CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Uronezyr, 5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg finasterydu (Finasteridum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka powlekana zawiera 83,80 mg laktozy

jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki powlekane w kolorze niebieskim, kształt okrągły, rozmiar 6,6 x 6,8 mm, z wytłoczeniem „H”po jednej stronie i „37” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Uronezyr, 5 mg jest wskazany w leczeniu i kontroli łagodnego rozrostu gruczołukrokowego (ang. Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) w celu zmniejszenia częstości występowaniaostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia chirurgicznego, w tym przezcewkowej resekcjigruczołu krokowego (ang. Transurethral Resection of the Prostate, TURP) i prostatektomii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie to jedna tabletka powlekana, 5 mg raz na dobę z posiłkiem lub bez.

Leczenie skojarzone z doksazosyną

Zalecane dawkowanie to:

− jedna tabletka powlekana (5 mg finasterydu) raz na dobę.

Doksazosyna:

− Tydzień 1: 1 mg doksazosyny na dobę.− Tydzień 2: 2 mg doksazosyny na dobę.− Tydzień 3: 4 mg doksazosyny na dobę.Od tygodnia 4: 4 mg lub 8 mg doksazosyny na dobę.

Stopniowe zwiększanie dawki, do co najmniej 4 mg doksazosyny jest konieczne w celu zmniejszeniaryzyka progresji klinicznej łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) (Badanie MTOPS; patrzpunkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania, chociaż badania farmakokinetyczne wykazały, że

1

stopień wydalania finasterydu jest nieznacznie mniejszy u pacjentów w podeszłym wieku – powyżej 70 lat.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek(nawet z klirensem kreatyniny zaledwie 9 ml/min), ponieważ badania farmakokinetyczne niewykazały wpływu niewydolności nerek na wydalanie finasterydu. Nie przeprowadzono badańdotyczących stosowania finasterydu u pacjentów hemodializowanych.

Dzieci i młodzież

Finasteryd nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowaniau dzieci nie zostały jeszcze określone.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania doustnego.

Tabletkę należy połykać w całości i nie wolno jej dzielić ani rozkruszać (patrz punkt 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

Finasteryd nie jest wskazany u kobiet i dzieci.

Finasteryd jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:• nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

• ciąży – u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność,

ciążę i laktację).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Informacje ogólne

W celu uniknięcia powikłań ważne jest, aby pacjenci z dużą objętością zalegającego moczu i (lub)znacznie zmniejszonym przepływem moczu byli starannie monitorowani. Należy wziąć pod uwagęmożliwość przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego.

Wpływ na swoisty antygen sterczowy (ang. Prostate Specific Antygen, PSA) i wykrywalność raka

gruczołu krokowego

Nie stwierdzono do tej pory korzyści klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowegoleczonych finasterydem w dawce 5 mg. Pacjenci z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH)oraz zwiększonym stężeniem swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy, byli monitorowaniw kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem serii pomiarów PSA i biopsji gruczołukrokowego. W tych badaniach BPH, finasteryd w dawce 5 mg nie spowodował zmiany współczynnikawykrycia raka gruczołu krokowego, a całkowita ilość przypadków raka gruczołu krokowego nie byłaznacząco różna u pacjentów leczonych finasterydem w dawce 5 mg, w porównaniu do pacjentówotrzymujących placebo.

Przed rozpoczęciem leczenia finasterydem w dawce 5 mg oraz następnie okresowo w trakcie leczenia,zaleca się wykonywanie badania per rectum oraz innych oznaczeń pod kątem wykrycia raka gruczołukrokowego. Oznaczenie stężenia PSA w surowicy również jest stosowane w celu zdiagnozowaniaraka gruczołu krokowego. Na ogół, gdy oznaczane jest stężenie PSA, PSA >10 ng/ml (Hybritech)przed rozpoczęciem leczenia powoduje konieczność natychmiastowego przeprowadzenia dalszychbadań oraz rozważenia biopsji; przy stężeniu PSA pomiędzy 4 a 10 ng/ml zalecane jest dalszepostępowanie diagnostyczne. Wartości stężenia PSA u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego mogą

2

się w znacznym stopniu pokrywać z wartościami stwierdzanymi u mężczyzn bez tego nowotworu.Dlatego też, u mężczyzn z BPH, wartości stężenia PSA mieszczące się w prawidłowym zakresie niewykluczają raka gruczołu krokowego, niezależnie od leczenia finasterydem w dawce 5 mg.Wyjściowe stężenie PSA <4 ng/ml nie wyklucza raka gruczołu krokowego.

U pacjentów z BPH, finasteryd w dawce 5 mg powoduje zmniejszenie stężenia PSA w surowicyo około 50%, nawet w przypadku raka gruczołu krokowego. Przy ocenie wyników stężenia PSA,u chorych z BPH leczonych finasterydem w dawce 5 mg, należy wziąć pod uwagę zmniejszeniestężenia PSA w surowicy, które nie wyklucza współistnienia raka gruczołu krokowego. Zmniejszeniestężenia PSA można przewidzieć po przeanalizowaniu całego jego zakresu wartości, jednak może sięono różnić u poszczególnych pacjentów. Analiza danych uzyskanych podczas trwającego 4 lata,kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 3 000 pacjentów(ang. Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study, PLESS) potwierdziła, że u pacjentów leczonychfinasterydem w dawce 5 mg przez sześć miesięcy lub dłużej, wartości PSA należy podwoić,porównując je z prawidłowymi wartościami u pacjentów nieleczonych. Ta zależność zapewnia czułośći swoistość badania PSA oraz możliwość wykrycia tym badaniem raka gruczołu krokowego.

Każdy przypadek utrzymującego się zwiększonego stężenia PSA u pacjentów leczonych finasterydem w dawce 5 mg należy dokładnie ocenić, łącznie z rozważeniem nieprzyjmowania finasterydu.

Współczynnik wolnego PSA (stosunek wolnego PSA do całkowitego) nie jest znacząco zmniejszonyprzez finasteryd w dawce 5 mg. Stosunek wolnego do całkowitego PSA pozostaje stały, nawet podwpływem finasterydu w dawce 5 mg. Gdy współczynnik wolnego PSA jest wykorzystywany dowykrywania raka gruczołu krokowego, nie ma konieczności dostosowania tego współczynnika.

Interakcje z produktami leczniczymi i (lub) wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Wpływ na stężenie PSA

Stężenie PSA w surowicy związane jest z wiekiem pacjenta i objętością gruczołu krokowego,a objętość gruczołu krokowego zależy od wieku pacjenta. Przy ocenie wyników laboratoryjnych PSAnależy pamiętać, że jego stężenia u pacjentów leczonych finasterydem w dawce 5 mg zwyklezmniejszają się. U większości pacjentów szybkie zmniejszenie PSA widoczne jest w ciągu pierwszychmiesięcy leczenia, po czym wyniki oznaczeń PSA stabilizują się na nowym poziomie. Stężenie PSApo leczeniu stanowi około połowę wartości wyjściowej. Dlatego u typowego chorego leczonegofinasterydem w dawce 5 mg przez sześć lub więcej miesięcy, wartości PSA należy podwoić,porównując je z prawidłowymi wartościami u osób nieleczonych (patrz punkt 4.4 Specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Wpływ na swoisty antygen sterczowyi wykrywalność raka gruczołu krokowego).

Rak gruczołu sutkowego u mężczyzn

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowanoprzypadki raka gruczołu sutkowego u pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg. Lekarzepowinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali jakiekolwiek zmiany w obrębie tkankigruczołu sutkowego, takie jak: guzki, ból, ginekomastia lub wydzielina z sutków.

Dzieci i młodzież

Finasteryd w dawce 5 mg nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci.

Zmiany nastroju i depresja

U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce wynoszącej 5 mg zgłaszano: zmiany nastroju, nastrójdepresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentów należy monitorować pod kątemobjawów psychicznych i jeśli one wystąpią, należy przerwać leczenie finasterydem, a pacjentowizalecić skonsultowanie się z lekarzem.

3

Laktoza jednowodna

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typuLapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Niewydolność wątroby

Nie badano wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę finasterydu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji. Finasteryd jest metabolizowany głównieprzez układ cytochromu P450 3A4, ale nie ma na niego znaczącego wpływu. Chociaż ryzyko wpływufinasterydu na farmakokinetykę innych produktów określono jako niewielkie, możliwe jest, żeinhibitory i induktory cytochromu P450 3A4 będą miały wpływ na stężenie finasterydu w osoczu.Jednak jest mało prawdopodobne, aby na podstawie ustalonego marginesu bezpieczeństwajednoczesne stosowanie takich inhibitorów miało jakiekolwiek znaczenie kliniczne. W badaniachu ludzi nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji z następującymi produktamileczniczymi: propranololem, digoksyną, glibenklamidem, warfaryną, teofiliną i fenazonem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie finasterydu jest przeciwwskazane u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt

4.3). Ze względu na zdolność hamowania przemiany testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT) przezinhibitory 5 α- reduktazy typu II, produkty z tej grupy, w tym finasteryd, podane kobietom w ciąży,mogą spowodować nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej.

Narażenie na finasteryd – ryzyko dla płodów płci męskiej

Kobiety w ciąży lub kobiety, które mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać rozkruszonych aniprzełamanych tabletek produktu ze względu na możliwość wchłonięcia finasterydu oraz późniejszeryzyko dla płodu płci męskiej (patrz punkt 6.6).

Tabletki produktu leczniczego Uronezyr są powlekane, co zapobiega kontaktowi z substancją czynną, o ile tabletki nie są przełamane lub rozkruszone.

Niewielkie ilości finasterydu zostały wykryte w nasieniu mężczyzn stosujących finasteryd w dawce5 mg na dobę. Nie wiadomo, czy kontakt kobiety w ciąży z nasieniem pacjenta leczonegofinasterydem może mieć szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Dlatego, gdy partnerka seksualnapacjenta jest lub może być w ciąży, pacjent powinien minimalizować narażenie partnerki na kontaktz nasieniem.

Karmienie piersią

Finasteryd w dawce 5 mg, w postaci tabletek powlekanych nie jest wskazany do stosowania u kobiet.Nie wiadomo, czy finasteryd przenika do mleka kobiecego.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak dostępnych danych wskazujących na wpływ finasterydu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą impotencja i zmniejszenie popęduseksualnego. Działania te zwykle występują we wczesnym okresie leczenia i ustępują u większościpacjentów wraz z kontynuacją leczenia.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych i (lub) po

4

wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstość występowania została sklasyfikowana w następujący sposób:

bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko

(>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być

określona na podstawie dostępnych danych). Nie można ustalić częstości występowania działańniepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, ponieważpochodzą one z doniesień spontanicznych.

Klasyfikacja organów

i narządów

Częstość: działanie niepożądane

Zaburzenia układu

immunologicznego

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, takie jak: wysypka,

świąd, pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy (w tym: obrzęk

warg, języka, gardła i twarzy)

Zaburzenia psychiczne Często: zmniejszone libido

Częstość nieznana: depresja, niepokój

Zaburzenia serca Częstość nieznana: kołatanie serca

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Częstość nieznana: zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Niezbyt często: wysypka

Częstość nieznana: świąd, pokrzywka

Często: impotencja

Niezbyt często: zaburzenia ejakulacji, tkliwość piersi,

powiększenie piersi. W pojedynczych przypadkach donoszono o

wydzielinie z brodawek i guzkach w piersiach w przebiegu

ginekomastii, które zostały chirurgicznie usunięte u

poszczególnych pacjentów.

Częstość nieznana: zmniejszone libido, ból jąder, zaburzenia

seksualne (zaburzenie erekcji i zaburzenia wytrysku), które mogą

trwać po zakończeniu leczenia; bezpłodność mężczyzn i (lub)

słaba jakość nasienia. Opisywano normalizację lub poprawę

jakości nasienia po przerwaniu leczenia finasterydem.

Badania diagnostyczne Często: zmniejszona objętość ejakulatu

Dodatkowo, w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotuobserwowano występowanie raka gruczołu sutkowego u mężczyzn (patrz punkt 4.4 Specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Leczenie objawów chorób gruczołu krokowego (ang. MTOPS)

W badaniu MTOPS (ang. Medical Therapy of Prostate Symptoms, MTOPS) porównywano działaniefinasterydu w dawce 5 mg na dobę (n=768), doksazosyny w dawce 4 lub 8 mg na dobę (n=756),terapii skojarzonej finasterydem w dawce 5 mg na dobę i doksazosyną w dawce 4 lub 8 mg na dobę(n=786) oraz placebo (n=737). W tym badaniu bezpieczeństwo i profil tolerancji leczeniaskojarzonego odpowiadały analogicznym parametrom poszczególnych składników.Częstość występowania zaburzeń ejakulacji u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone byłaporównywalna do sumy częstości występowania tego działania niepożądanego dla dwóchmonoterapii.

Leczenie skojarzone z doksazosyną

Następujące działania niepożądane obserwowano częściej, jeśli finasteryd stosowano jednocześnie

5

z doksazosyną, antagonistą receptorów α: astenia 16,8% (placebo 7,1%), niedociśnienie ortostatyczne17,8% (placebo 8%), zawroty głowy 23,2% (placebo 8,1%) i zaburzenia wytrysku 14,1% (placebo2,3%).

Pozostałe dane długoterminowe

W 7-letnim, badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 18 882 zdrowych mężczyzn, spośródktórych 9 060 dysponowało danymi z biopsji igłowej gruczołu krokowego, raka gruczołu krokowegostwierdzono u 803 (18,4%) mężczyzn otrzymujących finasteryd i 1 147 (24,4%) mężczyznotrzymujących placebo. W grupie otrzymującej finasteryd, u 280 (6,4%) mężczyzn występował rakgruczołu krokowego o wskaźniku Gleasona na poziomie 7-10 wykrytym w biopsji igłowej,w porównaniu do 237 (5,1%) mężczyzn w grupie placebo. Dodatkowe analizy sugerują, że większaczęstość występowania wysoko zróżnicowanego raka gruczołu krokowego obserwowana w grupieprzyjmującej finasteryd może być uzasadniona błędem metody wykrywania spowodowanymwpływem finasterydu na objętość gruczołu krokowego. Spośród wszystkich przypadków rakagruczołu krokowego rozpoznanych w tym badaniu, około 98% sklasyfikowano jakowewnątrztorebkowe (stadium T1 lub T2). Znaczenie kliniczne danych o wskaźniku Gleasona 7-10 niejest znane.

Rak sutka

W trakcie trwającego 4–6 lat badania porównawczego, kontrolowanego placebo (MTOPS), w którymuczestniczyło 3 047 mężczyzn, odnotowano 4 przypadki raka sutka u pacjentów leczonychfinasterydem i żadnego przypadku choroby u pacjentów, którzy nie przyjmowali finasterydu.W trakcie trwającego 4 lata badania kontrolowanego placebo PLESS, w którym uczestniczyło 3 040mężczyzn, odnotowano 2 przypadki raka sutka u pacjentów otrzymujących placebo, natomiast niestwierdzono żadnych przypadków choroby u pacjentów leczonych finasterydem. W trakcie trwającego7 lat badania kontrolowanego placebo, dotyczącego profilaktyki raka gruczołu krokowego (ang.Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT), w którym uczestniczyło 18 882 mężczyzn, odnotowano1 przypadek raka sutka u pacjenta leczonego finasterydem oraz 1 przypadek raka sutka u pacjentaotrzymującego placebo. W okresie po wprowadzeniu finasterydu do obrotu zgłaszano przypadki rakasutka u mężczyzn leczonych finasterydem. Obecnie nieznany jest związek pomiędzy długotrwałymstosowaniem finasterydu i występowaniem zmian nowotworowych sutka u mężczyzn.

Badania diagnostyczne

Oceniając wyniki badań laboratoryjnych należy wziąć pod uwagę fakt, iż u pacjentów leczonychfinasterydem w dawce 5 mg stężenie PSA jest zmniejszone (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżeniai środki ostrożności dotyczące stosowania).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U pacjentów, którzy otrzymywali pojedyncze dawki finasterydu do 400 mg oraz dawki finasterydupowtarzane przez trzy miesiące do 80 mg na dobę nie stwierdzono działań niepożądanych.Brak szczególnych zaleceń dotyczących leczenia po przedawkowaniu finasterydu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

6

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5 α-reduktazy, kod ATC: G04CB01.

Mechanizm działania/Działanie farmakodynamiczne

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (ang. Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) występujeu większości mężczyzn w wieku powyżej 50 lat, a jego częstość występowania wzrasta wrazz wiekiem. Badania epidemiologiczne wskazują, że powiększenie gruczołu krokowego wiąże sięz trzykrotnym zwiększeniem ryzyka zatrzymania moczu i konieczności wykonania zabiegówoperacyjnych. U mężczyzn z powiększeniem gruczołu krokowego prawdopodobieństwo wystąpieniaciężkich objawów urologicznych lub osłabienia przepływu moczu jest także trzykrotnie większe niżw przypadku mężczyzn z mniejszymi gruczołami krokowymi.

Prawidłowy rozwój gruczołu krokowego oraz jego powiększenie, jak również powstawanie łagodnegorozrostu gruczołu krokowego zależą od silnego androgenu - dihydrotestosteronu (DHT). Testosteronprodukowany przez jądra i nadnercza jest szybko metabolizowany do dihydrotestosteronu w gruczolekrokowym, wątrobie i skórze przez 5 α-reduktazę typu II. W tych tkankach jest wiązany w jądrachkomórkowych, wskutek czego aktywuje działanie DHT.

Finasteryd jest kompetencyjnym inhibitorem 5 α-reduktazy typu II, z którym powoli tworzy stabilnykompleks enzymów.

Ten kompleks rozpada się bardzo wolno (t1/2 wynosi ok. 30 dni).

Dowiedziono, że finasteryd jest swoistym inhibitorem 5α-reduktazy typu II, który in vitro i in vivo niewykazuje powinowactwa do receptora androgenowego. Pojedyncza dawka 5 mg finasterydu powodujegwałtowne zwiększenie stężenia DHT osoczu i z maksymalnym zmniejszeniem po 8 godzinach.W czasie, gdy stężenie finasterydu w osoczu waha się, stężenie DHT w osoczu pozostajeniezmienione przez 24 godziny. Pokazuje to, że stężenia finasterydu i DHT w osoczu bezpośrednio niekorelują.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z BPH przyjmowali dawkę 5 mg finasterydu przez ponad 4 lata. Stężenie DHT zmniejszyłosię o około 70% z towarzyszącym umiarkowanym zmniejszeniem objętości gruczołu krokowegoo około 20% (wartość środkowa), co zostało zmierzone za pomocą ultrasonografii przezodbytniczej.Ponadto uzyskano zmniejszenie wartości PSA (swoisty antygen sterczowy) o około 50% w stosunkudo wartości wyjściowej. Sugeruje to zmniejszenie wzrostu komórek nabłonkowych w gruczolekrokowym. W badaniach klinicznych zmniejszenie stężenia DHT oraz zmniejszenie rozrostu gruczołukrokowego przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości PSA pozostawało niezmienione przez prawiecztery lata leczenia finasterydem. Stężenia testosteronu w badaniach wzrastały o około 10%-20%i utrzymywały się w zakresie fizjologicznym.

U pacjentów stosujących finasteryd na 7-10 dni przed zabiegiem prostatektomii, finasterydspowodował zmniejszenie DHT w tkance gruczołu krokowego o około 80%. Stężenie testosteronuw tkance gruczołu krokowego wzrosło dziesięciokrotnie powyżej wartości wyjściowej.

Po 14 dniach przyjmowania finasterydu, stężenie DHT powróciło do wartości wyjściowychw przeciągu około 2 tygodni. U pacjentów leczonych finasterydem przez 3 tygodnie, objętośćgruczołu krokowego, która zmniejszyła się o około 20%, ponownie powiększyła się, osiągającobjętość zbliżoną do wyjściowej, w ciągu około 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, finasteryd nie miał wpływu na stężeniahydrokortyzonu, estradiolu, hormonu tyreotropowego (TSH) lub tyroksyny. Nie obserwowanoklinicznie istotnego wpływu na profil lipidowy (w tym całkowity, LDL, HDL, cholesterol,trójglicerydy) ani na gęstość mineralną kości.

U pacjentów leczonych przez 12 tygodni, stężenia hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonufolikulotropowego (FSH) wzrosły odpowiednio o 15% i 9%. Stężenia te pozostawały w zakresiewartości fizjologicznych. Stężenia LH i FSH stymulowane przez hormon uwalniający gonadotropinę 7

(ang. gonatropin-releasing hormone, GnRH) pozostawały niezmienione, co oznacza, że kontrola przysadkowa gonad nie została zaburzona.

W celu oceny parametrów nasienia, finasteryd podawano zdrowym ochotnikom przez ponad24 tygodnie. Gęstość, ruchliwość i morfologia plemników ani wartość pH nie zmieniły się w zakresieistotnym klinicznie. Objętość ejakulatu zmniejszyła się średnio o 0,6 ml, przy jednoczesnymzmniejszeniu liczby plemników na wytrysk. Parametry pozostawały w zakresie wartościprawidłowych i powracały do wartości początkowych po zakończeniu leczenia.

Finasteryd w widoczny sposób hamuje metabolizm steroidów C19 i C21 i wydaje się, że ma takżedziałanie hamujące na czynność wątroby i obwodowe działanie 5α-reduktazy typu II. Stężeniametabolitów DHT w surowicy: glukuronid androstendionu i glukuronid androsteronu, również uległyznacznemu zmniejszeniu. Wzorce metabolitów przypominają te u pacjentów z dziedzicznymniedoborem 5α-reduktazy typu II. Pacjenci dotknięci chorobą mają znacznie obniżone stężenie DHTi mały gruczoł krokowy. U tych pacjentów nie rozwija się BPH. U takich pacjentów występują zmianyw obszarze moczowo-płciowym podczas porodu i odchylenia parametrów biochemicznych. Poza tymniedobór 5α-reduktazy typu II nie ma klinicznie istotnych konsekwencji.

Wyniki badań opisanych poniżej pokazują zmniejszone ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymaniamoczu i konieczności wykonania zabiegu operacyjnego, złagodzenie objawów związanych z BPH,wzrost maksymalnego przepływu moczu i zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, co sugeruje, żefinasteryd hamuje rozwój BPH u mężczyzn z powiększonych gruczołem krokowym.

Finasteryd (w dawce 5 mg na dobę), początkowo oceniano u pacjentów z objawami BPH ipowiększonym gruczołem krokowym, w trwających 1 rok, kontrolowanych placebo dwóch badaniachIII fazy, mających kontynuację w otwartym badaniu 5-letnim. Dodatkowe pięcioletnie badanieukończyło 234 pacjentów spośród 536 pierwotnie włączonych do badania, przyjmujących finasteryd wdawce 5 mg na dobę, a dane uzyskane w badaniu zostały przeanalizowane. Parametrami ocenyskuteczności były: ocena objawów, maksymalny przepływ moczu i objętość gruczołu krokowego.

Finasteryd oceniono również w 4-letnim, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu zpodwójnie ślepą próbą (PLESS). W tym badaniu oceniano wpływ leczenia finasterydem w dawce5 mg na dobę na objawy BPH i związane z BPH zdarzenia urologiczne (interwencja chirurgiczna[np. przezcewkowa elektroresekcja gruczołu krokowego, ang. TURP] lub ostre zatrzymanie moczuwymagające cewnikowania). Do badania włączono 3040 pacjentów (w wieku od 45 do 78 lat)z umiarkowanymi do ostrych objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym wykrywanymw badaniu per rectum. Pacjentów randomizowano do grup, jedna grupa przyjmowała finasteryd(n=1524), druga przyjmowała placebo (n=1516); 3016 pacjentów zostało ocenionych pod kątemskuteczności. 4-letnie badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 pacjentów z grupy przyjmującejfinasteryd i 883 otrzymujących placebo). Oceniono również maksymalny przepływ moczu i objętośćgruczołu krokowego.

Wpływ na występowanie ostrego zatrzymania moczu i konieczność interwencji chirurgicznej

W trwającym 4 lata badaniu PLESS interwencja chirurgiczna bądź ostre zatrzymanie moczuwymagające cewnikowania wystąpiły u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 6,6% pacjentówprzyjmujących finasteryd, co oznacza to 51% redukcję ryzyka konieczności interwencji chirurgicznejlub ostrego zatrzymania moczu wymagającego cewnikowania przez okres 4 lat. Finasteryd zmniejszyłryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w przypadku placebo, 4,6% w przypadku finasterydu)i zmniejszył ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% placebo, 2,8% finasteryd).Zmniejszenie ryzyka było widoczne pomiędzy grupami pacjentów podczas pierwszej oceny po4 miesiącach badania i utrzymywało się przez 4 lata trwania badania (patrz wykres 1 i wykres 2).

Tabela 1. przedstawia częstość i zmniejszenie ryzyka zdarzeń urologicznych podczas badania.

8

Wykres 1. Odsetek pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym w związku BPH (w tym

TURP)

Wykres 2. Odsetek pacjentów z ostrym zatrzymaniem moczu (spontaniczne i spowodowane

przez inne czynniki)

9

Tabela 1. Częstość zdarzeń urologicznych i zmniejszenie ryzyka ich występowania związane z

działaniem finasterydu podczas obserwacji przez okres 4 lat

Zabieg chirurgiczny

lub ostre zatrzymanie

moczu

Zabieg chirurgiczny †

TURP

Ostre zatrzymanie

moczu

Odsetek pacjentów Zmniejszenie ryzyka

Placebo Finasteryd, 5 mg

(n=1 503) (n=1 513)

13,2% 6,6% 51%*

10,1% 4,6% 55%*

8,3% 4,2% 49%*

6,6% 2,8% 57%*

† Zabieg chirurgiczny związany z BPH * p <0,001

Wpływ na wskaźnik nasilenia objawów

W dwóch badaniach III fazy, trwających 1 rok, średni ogólny wskaźnik nasilenia objawów spadłwzględem wartości wyjściowej już w drugim tygodniu badań. W badaniach, w porównaniu do placeboznaczące złagodzenie objawów obserwowano po 7 i 10 miesiącach. Pomimo, że u niektórychpacjentów obserwowano bardzo wczesne złagodzenie objawów, konieczne było przeprowadzenie6-miesięcznego badania, aby ocenić czy osiągnięto korzystną odpowiedź w ustępowaniu objawów.

Złagodzenie objawów BPH zostało utrzymane przez pierwszy rok, a następnie w dodatkowych badaniach będących 5-letnią kontynuacją.

Do badania PLESS włączono pacjentów ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększeniagruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez okres 4 lat,finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 pkt., w porównaniu do placebo 1,3 pkt. (p<0,001).Złagodzenie objawów było widoczne u pacjentów przyjmujących finasteryd już w 1 roku leczenia iutrzymywało się przez 4 lata leczenia. Wskaźnik złagodzenia objawów u pacjentów otrzymującychplacebo poprawił się w pierwszym roku, a następnie pogorszył. U pacjentów z początkowo średnionasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego udało się osiągnąć najlepiejwidoczne złagodzenie objawów.

Wpływ na maksymalny przepływ moczu

W dwóch badaniach III fazy, trwających rok, maksymalny przepływ moczu znacząco wzrósł wdrugim tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej. W porównaniu do placebo zaobserwowanoznaczącą poprawę maksymalnego przepływu moczu po 4 i 7 miesiącach badania. Działanie toutrzymywało się w pierwszym roku badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniachstanowiących jego kontynuację.

W trwającym 4 lata badaniu PLESS zaobserwowano znamienną różnicę pomiędzy grupamipacjentów, z korzyścią dla grupy przyjmującej finasteryd, pod względem maksymalnego przepływumoczu ocenionego po 4 miesiącach terapii i utrzymującego się w czasie trwania badania. Średniamaksymalna wyjściowa wartość przepływu moczu wynosiła około 11 ml na sekundę w obu leczonychgrupach. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez okres badania i u których znane były danewartości przepływu moczu, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml na sekundę,w porównaniu do 0,2 ml na sekundę w grupie placebo.

10

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

W dwóch badaniach III fazy, trwających 1 rok, średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowegozawierała się w granicach 40-50 cm3. W obu badaniach przy pierwszej ocenie (po 3 miesiącach)zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości gruczołu w porównaniu do wartości wyjściowej.Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniachstanowiących jego kontynuację.

W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansemmagnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych finasterydem objętośćgruczołu krokowego była znacząco mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupyplacebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapięprzez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (zwartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1%objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p<0,001).

Wpływ na objętość gruczołu krokowego jako ocena skuteczności terapeutycznej

Metaanaliza wykonana na podstawie danych zebranych po 1 roku z 7 podwójnie ślepych,kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, w których uczestniczyło 4 491 pacjentów zobjawami BPH wykazała, że odpowiedź na leczenie i poprawa maksymalnego przepływu moczupodczas przyjmowania finasterydu były większe u pacjentów ze zwiększoną objętością stercza(40 cm3 i powyżej) na początku badania.

Wpływ na progresję kliniczną BPH (w skojarzeniu z doksazosyną)

Badanie MTOPS (ang. Medical Therapy of Prostate Symptoms, MTOPS) z podwójnie ślepą próbą,kontrolowane placebo, wieloośrodkowe i randomizowane prowadzono przez średnio 5 lat z udziałem3 047 mężczyzn z objawowym BPH, losowo przydzielonych do grupy finasterydu w dawce 5 mgna dobę (n=768), doksazosyny w dawce 4 lub 8 mg na dobę (n=756), leczenia skojarzonegofinasterydem w dawce 5 mg na dobę i doksazosyną w dawce 4 mg lub 8 mg na dobę (n=786) lubplacebo (n=737). Dawka doksazosyny była zwiększana co tydzień, od 1 mg, do 2 mg, 4 mg aż do8 mg. W badaniu pozostali tylko pacjenci, którzy tolerowali dawkę 4 mg lub 8 mg.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do klinicznej progresji BPH,określanej jako pierwsze pojawienie się jednego z następujących objawów: wzrost o 4 punktywzględem wartości wyjściowych w skali oceny objawów: ostre zatrzymanie moczu, niewydolnośćnerek zależna od BPH (zwiększenie stężenia kreatyniny), nawracające zakażenia dróg moczowych,posocznica lub nietrzymanie moczu. W porównaniu do placebo, leczenie finasterydem, doksazosynąlub leczenie skojarzone powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka progresji BPH. Leczenieskojarzone zmniejszyło ryzyko klinicznej progresji BPH w znacznie większym stopniu niż samfinasteryd czy doksazosyna. Te dwie ostatnie terapie nie różniły się od siebie w znacznym stopniu(patrz wykres 3.)

Wykres 3. Skumulowana częstość występowania klinicznej progresji BPH w grupach pacjentów

leczonych

11

Inne przeprowadzone badania kliniczne

Wpływ finasterydu na urodynamikę moczu u pacjentów z BPH został oceniony z zastosowanieminwazyjnych technik w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo,w którym uczestniczyło 36 pacjentów z umiarkowanymi do ostrych objawami zatrzymania moczu imaksymalnym przepływem moczu mniejszym niż 15 ml na sekundę. U pacjentów przyjmującychfinasteryd w dawce 5 mg na dobę, w porównaniu z placebo, zaobserwowano ustąpienie zatrzymaniawypływu moczu, czego dowiodła znacząca poprawa ciśnienia opróżniania i zwiększony średniprzepływ.

Wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość gruczołu krokowego u 20 mężczyznz BPH został oceniony za pomocą rezonansu magnetycznego w trwającym 1 rok badaniu z podwójnieślepą próbą, kontrolowanym placebo. U pacjentów leczonych finasterydem, wyłączając pacjentówotrzymujących placebo, zaobserwowano znaczące zmniejszenie wielkości gruczołu (11,5±3,2 cm3[SE]), głównie z powodu zmniejszenia (6,2±3 cm3) objętości okołocewkowej. W związku z tym, żeokolica okołocewkowa odpowiada za zatrzymanie wypływu moczu, zmniejszenie jej objętości możebyć istotne dla pozytywnej odpowiedzi klinicznej obserwowanej u pacjentów.

Dane z ostatnio przeprowadzonego 7-letniego badania kontrolowanego placebo obejmującego 18 882mężczyzn (powyżej 55 roku życia), z prawidłowym wynikiem badania per rectum oraz PSA napoziomie ≤3,0 ng/ml i dane z wykonanej biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9 060mężczyzn. U 803 (18,4%) mężczyzn przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg i u 1 147 (24,4%)mężczyzn otrzymujących placebo stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego.W grupie mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 5 mg, u 280 (6,4%) stwierdzono wystąpienieraka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona, w porównaniu z 237 (5,1%)mężczyznami w grupie otrzymującej placebo. Dodatkowe analizy wskazują, że większa częstośćwystępowania raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości obserwowana w grupieotrzymującej finasteryd w dawce 5 mg może być uzasadniona błędem metody wykrywaniaspowodowanym wpływem finasterydu w dawce 5 mg na objętość gruczołu. Wśród wszystkichprzypadków raka gruczołu krokowego rozpoznanych w tym badaniu, około 98% byłosklasyfikowanych jako wewnątrztorebkowe (stopień zaawansowania klinicznego T1 lub T2). Istotnośćkliniczna danych o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona jest nieznana.

12

Informacja ta może być istotna w przypadku mężczyzn, którzy są aktualnie leczeni finasterydem w związku z BPH.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenie finasterydu w osoczu krwi występuje po około dwóch godzinach od przyjęciadawki a wchłanianie jest zakończone po 6-8 godzinach. Dostępność biologiczna finasterydu popodaniu doustnym wynosi około 80%, względem dawki referencyjnej podawanej dożylnie ispożywanie pokarmów nie ma wpływu na dostępność biologiczną.

Dystrybucja

Finasteryd wiąże się z białkami osocza w około 93%. Objętość dystrybucji finasterydu wynosi około76 litrów.

Badanie dotyczące wielokrotnego dawkowania produktu leczniczego wykazało powolne gromadzeniesię małych ilości finasterydu. Przy dawce dobowej 5 mg, stężenie finasterydu w osoczu krwi osiągałowartości około 8-10 ng/ml i pozostawało bez zmian z upływem czasu.

Wykazano obecność finasterydu w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów przyjmującychfinasteryd od 7 do 10 dni. Jak się wydaje, produkt leczniczy nie gromadzi się w sposób szczególnyw płynie mózgowo-rdzeniowym.

Stwierdzono także obecność finasterydu w osoczu nasienia u mężczyzn przyjmujących dawkę 5 mg nadobę. Ilość odpowiadała maksymalnie 1/50 do 1/100 minimalnej dawki (5 µg) potrzebnej dozmniejszenia stężenia krążącego u mężczyzn DHT.

Metabolizm

Finasteryd podlega metabolizmowi oksydacyjnemu w wątrobie.

Po podaniu doustnej dawki finasterydu znakowanego izotopem węgla 14C u mężczyzn, 39% dawkibyła wydalona z moczem w postaci metabolitów (finasteryd był wydalany z moczem w postacipraktycznie niezmienionej) i 57% całkowitej dawki została wydalona z kałem. Wyodrębniono dwametabolity finasterydu o słabym działaniu hamującym 5α-reduktazę typu II.

Eliminacja

Średni okres półtrwania finasterydu w fazie eliminacji wynosi sześć godzin. Klirens osoczowy finasterydu wynosi około 165 ml/min.

U pacjentów w podeszłym wieku szybkość wydalania finasterydu jest zmniejszona. Okres półtrwaniajest wydłużony, od średniego okresu około 6 godzin u mężczyzn w wieku 18-60 lat do około 8 godzinu mężczyzn w wieku ponad 70 lat. Nie ma to znaczenia klinicznego i nie uzasadnia zmniejszeniadawki.

U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wahał się od9 do 55 ml/min, rozmieszczenie pojedynczej dawki finasterydu znakowanego izotopem węgla 14C nieróżniło się w stosunku do zdrowych ochotników. Wiązanie z białkami również nie różniło sięu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Część metabolitów, która normalnie jest wydalana przeznerki była wydalana z kałem. Dlatego też okazuje się, że wydalanie z kałem zwiększa sięproporcjonalnie do zmniejszenia wydalania metabolitów z moczem. Nie ma koniecznościdostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy nie są dializowani.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

13

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na samcach szczura wykazałyzmniejszenie gruczołu krokowego oraz pęcherzyków nasiennych, zmniejszone wydzielaniez gruczołów płciowych dodatkowych oraz zmniejszenie wskaźnika płodności (spowodowane przezgłówne działanie farmakologiczne finasterydu). Kliniczne znaczenie tych wyników jest niejasne.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5 α-reduktazy, po podaniu finasterydu ciężarnymsamicom szczura obserwowano feminizację płodów płci męskiej. Dożylne podawanie finasteryduw dużych dawkach >800 ng na dobę ciężarnym samicom małp z gatunku rezus przez cały okresrozwoju embrionalnego i płodowego nie doprowadziło do nieprawidłowości u płodów płci męskiej.Dawka ta jest co najmniej od 60 do 120-krotnie większa niż szacowane narażenie na finasteryd kobietw ciąży, za pośrednictwem nasienia pacjenta przyjmującego Finasteryd w dawce 5 mg. Potwierdzającznaczenie wzorca zaobserwowanego u małp z gatunku rezus dla rozwoju płodu ludzkiego, doustnestosowanie finasterydu w dawce 2 mg/kg mc. na dobę skutkowało ekspozycją układową (AUC) którabyła u małp nieznacznie większa (3-krotnie) niż u mężczyzn, którzy przyjmowali 5 mg finasterydu lubw przybliżeniu od 1 do 2 milionów razy większa niż szacowane maksymalne stężenie finasteryduw nasieniu) i powodowało wady rozwojowe zewnętrznych narządów płciowych u płodów męskichciężarnych samic małp. Nie zaobserwowano żadnych innych wad rozwojowych u płodów męskichoraz innych wad rozwojowych u płodów żeńskich spowodowanych narażeniem na finasterydw różnych dawkach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna (200 M) Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)Skrobia żelowana, kukurydziana (1500)Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Sodu dokuzynian Magnezu stearynian

Otoczka:

Opadry Blue 03A80928 o składzie:HPMC 2910/Hypromeloza 6 cPTytanu dwutlenek (E 171)Talk

Indygotyna (E 132), lak aluminiowy Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

14

Wielkości opakowań: 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 lub 120 sztuk.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Kobiety w ciąży lub które mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać rozkruszonych ani przełamanychtabletek finasterydu ze względu na możliwość wchłonięcia finasterydu oraz późniejsze ryzyko dlapłodu płci męskiej (patrz punkt 4.6).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AXXON Sp. z o.o.ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr pozwolenia: 21517

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIANA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2013-10-11

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

sierpień 2018

15