CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazol Polpharma, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg worykonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 288 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe lub prawie białe tabletki powlekane, podłużne i obustronnie wypukłe, po przełamaniu tabletkirdzeń jest koloru białego lub prawie białego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:

Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.

Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi,mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.

Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem CellTransplantation).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należymonitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczeniaworykonazolem (patrz punkt 4.4).

Produkt Voriconazol Polpharma nie jest dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg, proszkudo sporządzania zawiesiny doustnej oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji;i jeśli zajdzie konieczność zastosowania tej postaci leku należy przepisać inny produktzawierający worykonazol.

1

Leczenie

Dorośli

Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej,podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń lekuw osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępnośćdoustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogąpodania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

Doustnie

Dożylnie

Pacjenci o masie ciała 40 kg

i większej*

Pacjenci o masie ciała

poniżej 40 kg*

Dawka nasycająca -

schemat

(pierwsze 24 godziny)

6 mg/kg mc. co

12 godzin

400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin

Dawka

podtrzymująca (po

pierwszych

24 godzinach)

4 mg/kg mc. dwa

razy na dobę

200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz byćmożliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty

4.4 i 5.1).

Dostosowanie dawkowania (Dorośli)

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkępodtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustnamoże być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowoo 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy nadobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazol Polpharma, patrz niżej.

Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masieciała < 50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ichmetabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Dożylnie Doustnie

Dawka nasycająca - schemat

(pierwsze 24 godziny)

9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane

Dawka podtrzymująca (po

pierwszych 24 godzinach)

8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę

(maksymalna dawka 350 mg dwa

razy na dobę)

2

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizypopulacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lati 26 - osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyćjedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Tabletki należy podać tylko wtedy,gdy dziecko jest w stanie połknąć tabletki. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podanadoustnie.

Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w którychpodawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważnośćproszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ponieważ czas pasażużołądkowo-jelitowego u dzieci jest prawdopodobnie krótszy, mogą występować różnice wewchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do<12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.

Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)

Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.

Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)]

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowoo 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowanomaksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należyzmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkępoczątkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).

Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci

Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni poprzeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy orazuzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungalinfection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywaniasię immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versushost disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrzpunkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.

Czas trwania profilaktyki

Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.

W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należyprzeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

3

Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie

Dostosowanie dawki

Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku brakuskuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadkuwystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwaniestosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty

4.4 i 4.8).

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymiFenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawkapodtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5.

Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny.Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkępodtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5.

Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawkapodtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkaefawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczeniaworykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniamiczynności nerek. Nie ma więc potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymido ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskościąwątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkępodtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentówz nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazyasparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lubstężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).

Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby orazklinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkimuszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższapotencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować zewzględu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).

4

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępnedane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Voriconazol Polpharma należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydemczy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużeniaodstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt

4.5).

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem może znacząco zmniejszaćstężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg razna dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenieworykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach.Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacjeo małych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej),ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników,gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach - patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratamiCYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatruciaalkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z syrolimusem, może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania worykonazolu u pacjentówz nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia sercowo - naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkachdochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmującychworykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekamikardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczychmogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnieu pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmuserca:

5

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,

• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, • bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczeniaworykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, zezgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymiciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcjeze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonychinnymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne pozaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynnościwątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolemoraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien byćmożliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jestkontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu,w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwaćleczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjentauzasadnia kontynuowanie leczenia.

Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

• Fototoksyczność

Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tymreakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zalecasię, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniejekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłemsłonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużymwspółczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem.

• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów, z których część zgłaszaławcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należyzasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolemi zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeślileczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywaniebadań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych.W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należyzaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe).

6

• Skórne reakcje złuszczające

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespółStevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermalnecrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reactionwith eosinophilia and systemic symptoms). Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy bardzodokładanie kontrolować i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać.

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy)wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinnirozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnościąfosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi bólkości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu poradywielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem.

Reakcje niepożądane dotyczące oka

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynnościnerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktamileczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrzpunkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzeniaczynności nerek, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężeniakreatyniny w surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np.niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang.Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinnipodlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazylub lipazy w surowicy krwi.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz takżepunkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dziecii młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywnościenzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci,jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takimprzypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako, że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest

7

stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadkudzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca sięunikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności,ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkichlub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwaniestosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczna jest bardzo dokładna kontrolastężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwanekorzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkęworykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyćdo 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczna jest bardzo dokładnakontrola morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny(np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba żeoczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwarazy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjentaworykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazolznacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalającychna zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tegowzględu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częstekontrolowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tymwydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótkodziałających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np.sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwaniaalfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz,ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu

i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstościmonitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowaniaoddechu).

8

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidówmetabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawaniaz worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanychz opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolupowodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniunależy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminowaćtaki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jeston stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Voriconazol Polpharma zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4,przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiedniozwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększaćw osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450.

Jeżeli nie wyszczególniono, że jest inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzaneu zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podającdoustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innychpopulacji, a także do innych dróg podania leku.

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogącewydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazolstężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre lekiprzeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych lekówz worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczonew poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstośćnieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczonowykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcjedwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzyposzczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiari od czasu zero do nieskończoności.

Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania,interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania parametrówklinicznych i biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego,ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

9

Produkt leczniczy [Mechanizm

interakcji]

Interakcje

Zmiana wartości średniej

geometrycznej (%)

Zalecenia dotyczące

jednoczesnego stosowania

Astemizol, cyzapryd, pimozyd,

chinidyna i terfenadyna

[substraty CYP3A4]

Mimo że tego nie badano,

zwiększone stężenia tych leków

w osoczu mogą prowadzić do

wydłużenia odstępu QTc i rzadko do

wystąpienia zaburzeń typu torsades

de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Karbamazepina i długo

działające barbiturany (np.

fenobarbital, mefobarbital)

[silne induktory CYP450]

Mimo że tego nie badano,

karbamazepina i długo działające

barbiturany prawdopodobnie

zmniejszają w sposób istotny

stężenie worykonazolu w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Efawirenz (nienukleotydowy

inhibitor odwrotnej

transktryptazy) [induktor

CYP450; inhibitor i substrat

CYP3A4]

Efawirenz 400 mg QD,

stosowany jednocześnie

z worykonazolem 200 mg BID

Efawirenz Cmax ↑ 38%

Efawirenz AUCτ ↑44%

Worykonazol Cmax ↓ 61%

Worykonazol AUCτ ↓ 77%

Stosowanie dawki

standardowej worykonazolu

z dawką efawirenzu

w dawce 400 mg QD lub

większej jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Efawirenz 300 mg QD,

stosowany jednocześnie

z worykonazolem 400 mg BID

W porównaniu do efawirenzu

600 mg QD,

Efawirenz Cmax ↔

Efawirenz AUCτ ↑ 17%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 23%

Worykonazol AUCτ ↓ 7%

Worykonazol może być

stosowany jednocześnie

z efawirenzem w przypadku,

gdy dawka podtrzymująca

worykonazolu jest zwiększona

do 400 mg BID, a dawka

efawirenzu jest zmniejszona do

300 mg QD. Po zakończeniu

leczenia worykonazolem

należy przywrócić dawkę

początkową efawirenzu (patrz

punkty 4.2 i 4.4).

Alkaloidy sporyszu (np.

ergotamina

i dihydroergotamina)

[substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenie alkaloidów sporyszu

w osoczu i prowadzić do zatrucia

tymi lekami.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Ryfabutyna

[silny induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z worykonazolem

Worykonazol Cmax ↓ 69%

Worykonazol AUCτ ↓ 78%

W porównaniu do worykonazolu

Należy unikać jednoczesnego

stosowania ryfabutyny

i worykonazolu, chyba że

korzyści przewyższają ryzyko.

Podtrzymująca dawka

worykonazolu może zostać

zwiększona do 5 mg/kg mc.

10

350 mg BID)*

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z worykonazolem

400 mg BID)*

Ryfampicyna (600 mg QD)

[silny induktor CYP450]

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↓ 4%

Worykonazol AUCτ ↓ 32%

Ryfabutyna Cmax ↑ 195%

Ryfabutyna AUCτ ↑ 331%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 104%

Worykonazol AUCτ ↑ 87%

Worykonazol Cmax ↓ 93%

Worykonazol AUCτ ↓ 96%

dożylnie BID lub dawka

doustna z 200 mg na 350 mg

BID (100 mg do 200 mg BID

u pacjentów o masie ciała

poniżej 40 kg) (patrz punkt

4.2). Zaleca się ścisłe

monitorowanie parametrów

krwi oraz działań

niepożądanych ryfabutyny (np.

zapalenie błony naczyniowej

oka) podczas jednoczesnego

podawania ryfabutyny

i worykonazolu.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Rytonawir (inhibitor proteazy)

[silny induktor CYP450;

inhibitor i substrat CYP3A4]

Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax ↓ AUCτ ↔

Worykonazol Cmax ↓ 66%

Jednoczesne stosowanie

worykonazolu i dużych dawek

rytonawiru (400 mg lub

powyżej BID) jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Mała dawka (100 mg BID)*

Worykonazol AUCτ ↓ 82%

Rytonawir Cmax ↓ 25%

Rytonawir AUCτ ↓ 13%

Worykonazol Cmax ↓ 24%

Worykonazol AUCτ ↓ 39%

Należy unikać jednoczesnego

stosowania worykonazolu

i małych dawek rytonawiru

(100 mg BID), chyba że

stosunek korzyści do ryzyka

uzasadnia zastosowanie

worykonazolu.

Ziele dziurawca

[induktor CYP450; induktor P-

gp]

300 mg TID (jednoczesne

stosowanie z worykonazolem

400 mg w pojedynczej dawce)

Opublikowane wyniki niezależnych

badań klinicznych.

Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59%

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Ewerolimus

[substrat CYP3A4, substrat P-

gp]

Mimo że tego nie badano,

worykonazol może znacząco

zwiększać stężenie ewerolimusu

w osoczu.

Nie zaleca się jednoczesnego

stosowania worykonazolu

z ewerolimusem, ponieważ

można się spodziewać, że

worykonazol zwiększy

w sposób istotny stężenie

ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

11

Flukonazol (200 mg QD)

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i

CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 57%

Worykonazol AUCτ ↑ 79%

Flukonazol Cmax ND

Flukonazol AUCτ ND

Nie ustalono zmniejszonej

dawki i (lub) częstości

stosowania worykonazolu

i flukonazolu, która może

eliminować ten efekt.

Monitorowanie związanych

z worykonazolem działań

niepożądanych jest zalecane

jedynie w przypadku, gdy

worykonazol jest stosowany po

flukonazolu.

Fenytoina

[substrat CYP2C9 i silny

induktor CYP450]

300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 49%

Worykonazol AUCt ↓ 69%

Należy unikać jednoczesnego

stosowania worykonazolu

i fenytoiny, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko. Zaleca

się ścisłe monitorowanie

stężenia w osoczu.

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z worykonazolem

400 mg BID)*

Leki przeciwzakrzepowe

Fenytoina Cmax ↑ 67%

Fenytoina AUCτ ↑ 81%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 34%

Worykonazol AUCτ ↑ 39%

Fenytoina może być stosowana

jednocześnie

z worykonazolem, jeśli

podtrzymująca dawka dożylna

worykonazolu zostanie

zwiększona do 5 mg/kg mc.

BID lub dawka doustna

z 200 mg na 400 mg BID,

(100 mg do 200 mg BID

u pacjentów o masie ciała

poniżej 40 kg) (patrz punkt

4.2).

Warfaryna (pojedyncza dawka

30 mg, stosowana jednocześnie

z 300 mg BID worykonazolu)

[substrat CYP2C9]

Inne doustne leki

przeciwzakrzepowe

(fenprokumon, acenokumarol)

[substraty CYP2C9 i CYP3A4]

Benzodiazepiny

(np. midazolam, triazolam,

alprazolam)

[substraty CYP3A4]

Około dwukrotne maksymalne

wydłużenie czasu protrombinowego.

Mimo że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia pochodnych kumaryny

w osoczu i powodować wydłużenie

czasu protrombinowego.

Mimo że tego klinicznie nie badano,

worykonazol może zwiększać

w osoczu stężenie benzodiazepin

metabolizowanych przez CYP3A4

i prowadzić do wydłużonego

działania nasennego.

Zaleca się dokładne

monitorowanie czasu

protrombinowego lub innych

testów krzepnięcia, oraz

modyfikację dawki leków

przeciwzakrzepowych.

Zaleca się rozważenie

zmniejszenia dawki

benzodiazepin.

12

Leki immunosupresyjne

[substraty CYP3A4]

Syrolimus (pojedyncza dawka

2 mg)

Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie

Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Jednoczesne stosowanie

worykonazolu i syrolimusu

jest przeciwwskazane (patrz

punkt 4.3).

Cyklosporyna (u stabilnych

biorców przeszczepu nerki

przyjmujących cyklosporynę

długotrwale)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13%

Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%

U pacjentów leczonych

cyklosporyną,

rozpoczynających leczenie

worykonazolem zalecane jest

zmniejszenie dawki

cyklosporyny o połowę

i kontrolowanie jej stężenia

w osoczu. Zwiększone stężenia

cyklosporyny wiązano z jej

nefrotoksycznością. Po

zakończeniu terapii

worykonazolem stężenia

cyklosporyny należy bardzo

dokładnie kontrolować, a jej

dawkę zwiększyć w razie

konieczności.

Takrolimus (pojedyncza dawka

0,1 mg/kg mc.)

Takrolimus Cmax ↑ 117%

Takrolimus AUCτ ↑ 221%

U pacjentów leczonych

takrolimusem,

rozpoczynających terapię

worykonazolem zaleca się

zmniejszenie do jednej trzeciej

dawki takrolimusu i bardzo

dokładne kontrolowanie jego

stężenia. Zwiększenie stężenia

takrolimusu wiązano z jego

nefrotoksycznością. Po

zakończeniu leczenia

worykonazolem stężenia

takrolimusu należy bardzo

dokładnie kontrolować, a jego

dawkę zwiększyć w razie

konieczności.

.

Długo działające opioidy

[substrat CYP3A4]

Oksykodon (pojedyncza dawka

10 mg)

Opublikowane wyniki niezależnych

badań klinicznych.

Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie

Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki oksykodonu oraz innych

długo działających opioidów

metabolizowanych przez

CYP3A4 (np. hydrokodon).

Zaleca się częste

kontrolowanie działań

niepożądanych związanych ze

stosowaniem opioidów.

13

Metadon (32-100 mg QD)

[substrat CYP3A4]

Niesteroidowe leki

przeciwzapalne (NLPZ)

[substrat CYP2C9]

Ibuprofen (pojedyncza dawka

400 mg)

Diklofenak (pojedyncza dawka

50 mg)

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibitor CYP2C19; substrat

CYP2C19 i CYP3A4]

Doustne środki

antykoncepcyjne* [substrat

CYP3A4; inhibitor CYP2C19]

Noretysteron / Etynyloestradiol

(1 mg/0,035 mg QD)

R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31%

R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47%

S-metadon Cmax ↑ 65%

S-metadon AUCτ ↑ 103%

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%

S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%

Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%

Omeprazol Cmax ↑ 116%

Omeprazol AUCτ ↑ 280%

Worykonazol Cmax ↑ 15%

Worykonazol AUCτ ↑ 41%

Worykonazol może także hamować

metabolizm innych inhibitorów

pompy protonowej, które są

substratami CYP2C19, oraz

powodować zwiększenie ich

stężenia w osoczu.

Etynyloestradiol Cmax ↑ 36%

Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61%

Noretysteron Cmax ↑ 15%

Noretysteron AUCτ ↑ 53%

Worykonazol Cmax ↑ 14%

Worykonazol AUCτ ↑ 46%

Zaleca się częste

kontrolowanie reakcji

niepożądanych oraz

toksyczności związanej ze

stosowaniem metadonu, w tym

wydłużenia odstępu QTc.

Konieczne może być

zmniejszenie dawki metadonu.

Zaleca się częste

kontrolowanie reakcji

niepożądanych i toksyczności

związanej ze stosowaniem

niesteroidowych leków

przeciwzapalnych. Może być

konieczne zmniejszenie dawki

niesteroidowych leków

przeciwzapalnych.

Nie zaleca się zmiany

dawkowania worykonazolu.

U pacjentów leczonych

omeprazolem w dawce 40 mg

lub większej, u których

rozpoczyna się terapię

worykonazolem, zaleca się

zmniejszenie dawki

omeprazolu o połowę.

Zaleca się kontrolowanie

reakcji niepożądanych

związanych ze stosowaniem

doustnych środków

antykoncepcyjnych

i worykonazolu.

Krótko działające opioidy

[substraty CYP3A4]

Alfentanyl (pojedyncza dawka

20 µg/kg mc. z jednoczesnym

zastosowaniem naloksonu)

Fentanyl (pojedyncza dawka

5 µg/kg mc.)

Statyny (np. lowastatyna)

[substrat CYP3A4]

Opublikowane wyniki niezależnych

badań klinicznych.

Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie

Opublikowane wyniki niezależnych

badań klinicznych.

Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie

Mimo że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

w osoczu stężenie statyn

metabolizowanych przez CYP3A4,

co może prowadzić do

rabdomiolizy.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki alfentanylu, fentanylu

oraz innych krótko

działających opioidów

o strukturze podobnej do

alfentanylu

i metabolizowanych przez

CYP3A4 (np. sufentanyl).

Zaleca się szersze oraz częste

kontrolowanie pacjentów pod

kątem zapaści oddechowej

oraz innych związanych

z opioidami działań

niepożądanych.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki statyn.

14

Pochodne sulfonylomocznika

(np. tolbutamid, glipizyd,

glibenklamid)

[substraty CYP2C9]

Mimo że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

w osoczu stężenie pochodnych

sulfonylomocznika i powodować

hipoglikemię.

Zaleca się uważne

kontrolowanie stężenia

glukozy we krwi. Należy

rozważyć zmniejszenie dawki

sulfonylomocznika.

Alkaloidy Vinca

(np. winkrystyna i winblastyna)

[substraty CYP3A4]

Mimo że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

w osoczu stężenie alkaloidów Vinca

i prowadzić do neurotoksyczności.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki alkaloidów Vinca.

Inne inhibitory proteazy HIV

(np. sakwinawir, amprenawir

i nelfinawir)*

[substraty i inhibitory CYP3A4]

Inne nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej

transkryptazy (NNRTIs, ang.

Non-Nucleoside Reverse

Transcriptase Inhibitors) (np.

delawirdyna, newirapina)

[substraty CYP3A4; inhibitory

lub induktory CYP450]

Nie przebadano klinicznie. Badania

in vitro wykazały, że worykonazol

może hamować metabolizm

inhibitorów proteazy HIV oraz, że

metabolizm worykonazolu może być

hamowany przez inhibitory proteazy

HIV.

Nie badano klinicznie. Badania

in vitro wykazały, że metabolizm

worykonazolu może być hamowany

przez NNRTI oraz, że worykonazol

może hamować metabolizm NNRTI.

Doniesienia dotyczące wpływu

efawirenzu na worykonazol

pozwalają przypuszczać, że NNRTI

mogą indukować metabolizm

worykonazolu.

Zaleca się uważne

kontrolowanie pod względem

występowania jakiejkolwiek

toksyczności leków i (lub)

utraty ich skuteczności

działania oraz konieczności

dostosowania dawki.

Zaleca się uważne

kontrolowanie pod względem

występowania jakiejkolwiek

toksyczności leków i (lub)

utraty ich skuteczności

działania oraz konieczności

zmiany dawki.

Cymetydyna (400 mg BID)

[niespecyficzny inhibitor

CYP450, zwiększający pH w

żołądku]

Worykonazol Cmax ↑ 18%

Worykonazol AUCτ ↑ 23%

Zmiana dawki nie jest

konieczna.

Digoksyna (0,25 mg QD)

[substrat P-gp]

Digoksyna Cmax ↔

Digoksyna AUCτ ↔

Zmiana dawki nie jest

konieczna.

Indynawir (800 mg TID)

[inhibitor i substrat CYP3A4]

Indynawir Cmax ↔

Indynawir AUCτ ↔

Worykonazol Cmax ↔

Worykonazol AUCτ ↔

Zmiana dawki nie jest

konieczna.

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest

konieczna.

15

Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Wpływ worykonazolu na

erytromycynę lub azytromycynę jest

nieznany.

Kwas mykofenolowy (dawka

pojedyncza 1 g)

Kwas mykofenolowy Cmax ↔

Kwas mykofenolowy AUCτ ↔

Zmiana dawki nie jest

konieczna.

[substrat UDP- glukuronylotransferazy]

Prednizolon (pojedyncza dawka

60 mg)

[substrat CYP3A4]

Prednizolon Cmax ↑ 11%

Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%

Zmiana dawki nie jest

konieczna.

Ranitydyna (150 mg BID)

[zwiększa pH żołądka]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest

konieczna.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane.

Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyśćdla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Karmienie piersią

Nie badano przenikania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma.

Płodność

W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazanoszkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźnewidzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpieniaktóregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownychczynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

16

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłychpacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniachdotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentówz nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIVz kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergiloząbez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka,wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.

Ciężkość tych reakcji niepożądanych była przeważnie łagodna lub umiarkowana. Nie obserwowanoklinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności odwieku, rasy i płci.

Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli

Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkierodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłychpacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczącychprofilaktyki (270), grupując je według układów i narządów.

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko(<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

(>1/10)

Często

(>1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(>1/1 000

do <1/100)

Rzadko

(>1/10 000

do <1/1 000)

Częstość

nieznana (nie

może być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Nowotwory

łagodne,

złośliwe i

nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

zapalenie zatok rzekomobłonia-

ste zapalenie

okrężnicy

agranulocytoza1,

pancytopenia,

małopłytkowość2,

leukopenia,

niewydolność

szpiku kostnego,

limfadenopatia,

eozynofilia

rozsiane

wykrzepianie

wewnątrznaczy

niowe

rak

kolczystoko-

mórkowy

skóry*

17

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Zaburzenia

endokrynolo-

giczne

niedokrwistość

nadwrażliwość reakcja

rzekomoana-

filaktyczna

niedoczynność

nadczynność

nadnerczy,

tarczycy

niedoczynność

tarczycy

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia oka zaburzenia

widzenia6

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zaburzenia

serca

obrzęk hipoglikemia,

obwodowy hipokaliemia,

hiponatremia

depresja, omamy,

lęk, bezsenność,

pobudzenie,

uczucie splątania

ból głowy drgawki,

omdlenie,

drżenie,

wzmożone

napięcie

mięśniowe3,

parestezje,

senność, zawroty

głowy

krwotok do

siatkówki

arytmia

nadkomorowa,

tachykardia,

bradykardia

obrzęk mózgu,

encefalopatia4,

zaburzenia

pozapiramidowe

5, neuropatia

obwodowa,

ataksja,

niedoczulica,

zaburzenia

smaku

choroby nerwu

wzrokowego7,

tarcza

zastoinowa8,

napady

przymusowego

patrzenia

z rotacją gałek

ocznych,

diplopia,

zapalenie

twardówki,

zapalenie

brzegów powiek

niedosłuch,

zawroty głowy,

szum w uszach

migotanie

komór,

dodatkowe

skurcze

komorowe,

tachykardia

komorowa,

wydłużenie

odstępu QTc

w EKG,

tachykardia

encefalopatia

wątrobowa,

zespół

Guillaina-

Barrego,

oczopląs

zanik nerwu

wzrokowego,

zmętnienie

rogówki

torsades de

pointes,

całkowity blok

przedsionkowo-

komorowy, blok

odnogi pęczka

Hisa, rytm

węzłowy

18

Zaburzenia

naczyniowe

niedociśnienie,

zapalenie żył

nadkomorowa

zakrzepowe

zapalenie żył,

zapalenie

naczyń

limfatycznych

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

zespół

zespół ostrej

niewydolności

oddechowej,

obrzęk płuc

zapalenie warg,

niestrawność,

zaparcia,

zapalenie dziąseł

żółtaczka,

żółtaczka

cholestatyczna,

zapalenie

wątroby 10

zaburzeń

oddecho-

wych9

biegunka,

wymioty,

bóle

brzucha,

nudności

nieprawidło

we wyniki

testów

czynności

wątroby

zapalenie

otrzewnej,

zapalenie

trzustki,

opuchnięty

język, zapalenie

dwunastnicy,

zapalenie

żołądka i jelit,

zapalenie języka

niewydolność

wątroby,

powiększenie

wątroby,

zapalenie

pęcherzyka

żółciowego,

kamica żółciowa

zespół Stevensa-

Johnsona,

zapalenie skóry

fototoksyczne,

plamica,

pokrzywka,

alergiczne

zapalenie skóry,

wysypka

grudkowa,

wysypka

plamista,

egzema

toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka, osutka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

układowymi

(DRESS),

obrzęk

naczyniorucho-

wy,

rogowacenie

słoneczne*,

pseudoporfiria,

rumień

wielopostacio-

wy, łuszczyca,

wysypka

polekowa

toczeń

rumieniowaty

skórny*,

piegi*, plamy

soczewico-

wate*

wysypka złuszczające

zapalenie skóry,

łysienie, wysypka

plamisto-

grudkowa, świąd,

rumień

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

ból pleców zapalenie

stawów

ostra

niewydolność

martwica cewek

nerkowych,

zapalenie

okostnej*

19

moczowych nerek, krwiomocz białkomocz,

zapalenie nerekZaburzenia gorączka ból w klatce objawyogólne i stany piersiowej, obrzęk grypopodobnew miejscu twarzy11, podania osłabienie,

dreszcze

Badania zwiększenie zwiększeniediagnostyczne stężenia stężenia kreatyniny we mocznika we

krwi krwi,

zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu 1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.3 W tym sztywność karku i tężyczka.

4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.5 W tym akatyzja i parkinsonizm.

6 Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8.

7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz

punkt 4.4.

8 Patrz punkt 4.4.

9 W tym duszność i duszność wysiłkowa.

10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie nazielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzeniez poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrościwidzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związaneze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijającei w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnychklinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnychdawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapiii zwykle nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związanez dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniejw siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływworykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy falielektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce.Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełniodwracalne po odstawieniu leku.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).

20

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste,jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymującychrównocześnie wiele innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była łagodnalub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcjeniepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi(DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia wysypki pacjenta należy dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmianprzerwać terapię worykonazolem.

Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowatei rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czasworykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrzpunkt 4.4).

Testy czynności wątroby

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz>3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane)u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jaki dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283)u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby mogą być związane zezwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowychwyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bezkonieczności zmiany dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia lekuwłącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkimdziałaniem toksycznym na wątrobę. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolnościwątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolui itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży poallogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzedniopotwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienieworykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentóww porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcieleczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169)oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183)oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane

w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang.„compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobnyjak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszegowystępowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądaneu dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3%u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że reakcja skórna (zwłaszczarumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące

21

działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenietrzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć,że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotuzgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyłydzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszonojeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu.

Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie - pochodna triazolu, kod ATC: J02AC 03

Mechanizm działania

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działaniaworykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu,stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jestskorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i możeodpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jestbardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu,u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie stwierdzonododatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazoluw osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczącychstosowania profilaktycznego.

22

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związekpomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynnościwątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badanodostosowywania dawki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa nagatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabratai C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających sięod niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczonąwrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) zostaławykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalisoraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkachzakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.

Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo częściowąodpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami Alternaria, Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium w tymP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkamiTrichosporon w tym T. beigelli.

Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolarisspp., Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; wzrost większości szczepów był hamowany przezstężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml.

W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.

Stężenia graniczne

W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i doinnych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciemleczenia. Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badańlaboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jakC. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje sięwartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejsząniż 1 mg/l.

Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida, nie jestjednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych naflukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlategonależy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnegogatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może byćzinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski KomitetBadania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing).

23

EUCAST stężenia graniczne

Szczepy Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l)

≤S (wrażliwe) >R (oporne)Candida albicans1 0,125 0,125Candida tropicalis1 0,125 0,125Candida parapsilosis1 0,125 0,125Candida glabrata2 za mała ilość danychCandida krusei3 za mała ilość danychInne gatunki Candida4 za mała ilość danych

1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne charakterystyczne dla drobnoustrojów wrażliwych na lek są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości mikrobiologicznej. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego.2 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z infekcją C. glabrata była o 21% mniejsza w porównaniu do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Dane in vitro wykazały nieznaczne zwiększenie oporności C. glabrata na worykonazol.

3 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z infekcją C. krusei była zbliżona do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Tym niemniej, zanotowano jedynie 9 przypadków dostępnych dla analizy EUCAST. Obecnie istnieje za mała ilość dowodów pozwalających na wyznaczenie stężenia granicznego dla C. krusei.

4 EUCAST nie określił dla worykonazolu stężeń granicznych niezależnych od rodzaju

gatunku.

Doświadczenie kliniczne

W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.

Zakażenia Aspergillus - skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem

W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp.Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną Bw leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym,wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością, leczonych przezokres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc.co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującąwynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej siedem dni. Leczenie mogło być następniekontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolemw postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postacidożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział2-232 dni).

Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tymradiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53%pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiemporównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotniewyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotnąkorzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpieniazgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.

24

Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczasleczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie,takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwyklezwiązane z prawie 100% śmiertelnością).

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianeju pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układukrwiotwórczego, rakiem i AIDS.

Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii

Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniuporównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawanoflukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) beztowarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonychworykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonychamfoterycyną B, a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenietkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czasbadania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetuopracowującego dane (ang. Data Review Committee, DRC), którego członkowie nie wiedzielio zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkichklinicznych podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia - łącznie z eradykacją szczepuCandida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii(ZT). Uznano, że pacjenci, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT, nie odpowiedzieli nazastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowanou 41% pacjentów.

W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym(ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolemi w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiedniou 65% i 71% pacjentów.

W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.

Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B —flukonazol

(N=122)

ZT 178 (72%) 88 (72%)2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida

Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniemCandida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenieprzeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenieprzeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych naflukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentówzakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita,1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymilekowrażliwości.

Zakażenia Scedosporium i Fusarium

Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:

Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16(6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową)

25

z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitąreakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej,1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fuzarioząi innymi współistniejącymi zakażeniami; u dwóch z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.

Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanychzakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po

przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub

prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży poallogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzedniopotwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanieworykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznanomożliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni poprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) orazprzeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanymleczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkęszpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddanokondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczętoniezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentówotrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwaniastosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolui 68 dni dla itrakonazolu.

26

Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

Punkty końcowe badania Worykonazol Itrakonazol Różnica w odsetkach Wartość p N = 224 N = 241 i 95% przedział ufności

(CI)

Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**

Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**

120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015

Zakończono co najmniej 100 dnistosowania profilaktycznegobadanego leku

Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107

3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390

Potwierdzone lub prawdopodobne

inwazyjne zakażenie grzybicze

wystąpiło do dnia 180

Potwierdzone lub prawdopodobne

inwazyjne zakażenie grzybicze

wystąpiło do dnia 100

2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589

0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji

W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczegoz przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180)odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniumieloablacyjnemu:

Ostra białaczka szpikowa

Punkty końcowe badania Worykonazol

(N = 98)

Itrakonazol

(N = 109)

Różnica w odsetkach i 95%

przedział ufności (CI)

Inwazyjne zakażenie 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** grzybicze z przełamania -

dzień 180

Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05

*** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji

27

Kondycjonowanie mieloablacyjne

Punkty końcowe badania Worykonazol Itrakonazol Różnica w odsetkach i 95% (N = 125) (N = 143) przedział ufności (CI)

Inwazyjne zakażenie 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**grzybicze z przełamania -

dzień 180

Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05

*** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji

Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po

przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub

prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lubprawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolustosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym byłwspółczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażeniagrzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnymzakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupieMITT wynosiła 95,5 dnia.

Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego rokupo przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tymodnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotamiuprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnikprzeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóchprospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednegobadania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą(IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobnąIA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl.candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczeniapierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionychw analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do< 12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetekodpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment) wyniósł 85,7%(6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICCi EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od12 do <18 lat.

28

Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc

Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossoveroceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTcu zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTcw stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosłoodpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnymprzypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Równieżu żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc nie przekroczyło istotnego kliniczniepułapu 500 msec.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjachi u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwarazy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymiukładu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaciszybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodnez właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych.

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większeod proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, żeśrednie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnegozwiększenia ekspozycji (AUCτ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dlapacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycjiosiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja popodaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych daweknasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku,gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobędochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stężeń stanustacjonarnego w osoczu.

Wchłanianie

Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągającmaksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu popodaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkamiwysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pHw żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje nadobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynumózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w programach zhumanitarnym stosowaniem leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkichprzypadkach.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.

29

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu.Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji toosoby słabo metabolizujące worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3 do 5% osób słabometabolizujących . Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończykówwykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję naworykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi.Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycjęna worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.

Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących,znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i niema znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.

Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwanew moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym.Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzinzarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym.

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okrespółtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacjii eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet byływiększe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tymsamym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowychkobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat).W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwai stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc koniecznościzmiany dawkowania ze względu na płeć.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowychmężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmaxi AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmaxi AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami(18-45 lat).

W badaniach dotyczących terapii nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek.Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwaworykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma koniecznościzmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanychw farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoboremodporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności.Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę orazwielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc.,

30

6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznymprzeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razyna dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę orazdoustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu dopacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczych.

Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłychwykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podaniadożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłychpo podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci popodaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę byłaporównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieciw następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwarazy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podaniadoustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podanadożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.

Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększonązdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby domasy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieciz zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadkuzalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentówdorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejsząekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieciniż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzieżz masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nereki łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny <20 ml/min)zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmienionaw wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentówo różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodnąi umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłowączynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od stopnia zaburzenia czynnościwątroby.

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskościąwątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, byłopodobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę.Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że docelowym narządemjest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych lekówprzeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po

31

podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał takżeminimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczącebezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nieujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurówi działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwanou ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu narozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi popodaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży orazporodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżyciemłodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny odmechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jestto zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupyazoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawekterapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodnaSkrobia żelowana, kukurydzianaKroskarmeloza sodowaPowidon K-25 Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 14, 20, 28 lub 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

32

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21190

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.05.2013 r. Data przedłużenia pozwolenia: 29.06.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.02.2019 r.

33