CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte, 50 mg/ml, proszek do sporządzania roztworu doustnego

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda butelka zawiera 5,5 g chlorowodorku walgancyklowiru w 12 g proszku do sporządzania roztworu doustnego.

Każdy ml sporządzonego roztworu zawiera 50 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum) w postaci chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

1 ml sporządzonego roztworu zawiera 0,188 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu doustnego

Proszek jest granulatem o barwie białej do lekko żółtej.

Po rozpuszczeniu proszku powstaje roztwór przezroczysty, bezbarwny do brązowego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego(CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności(AIDS).

Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusemcytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepianynarząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 4.9).

Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany dogancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jestrównoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę. Ogólny wpływgancyklowiru na organizm po podaniu 900 mg walgancyklowiru w postaci roztworu doustnego jesttaki, jak po podaniu 900 mg walgancyklowiru w postaci tabletek.

1

Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki

Dorośli

Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mgwalgancyklowiru dwa razy na dobę przez okres 21 dni. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększaćryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).

Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniemsiatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru raz na dobę. Jeśli u pacjenta nasili sięzapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagęmożliwość oporności wirusa na lek.

Czas trwania leczenia podtrzymującego powinien być ustalany indywidualnie.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte w leczeniu cytomegalowirusowegozapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrzekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego

Dorośli

Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg raz na dobę. Dawkowanie należyrozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowaniezapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mgraz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować przez100 dni po przeszczepieniu.

Dzieci i młodzież

Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występujeryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte oblicza sięwedług poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (ClkrS)wyliczony według wzoru Schwartza.

Dawka dla dziecka [mg] = 7  BSA (wg wzoru Mostellera)  ClkrS (wg wzoru Schwartza).

Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m2, należy dowzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2:

powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera:

BSA



[m2 wzrost [cm] masa [kg]

]



3600

k  wzrost [cm]klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] = - ---------------------------

stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl]

2

gdzie k = 0,45* dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat idziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wiekupowyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych.

Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i możebyć konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

*Dla wybranych subpopulacji, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci zmałą masą urodzeniową).

U dzieci po przeszczepieniu nerki, zalecaną podawaną raz na dobę dawkę (7  BSA  ClkrS) należyzastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu.U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną podawaną raz na dobędawkę (7 × BSA × ClkrS) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dnipo przeszczepieniu.

Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśliwyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postaciąfarmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie produktu leczniczego w dawcewyliczonej wg powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również tabletki powlekaneValcyte, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania zapomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieścisię w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg.

Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian wewzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowaniazapobiegawczego produktu.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie,w zależności od czynności nerek i powierzchni ciała pacjenta.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku:

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzonobadań u dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Ponieważ klirens nerkowy zmniejsza się z wiekiem,produkt Valcyte należy podawać pacjentom w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniemczynności nerek (patrz tabela niżej).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowy klirens kreatyniny.Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Clkr), jak pokazano w tabeliponiżej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów:

U mężczyzn: (140 - wiek [lata]) × (masa ciała [kg]) Clkr = - ------------------------------------------------------

(72) × (0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])

U kobiet: Clkr = 0,85 × wartość Clkr u mężczyzn

3

Dawka podtrzymująca lub zapobiegawczaClkr [ml/min] Dawka początkowa walgancyklowiru walgancyklowiru

≥60 900 mg 2 razy na dobę 900 mg raz na dobę40−59 450 mg 2 razy na dobę 450 mg raz na dobę25−39 450 mg 1 raz na dobę 225 mg raz na dobę10−24 225 mg raz na dobę 125 mg raz na dobę<10 200 mg trzy razy w tygodniu po dializie 100 mg trzy razy w tygodniu po dializie

Pacjenci poddawani hemodializie

Dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów dializowanych (Clkr <10 ml/min) (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zalecenia dotyczące właściwego dawkowania są podane w tabeli powyżej.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopeniąPrzed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia produktem Valcyte nastąpiznaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub)przerwanie podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt Valcyte podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczegoValcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, należy rozpuścić przed doustnym podaniem.Załączone są dwa dozowniki do dawkowania doustnego, z podziałką co 25 mg do 500 mg. Zaleca się,aby pacjent używał dozownika. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przedpodaniem, patrz punkt 4.4 i 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość krzyżowa

Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i pencyklowiru, możewystąpić nadwrażliwość krzyżowa na te substancje. Dlatego należy zachować ostrożność przepisującprodukt Valcyte pacjentom ze znaną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki,odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir).

Środki ostrożności, które należy podjąć

Ze względu na właściwości teratogenne, należy obchodzić się ostrożnie z proszkiem i sporządzonymroztworem produktu Valcyte. Należy unikać inhalacji. Jeśli nastąpi bezpośredni kontakt proszku lubroztworu ze skórą, należy ją dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu,należy natychmiast starannie przemyć oczy wodą (patrz punkt 6.6).

4

Działanie mutagenne, teratogenne, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwymdziałaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działaniemutagenne, teratogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność. Należy zatem wziąć pod uwagę, żeprodukt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wadywrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa siętakże, że produkt Valcyte może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom wwieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczeniaoraz przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresieleczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość.

Zahamowanie czynności szpiku

U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię,neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, niewydolność szpiku kostnegoi niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jestmniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężeniehemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).

Valcyte należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lubprzebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanychradioterapii.

W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek.Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzonączynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśliu pacjenta rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zalecasię podanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania produktu leczniczego (patrzpunkt 4.2 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie z innymi lekami

Notowano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów, którym podawano równocześnieimipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie zimipenem

i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekamio znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymiczynność nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działaniatoksycznego (patrz punkt 4.5).

Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobiewywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, niezawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentówz tego typu przeszczepem jest ograniczone.

5

Pacjenci przestrzegający diety

Informacja dla pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie: 1 ml sporządzonego roztworu zawiera 0,188 mg sodu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leków z walgancyklowirem

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z produktem Valcyte. Ponieważwalgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, żeinterakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadkugancyklowiru.

Interakcje leków z gancyklowirem

Interakcje farmakokinetyczne

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do istotnegostatystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – doistotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu gancyklowiru na organizm (o 40%). Zmianyte wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielaniakanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymującychjednocześnie probenecyd i walgancyklowir nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.

Dydanozyna

Stosowanie gancyklowiru w postaci dożylnej razem z dydanozyną powodowało zwiększenie stężeńdydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowanozwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%, co potwierdza występowanie interakcjifarmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania tych leków. Nie odnotowano istotnychzmian stężenia gancyklowiru. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawytoksycznego działania dydanozyny, np. zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).

Inne leki przeciwretrowirusowe

Izoenzym cytochrom P450 nie bierze udziału w metabolizmie gancyklowiru. Dlatego uważa się,że mało prawdopodobne są interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraznienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Interakcje farmakodynamiczne Imipenem z cylastatyną

Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów, u których równocześnie zgancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną i nie można pominąć interakcjifarmakodynamicznych pomiędzy tymi dwoma lekami. Leków tych nie należy stosować równocześnie,chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Zydowudyna

Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir, mogą powodować neutropenię i niedokrwistość. Podczasjednoczesnego podawania tych leków mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Niektórzypacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).

Możliwe interakcje lekowe

Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir/walgancyklowir jest podawany jednocześniez innymi lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym lub związanymi z zaburzeniami czynnościnerek. Do leków tych należą analogi nukleozydów (np. zydowudyna, dydanozyna, stawudyna)i analogi nukleotydów (np. tenofowir, adefowir), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna,takrolimus, mykofenolan mofetylu), leki przeciwnowotworowe (np. doksorubicyna, winblastyna,winkrystyna, hydroksymocznik) i leki przeciwzakaźne (trymetoprym/sulfonamidy, dapson,amfoterycyna B, flucytozyna, pentamidyna). Dlatego stosowanie tych leków jednocześnie

6

z walgancyklowirem można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W związku z możliwym działaniem toksycznym leku na rozrodczość oraz teratogennością należypoinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznych metodantykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyznnależy poinformować o konieczności używania mechanicznych metod antykoncepcji w okresieleczenia i przez co najmniej 90 dni od zakończenia leczenia walgancyklowirem, chyba że jest pewne,że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Jego czynnymetabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizmdziałania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowanyw doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennegou ludzi.

Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka ludzkiego, jednak nie można wykluczyć możliwościwydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionegoniemowlęcia. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir przenika do mleka karmiącychszczurów. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia walgancyklowirem (patrzpunkty 4.3 i 5.3).

Płodność

Niewielkie badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali produktValcyte w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru naspermatogenezę, polegający na zmniejszeniu gęstości nasienia i ruchliwości plemników mierzonej pozakończeniu leczenia. Działanie to wydaje się przemijające; po około sześciu miesiącach odzakończenia przyjmowania produktu Valcyte średnia gęstość nasienia i ruchliwość plemnikówpowróciły do stanu porównywalnego do analogicznych wartości obserwowanych u nieleczonych osóbz grupy kontrolnej.

W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy orazwykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów pozastosowaniu dawek uważanych za klinicznie istotne.

Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir(i walgancyklowir) może powodować przejściowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi(patrz punkty 4.4 i 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić takie działanianiepożądane, jak napady drgawkowe, zawroty głowy i stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy,mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzeniepojazdów i obsługiwanie maszyn.

7

4.8. Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznymstopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowaniawalgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniemgancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane leku zaobserwowane w związku z podawaniemwalgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru.Dlatego w poniższej tabeli z działaniami niepożądanymi leku uwzględniono działania niepożądanezgłaszane po dożylnym lub doustnym podaniu gancyklowiru (postać leku obecnie niedostępna) lub popodaniu walgancyklowiru.

U pacjentów leczonych walgancyklowirem/gancyklowirem najcięższymi i najczęstszymi działaniaminiepożądanymi są działania hematologiczne i obejmują one neutropenię, niedokrwistośći małopłytkowość - patrz punkt 4.4.

Częstości występowania podane w tabeli działań niepożądanych pochodzą ze zbiorczej populacjipacjentów (n=1704) otrzymujących w badaniach leczenie podtrzymujące gancyklowirem lubwalgancyklowirem. Wyjątek stanowi reakcja anafilaktyczna, agranulocytoza i granulocytopenia,których częstości występowania pochodzą z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Działanianiepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstościprzedstawiono w następujący sposób: bardzo często ( 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbytczęsto (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru/walgancyklowiru jest spójny

w populacjach pacjentów z HIV i pacjentów po transplantacji, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki,które było zgłaszane wyłącznie u pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Istniejąjednak pewne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Stosowaniewalgancyklowiru wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu z dożylnympodaniem gancyklowiru. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC<500/l) i reakcje skórne są zgłaszane częściej u pacjentów z HIV. Zaburzenia czynności nereki wątroby są zgłaszane częściej u biorców przeszczepów narządów miąższowych.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

Działanie niepożądane

wg klasyfikacji organów i narządów

(MedDRA)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Kategoria częstości

Zakażenie drożdżakowe w tym kandydoza jamy ustnej. Bardzo często

Zakażenie górnych dróg oddechowych

Posocznica Często

Grypa

Zakażenie układu moczowego

Zapalenie tkanki łącznej

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość

8

Działanie niepożądane Kategoria częstościwg klasyfikacji organów i narządów

(MedDRA)

Małopłytkowość Często

Leukopenia Pancytopenia

Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt częstoNiedokrwistość aplastyczna Rzadko Agranulocytoza*

Granulocytopenia*

Zaburzenia układu immunologicznego:

Nadwrażliwość Często

Reakcja anafilaktyczna* Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Zmniejszony apetyt Bardzo często

Zmniejszenie masy ciała Często Zaburzenia psychiczne:

Depresja Często Stan splątania

Lęk

Pobudzenie Niezbyt często

Zaburzenia psychotyczneZaburzenia myśleniaOmamy

Zaburzenia układu nerwowego:

Ból głowy Bardzo często Bezsenność Często Neuropatia obwodowa Zawroty głowy Parestezje Osłabienie czucia Napady drgawkowe Zaburzenia smaku

Drżenie Niezbyt często Zaburzenia oka:

Zaburzenia widzenia Często Odwarstwienie siatkówki** Zmętnienia w ciele szklistym

Ból oka

Zapalenie spojówek Obrzęk plamki Zaburzenia ucha i błędnika:

Ból ucha CzęstoGłuchota Niezbyt częstoZaburzenia serca:

Arytmie Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe:

Niedociśnienie tętnicze Często

9

Działanie niepożądane Kategoria częstości wg klasyfikacji organów i narządów

(MedDRA)

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:Kaszel Bardzo częstoDuszność

Zaburzenia żołądka i jelit:

Biegunka Bardzo często Nudności

Wymioty Ból brzucha

Niestrawność Często Wzdęcia z oddawaniem gazów

Ból w nadbrzuszu Zaparcia

Owrzodzenie jamy ustnejUtrudnione połykanieRozdęcie brzucha

Zapalenie trzustki

Zapalenie wątroby i dróg żółciowych:

Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi CzęstoNieprawidłowa czynność wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejZaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Zapalenie skóry Bardzo częstoNocne poty CzęstoŚwiąd Wysypka

Łysienie

Suchość skóry Niezbyt często

Pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:Ból pleców CzęstoBól mięśni

Ból stawów Skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Zaburzenia czynności nerek Często Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Niewydolność nerek Niezbyt często Krwiomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Bezpłodność u mężczyzn Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Gorączka Bardzo często

10

Działanie niepożądane

wg klasyfikacji organów i narządów

(MedDRA)

Uczucie zmęczenia

Kategoria częstości

Ból Często Dreszcze

Złe samopoczucie Osłabienie

Ból w klatce piersiowej Niezbyt często

*Częstości występowania tych działań niepożądanych pochodzą z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu

**Odwarstwienie siatkówki było zgłaszane tylko u pacjentów z HIV leczonych z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia

Ryzyko neutropenii nie może być przewidziane na podstawie liczby neutrofilów przed leczeniem.Neutropenia zazwyczaj występuje w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego. Liczbakomórek zwykle normalizuje się w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki(patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość

Pacjenci z małą liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia (< 100 000/l) podlegajązwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości. Pacjenci z jatrogenną immunosupresjąw wyniku stosowania leków immunosupresyjnych podlegają większemu ryzyku małopłytkowości niżpacjenci z AIDS (patrz punkt 4.4). Ciężka małopłytkowość może być związana z potencjalniezagrażającym życiu krwawieniem.

Wpływ czasu trwania leczenia lub wskazania na działania niepożądane

Ciężką neutropenię (ANC <500/l) obserwuje się częściej u pacjentów z cytomegalowirusowymzapaleniem siatkówki (14%) poddanych leczeniu walgancyklowirem, dożylnym lub doustnymgancyklowirem niż u biorców przeszczepów narządów miąższowych otrzymujących walgancyklowirlub doustny gancyklowir. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustny gancyklowir do

100. dnia po transplantacji częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła odpowiednio 5%i 3%, natomiast u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po transplantacji częstośćwystępowania ciężkiej neutropenii wyniosła 10%.

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było większe u biorców przeszczepów narządówmiąższowych leczonych do 100. dnia lub do 200. dnia po transplantacji zarówno walgancyklowirem,jak i doustnym gancyklowirem niż u pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki.Jednak zaburzenia czynności nerek są częstą cechą występującą u biorców przeszczepów narządówmiąższowych.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Valcyte nie zmieniał się wraz z wydłużeniemprofilaktyki do 200 dni u pacjentów po transplantacji nerki z grupy wysokiego ryzyka. Leukopenięzgłaszano nieznacznie częściej w grupie leczenia trwającego 200 dni, natomiast częstościwystępowania neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości były podobne w obu grupach.

c. Dzieci i młodzież

Badania nad produktem Valcyte przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządumiąższowego z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat) oraz u 133

11

noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia nadziałanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci byłabiegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość.

Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jaku dorosłych. Neutropenię zgłaszano nieco częściej w dwóch badaniach klinicznych u dzieci poprzeszczepieniu narządu miąższowego niż u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży nie było związkumiędzy występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażaniami.Większe ryzyko wystąpienia cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia konieczność starannegomonitorowania morfologii krwi w tych grupach wiekowych (patrz punkt 4.4).

U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie byłozwiązane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii(<500 neutrofili/µl) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200. dnia niżu dzieci leczonych do 100. dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100.dnia lub do 200. dnia (patrz punkt 4.4).

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonymzakażeniem CMV leczonych produktem Valcyte, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się byćspójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i ProduktówBiobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru i dożylnego gancyklowiru

Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może spowodować zwiększenie jegotoksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie, w niektórych przypadkach będąceprzyczyną zgonu, podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórychprzypadkach nie odnotowano zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lubkilka z poniższych zdarzeń niepożądanych:

toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: mielosupresja, w tym pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;

- toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby;- toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostre uszkodzenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;- toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty;

- toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, napady drgawkowe.

Hemodializa i nawodnienie pacjenta mogą mieć korzystny wpływ na zmniejszenie stężenia produktu leczniczego w osoczu krwi u pacjentów po przedawkowaniu walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).

12

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydyi nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC: J05A B14.

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym,walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowei wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamujereplikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołującezakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr(EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przezwirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodzącaz udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jestnastępnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tegow komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciuzewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważfosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następujeprzede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku:(a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNAwirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNAwirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

Działanie przeciwwirusowe

Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieścisię w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ześwieżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenieodsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55)wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

W jednym z badań pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówkiprzydzielano losowo do grup otrzymujących w leczeniu początkowym produkt Valcyte 2 razy na dobęw dawce 900 mg lub gancyklowir podawany dożylnie 2 razy na dobę w dawce 5 mg/kg mc. Proporcjepacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówkiw 4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentówz progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem.

13

Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymująceproduktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momenturandomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupieotrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupieotrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą produktu Valcyte -219 (125) dni.

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu

W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z użyciem porównawczej substancji czynnej,uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płucai po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpieniachoroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo produkt Valcyte (900 mg raz nadobę), albo doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni poprzeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po tym zabiegu. Częstość występowania choroby CMV(zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy poprzeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) i 15,2% upacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Znacząca większość przypadków wystąpiłapo zaprzestaniu zapobiegawczego podawania leku (po dniu 100.) i notowano je znacznie później wgrupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustniegancyklowir. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustniegancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach pacjentów była podobna i wynosiła 0,8%.

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczegoproduktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki zgrupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+ i R-) przeprowadzono podwójnie zaślepione,kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) doramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu 10 dni poprzeszczepieniu, po czym kontynuowali stosowanie zapobiegawcze albo do 200. dnia po przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo.

Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy poprzeszczepieniu przedstawia poniższa tabela.

Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba CMV1 (populacja ITT) A

Walgancyklowir Walgancyklowir Różnice między900 mg raz na dobę 900 mg raz na dobę badanymi

100 dni (N=163) 200 dni (N=155) grupami Pacjenci z potwierdzoną 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%lub podejrzewaną chorobą [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] [9,9%; 30,8%]CMV2

Pacjenci z potwierdzoną 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%chorobą CMV [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] [10,9%; 30,4%]1 Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV.2 Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV.Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52. tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMVdo tego czasu.

A Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadkówpotwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktykiw porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupamiwynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%].

U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęłasię choroba CMV po zapobiegawczym zastosowaniu produktu Valcyte do 200. dnia po

14

przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo produkt Valcyte do

100. dnia po przeszczepieniu.

Przeżywalność przeszczepu, a także częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją byłypodobne w obydwu grupach badanych. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po przeszczepieniuwynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupieotrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadkiodrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie otrzymującej lek do 100. dnia. Częstość potwierdzonegobiopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupieotrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24.miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200.dnia.

Oporność wirusa na lek

W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojśćdo rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genemkinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) z genempolimerazy wirusowej (UL54). Wśród wirusów wyodrębnionych w warunkach klinicznych, spośródsiedmiu klasycznych substytucji w obrębie UL97, najczęściej notowanymi mutacjami związanymi zopornością na gancyklowir, były: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Wirusy zmutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogąwykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazęwirusa.

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL, ang. polymorphonuclearleucocytes) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV,biorących udział w jednym z badań klinicznych, wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawieramutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną

Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkachPMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku) oraz (2) w przypadkach, w którychpodejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Do grupy otrzymującejwalgancyklowir przydzielono 245 pacjentów i w 100. dniu uzyskano od nich do badania 198 próbek,w których nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. Natomiast wporównawczej grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbachstwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na gancyklowir (1,9%).

Spośród 245 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadanopróbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono mutacji wywołującejoporność na lek. Spośród 127 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gancyklowirprzebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i wśród nich stwierdzono 2przypadki mutacji wywołującej oporność na lek, z czego wynika, że częstość występowania opornościwynosi 6,9%.

Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu

Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, pochodzących z wirusów pobranych od 72pacjentów, którzy spełnili kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) pozakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobęCMV do 12. miesięcy (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grupstwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.

Dzieci i młodzież

15

Leczenie zapalenia siatkówki

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań produktu Valcyte wewszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia CMV u pacjentów zniedoborem odporności (informacje o stosowaniu u dzieci – patrz punkt 4.2).

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu

W badaniu II fazy, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u dzieci poprzeszczepieniu narządu miąższowego (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymującychwalgancyklowir raz na dobę do 100 dni zgodnie z algorytmem dawkowania u dzieci (patrz punkt 4.2),wykazano, że całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrzpunkt 5.2). Obserwacja po leczeniu trwała 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV udawców i biorców przedstawiał się następująco: D+ i R– u 40%, D+ i R+ u 38%, D– i R+ u 19% i D–i R– u 3% pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działanianiepożądane były podobne do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

W badaniu IV fazy, dotyczącym tolerancji u dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 do 16 lat,n=57), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 200 dni, zgodnie z opisanym algorytmem (patrzpunkt 4.2), wykazano małą częstość CMV. Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała przez 24tygodnie. Na początku badania status serologiczny D/R przedstawiał się następująco: D+/R+ u 45%,D+/R– u 39%, D–/R+ u 7%, D–/R– u 7% i ND/R+ u 2% pacjentów. Występowanie CMV we krwistwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego pacjenta podejrzewano zespół CMV, nie potwierdzony wbadaniu CMV PCR w laboratorium centralnym. Obserwowane działania niepożądane były zbliżone dowystępujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

Dane te są podstawą zarówno ekstrapolacji na populację dzieci wyników skuteczności uzyskanych udorosłych, jak i dawkowania zalecanego u dzieci.

W badaniu fazy I, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniuserca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), którzy otrzymywali raz na dobę przez 2 kolejne dnidawkę walgancyklowiru zgodnie z opisanym algorytmem u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, żecałkowite stężenie leku jest zbliżone do osiąganego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja pozakończeniu leczenia trwała 7 dni. Profil bezpieczeństwa był spójny z wynikami uzyskanymi winnych badaniach na populacji dorosłych i dzieci, chociaż liczba pacjentów i okres stosowaniawalgancyklowiru był w tym badaniu ograniczony.

Wrodzone zakażenie CMV

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV.

W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiruw pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki byłyprzez 6 -tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodniwalgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie − gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniuporównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6tygodni i przez 6 miesięcy; badanie przeprowadzono u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawowąwrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce 16 mg/kg mcdwa razy na dobę przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach leczenia, dzieci losowo przydzielono (1:1) dogrupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującejplacebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

16

W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru. Zakres badańi otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wnioskówdotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymiserologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniemsiatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem.

Wchłanianie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybkoi w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowitywpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowirupowstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, auzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego popodaniu dożylnym (patrz tabela poniżej).

Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV

Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) iCMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień.

Gancyklowir Walgancyklowir (900 mg, doustnie) Parametr (5 mg/kg mc., iv.) n = 25

n = 18 Gancyklowir Walgancyklowir AUC(0-12 h) [μg·h/ml] 28,6  9,0 32,8  10,1 0,37  0,22Cmax [μg/ml] 10,4  4,9 6,7  2,1 0,18  0,06

Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresjicytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm(AUC).

Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowegoPoniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym pocodziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów poprzeszczepieniu narządu miąższowego.

Gancyklowir Walgancyklowir (900 mg raz na dobę)Parametr (1000 mg 3 razy na dobę) n = 161 n = 82 Gancyklowir

AUC(0-24 h) [μg·h/ml] 28,0  10,9 46,3  15,2Cmax [μg/ml] 1,4  0,5 5,3  1,5

Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływgancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, byłpodobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.

Po podaniu walgancyklowiru w postaci roztworu doustnego uzyskano całkowity wpływ gancyklowiru podobny, jak po podaniu produktu w postaci tabletek.

Wpływ pokarmu

17

Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższeniż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jaki Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm,jeśli Valcyte przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych produkt Valcyte podawanybył tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z pożywieniem(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczącychwiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnympo podaniu dożylnym wynosiła 0,680  0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanegodożylnie objętość dystrybucji koreluje z masą ciała, przy czym objętość dystrybucji w staniestacjonarnym waha się od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.Wiązanie z białkami osocza wyniosło 1%-2% w zakresie stężeń gancyklowiru od 0,5 do 51 g/ml.

Metabolizm

Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znacznym stopniu.

Eliminacja

Po podaniu walgancyklowiru w postaci doustnej jest on szybko hydrolizowany do gancyklowiru.Gancyklowir jest usuwany z krążenia układowego w wyniku przesączania kłębuszkowego iaktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90%gancyklowiru podanego dożylnie było oznaczane w postaci niezmetabolizowanej w moczu w ciągu 24godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenia gancyklowiru w osoczu po osiągnięciuwartości maksymalnych po podaniu walgancyklowiru zmniejszają się z okresem półtrwaniawahającym się od 0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci poprzeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowirpodawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupachróżnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów udorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Nawartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek.

W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (wwieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Napodstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi64%.

Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczasstosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC 0-24 h był bardzo zbliżony we wszystkich grupachwiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC0-24 h i Cmax była również podobna w grupachdzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC0-24 h iCmax we wszystkich przedziałach wiekowych dzieci, co wydaje się korelować z rosnącym wiekiem.

Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2); jednakbyło to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirenswpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta.

18

W poniższej tabeli podsumowano szacowane na modelu zakresy AUC0-24 h gancyklowiru z dwóch badań, a także średnią i odchylenie standardowe AUC0-24 h, Cmax, CL i t½ dla odpowiedniego wieku

dziecka w porównaniu do wyników u dorosłych.

Dorośli* Dzieci

Parametr

farmakokinetyczny

≥18 lat <4 miesięcy 4 mies. do ≤2 lat >2 do <12 lat ≥12 lat do 16 lat

(n=160) (n = 14) (n=17) (n=21) (n=25)

AUC0-24 h [g h/ml] 46,3 ± 15,2, 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0

Zakres AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93

Cmax [g/ml]) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4

Klirens [l/h] 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9

t1/2 [h] 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* uzyskane z raportu z badania PV 16000

Podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniachustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego wedługzmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym wpunkcie 4.2.

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniachprzeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszymbadaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawkawalgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Dawka16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworudoustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnymgancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowirujak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.

W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowirw postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce 16mg/kg mc., a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu pacjentów losowo przydzielono do grupykontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednakśrednie wartości AUC0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC0-12 h w pierwszym badaniu.W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, Cmax, t½ oraz odchylenie standardowew porównaniu do wyników u dorosłych.

Dorośli Dzieci (noworodki i niemowlęta)

Parametr

farmakokinetyczny

5 mg/kg mc.

GAN

w dawce

pojedynczej

(n=8)

6 mg/kg mc. GAN

dwa razy na dobę

(n=19)

16 mg/kg mc. VAL

dwa razy na dobę

(n=19)

16 mg/kg mc. VAL

dwa razy na dobę

(n = 100)

AUC0-∞ [g.h/ml] 25,4 ± 4,32 - - -

AUC0-12h [g.h/ml] – 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40

Cmax [g/ml] 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 –

t1/2 [h] 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = gancyklowir, i.v.

VAL = walgancyklowir, doustnie

19

Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lubzalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki walgancyklowiru lub gancyklowiru u osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę gancyklowiru powstałego po doustnym podaniu pojedynczej dawki 900 mgwalgancyklowiru oceniano u 24 osób z zaburzeniami czynności nerek bez innych choróbwspółistniejących.

Parametry farmakokinetyczne gancyklowiru powstałego po doustnym podaniu pojedynczej dawki900 mg produktu Valcyte w postaci tabletek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnegostopnia:

Szacunkowy

klirens

kreatyniny

(ml/min)

n Klirens pozorny

(ml/min) Średnia SD

AUClast (μg∙h/ml)

Średnia SD

Okres półtrwania

(godziny) Średnia SD

51-70 6 249 99 49,5 22,4 4,85 1,421-50 6 136 64 91,9 43,9 10,2 4,411-20 6 45 11 223 46 21,8 5,210 6 12,8 8 366 66 67,5 34

Pogarszająca się czynność nerek spowodowała zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałegoz walgancyklowiru i odpowiadające mu wydłużenie okresu półtrwania w fazie końcowej. Dlategou pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagane jest dostosowanie dawkowania (patrzpunkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów otrzymujących hemodializy rekomenduje się stosowanie produktu Valcyte w postaciproszku do sporządzania roztworu doustnego, umożliwiającego indywidualne dostosowanie dawki(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci w stanie stabilnym po przeszczepieniu wątroby

Farmakokinetykę gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru u stabilnych pacjentów poprzeszczepieniu wątroby badano w jednym, otwartym 4-częściowym badaniu krzyżowym (n=28).Biodostępność gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mgwalgancyklowiru na pełny żołądek wyniosła około 60%. Pole AUC0-24h gancyklowiru byłoporównywalne do pola AUC0-24h osiąganego po dożylnym podaniu gancyklowiru w dawce 5 mg/kgmc. pacjentom po przeszczepieniu wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte nie były badane u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać nafarmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki i dlatego nie formułuje sięspecjalnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjenci z mukowiscydozą

W farmakokinetycznym badaniu I fazy u biorców przeszczepionego płuca z mukowiscydozą lub bez(CF), 31 pacjentów (16 CF, 15 bez CF) otrzymało po przeszczepieniu profilaktycznie produkt Valcytew dawce 900 mg na dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie znamiennego

20

wpływu na ogólnoustrojową przeciętną ekspozycję gancyklowiru u biorców przeszczepionego płuca.Ekspozycja gancyklowir u biorców płuca była porównywalna do ekspozycji występującej podczasstosowania produktu u biorców innych narządów miąższowych, w dawkach, w których stężeniegancyklowiru było skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowirubędzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczne działanie walgancyklowiruw przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa było takie samo, jak działanie gancyklowirui występowało przy ekspozycji na gancyklowir porównywalnej lub mniejszej od ekspozycji u ludziotrzymujących dawkę w leczeniu indukcyjnym.

Wyniki te obejmowały toksyczne działanie na gruczoły płciowe (utrata komórek jąder) i toksycznedziałanie na nerki (mocznica, zwyrodnienie komórek), które były nieodwracalne; toksyczne działaniena szpik (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy(martwica komórek błony śluzowej), które były przemijające.

Gancyklowir miał działanie mutagenne

w komórkach chłoniaka myszy oraz działanie klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te są spójnez dodatnim wynikiem badania rakotwórczego działania gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jestpotencjalnym czynnikiem rakotwórczym.

Dalsze badania wykazały, że gancyklowir ma działanie teratogenne, embriotoksyczne oraz, że hamujespermatogenezę (tj. zaburza płodność samców) i zmniejsza płodność samic.

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir jest wydalany z mlekiem karmiących szczurów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Powidon

Kwas fumarowySodu benzoesan (E211)Sacharyna sodowaMannitol

Aromat Tutti Frutti:

maltodekstryny (kukurydziane) glikol propylenowy guma arabska E414

aromaty identyczne z naturalnymi, głównie bananowy, ananasowy i brzoskwiniowy

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

Proszek do sporządzania roztworu doustnego: 3 lata

Sporządzony roztwór: 49 dni. Przechowywać w lodówce (2ºC−8ºC)

21

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Warunki przechowywania sporządzonego roztworu: patrz punkt 6.3.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

100 ml butelka ze szkła oranżowego z zakrętką z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dostępemdzieci, z wkładką polietylenową oraz łącznik do butelki z polietylenu o małej gęstości wraz z torebkązawierającą dwie strzykawki doustne z polipropylenu o pojemności 500 mg z podziałką na 25 mg,w tekturowym pudełku.

Każda butelka zawiera 12 g proszku do sporządzania roztworu doustnego. Po rozpuszczeniu, objętośćroztworu wynosi 100 ml, co zapewnia minimalną użytkową objętość 88 ml.

Wielkość opakowania: jedna butelka zawierająca 12g proszku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ze względu na działanie teratogenne i karcinogenne produktu Valcyte u ludzi, należy obchodzić sięostrożnie z proszkiem i sporządzonym roztworem (patrz punkt 4.4). Należy unikać wdychaniai bezpośredniego kontaktu proszku i roztworu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie takiegokontaktu, przemyć staranie wodą z mydłem. Jeśli proszek lub roztwór dostanie się do oczu, przemyćstarannie oczy wodą.

Zaleca się, by produkt Valcyte w postaci proszku do sporządzania roztworu był rozpuszczony przezfarmaceutę przed wydaniem leku pacjentowi.

Sporządzanie roztworu doustnego

1. Należy odmierzyć 91 ml wody w cylindrze miarowym.

2. Należy zdjąć nakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, dodać wodę do butelki, a następnie zamknąć butelkę nakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Należy wstrząsać zamkniętą butelką, aż proszek rozpuści się tworząc przezroczysty, bezbarwny do brązowego roztwór.

3. Należy zdjąć nakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci i włożyć łącznik do

szyjki butelki.

4. Zamknąć mocno butelkę nakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Umożliwi to prawidłowe osadzenie łącznika w butelce i zabezpieczy nakrętkę przed otwarciem przez dzieci.

5. Należy zapisać na etykiecie butelki datę ważności sporządzonego roztworu (patrz punkt 6.3).

Zaleca się noszenie jednorazowych rękawiczek ochronnych podczas odtwarzania produktui przecierania zewnętrznej powierzchni butelki i (lub) nakrętki oraz blatu po odtworzeniu produktu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Polska Sp. z o.o.ul. Domaniewska 39 B

22

02-672 Warszawa, Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 22066

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.09.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16 maja 2018 r.

23