,33 Zaleca się mniejszą dawkędni maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Amlodypina 10 mg, 80 mg SD 1,18 Bez specjalnych zaleceń pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 10 mg OD przez 1,00 Bez specjalnych zaleceń 2 tygodnie 2 tygodnie

Kolestypol 10 g BID, 40 mg OD przez 0,74** Bez specjalnych zaleceń 28 tygodni 28 tygodni

Lek zobojętniający w 10 mg OD przez 0,66 Bez specjalnych zaleceńzawiesinie, zawierający 15 dni wodorotlenki magnezu i glinu,

30 ml QID, 17 dni

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Bez specjalnych zaleceń Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 Jeśli skojarzone leczeniedni (jednoczesne stosowanie) jest konieczne, zaleca się Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 jednoczesne podawaniedni (dawki rozdzielone) atorwastatyny i ryfampicyny i

monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejszadni dawka początkowa i monitorowanie stanu

klinicznego pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. W trakcie jednoczesnego

9 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Elbaswir 50 mg OD +

grazoprewir 200 mg OD,

13 dni

10 mg w dawce

jednorazowej

stosowania z boceprewirem

dawka dobowa

atorwastatyny nie powinna

być większa niż 20 mg.

1,95 Podczas jednoczesnego

stosowania z produktami

zawierającymi elbaswir lub

grazoprewir nie należy

podawać dawki

atorwastatyny większej niż

20 mg na dobę.

& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna

wobec samej atorwastatyny).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny i 1,3-krotnie AUC dla aktywnych (atorwastatyna i metabolity) inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

** Współczynnik na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godzinach od podania dawki. OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

Atorwastatyna

i schemat

dawkowania

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Współ- Zalecenia kliniczne

czynnik

AUC&

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących

digoksynę należy

odpowiednio monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne 1,28 Bez specjalnych zaleceń.

OD, 2 miesiące 1,19

- noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 µg

80 mg OD przez

15 dni

* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Bez specjalnych zaleceń.

10 mg SD Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08

Bez specjalnych zaleceń.

10 mg, OD, 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID,

14 dni 0,73

Bez specjalnych zaleceń.

10 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99

Bez specjalnych zaleceń.

& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna

wobec samej atorwastatyny).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub

wpływało nieznacznie na klirens fenazonu.

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

10 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Stosowanie produktu Tulip w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, któryjest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwaniestosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego produktu Tulip nie należy stosować u kobiet w ciąży, usiłujących zajść w ciążę lubpodejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Tulip należy wstrzymać na czas trwania ciążylub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurówstężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Tulip nie powinnykarmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tulip nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu narynek niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Szacowane częstości działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość

11 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, osłabienie czucia, zaburzenia smaku, niepamięć Rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszneBardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i w podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niebyt często: zapalenie wątrobyRzadko: zastój żółci

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka na skórze, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypki pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespółStevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, choroba ścięgna, niekiedy powikłana zerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczuciezmęczenia, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej

12 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

we krwi

Niezbyt często: obecność leukocytów w moczu

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te byłyzazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne(>3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Zwiększenie aktywności było zależne od dawki i przemijało u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) występowało u 2,5% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razy GGNwystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u leczonych atorwastatyną dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat był zasadniczo zbliżony do obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo, a działaniem niepożądanym najczęściej obserwowanym w obu grupach (niezależnie od oceny przyczyn) były zakażenia. Jak wskazują dane z 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój, dojrzewanie płciowe wg skali Tannera i wzrost oraz masę ciała, nie stwierdza się znaczącegoklinicznie wpływu atorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe. Bezpieczeństwo stosowaniai tolerancja terapii u dzieci i młodzieży odpowiadała znanemu profilowi bezpieczeństwa atorwastatynyu dorosłych pacjentów.

Baza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny obejmuje daneuzyskane od 520 pacjentów pediatrycznych, z których 7 miało mniej niż 6 lat, 121było w wieku od 6 do 9 lat, a wiek 392 mieścił się w zakresie do 10 do 17 lat.

Na podstawie dostępnych danych można przewidywać, że częstość, rodzaj i nasilenie reakcjiniepożądanych u dzieci są podobne do obserwowanych u dorosłych.

Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane: . zaburzenia funkcji seksualnych

. depresja

. wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia

(patrz punkt 4.4)

. cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu Tulip nie jest dostępne. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczeniepodtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK

13 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa niezwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA. Kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu.Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ponadto zwiększaona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczeniehipolipemizujące.

W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinnąhipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymirodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną).

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których u 89 rozpoznano rodzinną hipercholesterolemię homozygotyczną. U tych89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografiiu pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanymbadaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącachleczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresjimiażdżycy.

14 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na

mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą - ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko

15 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:

Zdarzenie Zmniejszenie Liczba Zmniejszenie Wartość p względnego zdarzeń bezwzględnego ryzyka (%) (atorwastatyna ryzyka1 (%) vs. placebo)

Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał

36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005

mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowo-naczyniowe i

20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008

zabiegi rewaskularyzacji ogółem

Zdarzenia wieńcowe ogółem 29% 178 vs. 247 1,4% 0,00061 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51).W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystnedziałanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małejczęstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie byłastatystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia ocenianorównież w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepąpróbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2,w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku.

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:

Zdarzenie Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p względnego (atorwastatyna bezwzględnego

ryzyka (%) vs. placebo) ryzyka1 (%) Poważne zdarzenia sercowo- naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony

i niezakończony zgonem, 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej

16 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

serca, niestabilna dławicapiersiowa, CABG, PTCA,rewaskularyzacja, udar mózgu)Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony

42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070

zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca)

Udar mózgu (zakończony i

niezakończony zgonem) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,01631 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności(82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę,p=0,0592).

Nawrót udaru mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang. TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczeniaatorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego(zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15%(HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu doczynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupieatorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02).

 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02). Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48)w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczynwynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupiepacjentów po przebytym zawale lakunarnym.

17 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Dzieci i młodzież

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało 15 dzieciw wieku od 6 do 12 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera 1. W grupie B znajdowało się 24 dzieciw wieku od 10 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera ≥2.

Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej 5 mg,a grupa B w postaci tabletek w dawce dobowej 10 mg. Dawkę atorwastatyny można było podwoić,jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego<3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.

U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona. Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolucałkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresieekspozycji.

W drugim otwartym, jednoramiennym badaniu uczestniczyło 271 otrzymujących atorwastatynę przez okres do 3 lat pacjentów obu płci w wieku od 6 do 15 lat z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną. Warunkiem włączenia do badania było potwierdzenie rodzinnej

hipercholesterolemii heterozygotycznej i wyjściowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl). Badanie obejmowało 139 dzieci w 1. stadium dojrzewania wg skali Tannera (zasadniczo w zakresie od 6 do 10 lat). U dzieci w wieku poniżej 10 lat początkowa dawka atorwastatyny (podawana raz na dobę) wynosiła 5 mg (tabletki do rozgryzania i żucia), a dzieci w wieku 10 lat i starsze otrzymywały 10 mg atorwastatyny raz na dobę. U wszystkich dzieci można było zwiększyć dawkę w celu uzyskania docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia dawka ważona u dzieci w wieku od 6 do 9 latwyniosła 19,6 mg, a u dzieci w wieku 10 lat i starszych 23,9 mg.

Średnie (± OS) wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 6,12 (1,26) mmol/l, co odpowiadało około 233(48) mg/dl. Końcowe wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane były zgodne z niefarmakologicznym wpływem na każdy z parametrów wzrastania irozwoju (tj. wzrost, masa ciała, BMI, stadium w skali Tannera, oceny ogólnego dojrzewania i rozwojuw ocenie badacza) u dzieci i młodzieży z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotycznąotrzymujących atorwastatynę w ramach 3-letniego badania. Podczas wizyt kontrolnych nie odnotowano ocenianego przez badacza wpływu produktu leczniczego na wzrost, masę ciała, BMI zależnie od wieku lub płci pacjenta.

Tabela 3 Wpływ atorwastatyny zmniejszający stężenie lipidów u nastoletnich chłopców i dziewcząt

z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (mmol/l)

Punkt czasowy N Cholesterol LDL-C HDL-C TG Apo-B

całkowity

(OS) (OS) (OS) (OS) (OS)# Przed rozpoczęciem 271 7,86 6,12 1,314 0,93 1,42badania (1,30) (1,26) (0,2663) (0,47) (0,28)**Po 30 miesiącach 206 4,95 3,25 1,327 0,79 0,90 (0,77)* (0,67) (0,2796) (0,38)* (0,17)*

Miesiąc 36./ET 240 5,12 3,45 1,308 0,78 0,93

(0,86) (0,81) (0,2739) (0,41) (0,20)*** LDL-C = cholesterol frakcji LDL; HDL-C = cholesterol frakcji HDL; TG = triglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; “Miesiąc 36/ET”- dane z końcowej wizyty od pacjentów, którzy zakończyli udział

18 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

w badaniu przed zaplanowanymi 36 miesiącami, a także dane od pacjentów z pełnych 36 miesięcybadania; “*” dane od 207 pacjentów; “**” dane od 270 pacjentów; “***” dane od 243 pacjentów;“#” = wyrażone w g/l

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta fazabadania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku)z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo.

Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n=25) znacząco zmniejszała stężenieLDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31).

Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentówpediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanejodpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu dozmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatynyu dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieciw wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej(mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniomsercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodupokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto-i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności

19 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom.

Eliminacja/wydalanie

Po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą, atorwastatyna jest wydalanagłównie w żółci. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu.

Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wynikuwspółdziałania czynnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku.

Dzieci i młodzież

W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg. W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężeniaLDL-C i cholesterolu całkowitego.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet.

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą,poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha).

Polimorfizm SLOC1B

W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny,bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzykozwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy(patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związanyz 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tegowariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznieupośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jestnieznany.

20 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludziprzy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwójzarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i niedziałała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dlaciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużychdawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszonąprzeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenieatorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatynalub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu laurylosiarczan

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Skrobia żelowana, kukurydziana Trometamol

Żelaza tlenek żółty (E172) Magnezu stearynian

Talk

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka: Karmeloza sodowaGlicerol Trometamol

Sodu laurylosiarczan Hydroksyetyloceluloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

21 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023

Wielkość opakowań:

Tulip 10 mg, Tulip 20 mg, Tulip 40 mg: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91 i 100 tabletek.Tulip 80 mg: 7, 28, 30, 50, 60, 90, 98 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tulip 10 mg Pozwolenie nr 17370 Tulip 20 mg Pozwolenie nr 17371 Tulip 40 mg Pozwolenie nr 17372Tulip 80 mg Pozwolenie nr 17373

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.09.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.02.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.06.2019 r.

22 AT/H/0305/001-002-003-004/IB/023