CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AirFluSal Forspiro, (50 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji, podzielony

AirFluSal Forspiro, (50 mikrogramów + 500 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji, podzielony

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

AirFluSal Forspiro, (50 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną

Każda dawka odmierzona zawiera 50 mikrogramów salmeterolu (Salmeterolum) w postacisalmeterolu ksynafonianu oraz 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (Fluticasoni propionas).Odpowiada to dostarczonej przez ustnik dawce 45 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeteroluksynafonianu) i 233 mikrogramów flutykazonu propionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

1 dawka odmierzona zawiera 12,20 mg laktozy jednowodnej.

AirFluSal Forspiro, (50 mikrogramów + 500 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną

Każda dawka odmierzona zawiera 50 mikrogramów salmeterolu (Salmeterolum) w postacisalmeterolu ksynafonianu oraz 500 mikrogramów flutykazonu propionianu (Fluticasoni propionas).Odpowiada to dostarczonej przez ustnik dawce 45 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeteroluksynafonianu) i 465 mikrogramów flutykazonu propionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

1 dawka odmierzona zawiera 11,95 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji, podzielony

Biały, jednorodny proszek.

Gotowy do użycia proszek w dawkach rozmieszczonych równomiernie w blistrze podaje się z wykorzystaniem plastikowego fioletowego aparatu do inhalacji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Astma oskrzelowa

Produkt leczniczy AirFluSal Forspiro wskazany jest do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej,gdy zalecane jest leczenie skojarzone długo działającym beta-2-mimetykiem i wziewnymkortykosteroidem u:

. pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli objawów astmy stosując kortykosteroid

wziewny i stosowany doraźnie wziewny krótko działający beta-2-mimetyk lub

. pacjentów, u których uzyskano kontrolę objawów astmy stosując zarówno kortykosteroid wziewny, jak i długo działający beta-2-mimetyk.

1 SE/H/1448/001-002/IB/005

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Produkt leczniczy AirFluSal Forspiro wskazany jest do objawowego leczenia pacjentów z POChPz FEV1 <60% wartości należnej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) i powtarzającymi sięzaostrzeniami w wywiadzie, u których utrzymują się istotne objawy choroby mimo regularnegostosowania leków rozszerzających oskrzela.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Produkt leczniczy AirFluSal Forspiro przeznaczony jest tylko do podawania wziewnego.

Pacjenta należy poinformować, że w celu uzyskania optymalnej skuteczności produkt leczniczy AirFluSal Forspiro należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują.

Stan pacjenta należy kontrolować regularnie, aby stosowana dawka produktu leczniczego AirFluSalForspiro była dawką optymalną. Można ją zmienić tylko na zalecenie lekarza.

Należy stosować najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów astmy.

Nie jest dostępny produkt leczniczy AirFluSal Forspiro o mocy 50 mikrogramów +100 mikrogramów.

Jeśli wskazane jest zmniejszenie dawki do wartości mniejszej niż można podać stosując AirFluSalForspiro, konieczne jest zastosowanie innego złożonego produktu leczniczego z salmeterolemi flutykazonu propionianem, który zawiera mniejszą dawkę wziewnego kortykosteroidu.Jeśli kontrolę objawów uzyskano po zastosowaniu dwa razy na dobę złożonego produktu leczniczegoo najmniejszej mocy, należy podjąć próbę dalszego leczenia samym wziewnym kortykosteroidem.Jako postępowanie alternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającym beta-2-mimetykiem można zastosować raz na dobę złożony produkt leczniczy zawierający salmeteroli flutykazonu propionian, jeśli w opinii lekarza pozwoli to na utrzymanie odpowiedniej kontroliobjawów choroby. Jeśli produkt leczniczy stosowany jest raz na dobę, a u pacjenta występowaływ wywiadzie dolegliwości nocne - dawkę produktu leczniczego należy podawać wieczorem, zaśw przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dnia - dawkę należy podawać rano.

Pacjenci powinni otrzymywać produkt leczniczy AirFluSal Forspiro o takiej mocy, która zapewniadawkę flutykazonu propionianu odpowiednią do ciężkości choroby. Jeśli u danego pacjenta koniecznejest stosowanie dawek spoza zaleconego schematu dawkowania, należy mu przepisać odpowiedniedawki beta-2-agonisty i (lub) kortykosteroidu.

Dawkowanie

Astma oskrzelowa

Dorośli

Jedna dawka inhalacyjna zawierająca 50 mikrogramów salmeterolu i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę

lub

jedna dawka inhalacyjna zawierająca 50 mikrogramów salmeterolu i 500 mikrogramów flutykazonupropionianu dwa razy na dobę.

U dorosłych z przewlekłą, umiarkowaną astmą (określanych jako pacjenci z objawami występującymiw ciągu dnia, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanym do dużego ograniczeniem przepływuw drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmy ma duże znaczenie, można rozważyćkrótkotrwałe stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonupropionian, jako początkowe leczenie podtrzymujące. W takich przypadkach zalecaną dawkąpoczątkową jest jedna inhalacja zawierająca 50 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramówflutykazonu propionianu (podawanych osobno lub w złożonym produkcie leczniczym) dwa razy na

2 SE/H/1448/001-002/IB/005

dobę. Należy pamiętać, że produkt leczniczy AirFluSal Forspiro o mocy 50 mikrogramów +100 mikrogramów nie jest dostępny.

Po uzyskaniu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent możestosować tylko wziewny kortykosteroid. Ważna jest systematyczna ocena stanu pacjenta poograniczeniu leczenia do samego wziewnego kortykosteroidu.

W przypadku braku jednego lub dwóch kryteriów określających ciężkość choroby, nie wykazanowyraźnych korzyści w porównaniu ze stosowaniem samego wziewnego flutykazonu propionianuw początkowym leczeniu podtrzymującym. U większości pacjentów wziewne kortykosteroidypozostają zazwyczaj lekami pierwszej linii. Produkt leczniczy AirFluSal Forspiro nie jestprzeznaczony do stosowania w początkowym leczeniu łagodnej astmy.

Salmeterol z flutykazonu propionianem o mocy 50 mikrogramów + 100 mikrogramów nie jestodpowiedni do stosowania u dorosłych i dzieci z ciężką astmą. U pacjentów z ciężką astmą zalecanejest ustalenie odpowiedniej dawki wziewnego kortykosteroidu przed zastosowaniem złożonegoproduktu leczniczego.

POChP

Dorośli

Jedna dawka inhalacyjna zawierająca 50 mikrogramów salmeterolu i 500 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

U osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki niejest konieczne. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu AirFluSal Forspiro u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego AirFluSal Forspiro nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób stosowania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu leczniczego AirFluSal Forspiro nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy,w których konieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela.Pacjentom należy poradzić, aby zawsze mieli przy sobie swój lek stosowany w celu złagodzeniaostrych objawów astmy.

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego AirFluSal Forspiro u pacjentów w czasiezaostrzenia astmy lub gdy nastąpiło znaczące lub nagłe pogorszenie przebiegu choroby.

W trakcie stosowania produktu leczniczego AirFluSal Forspiro mogą wystąpić działania niepożądanezwiązane z astmą oraz zaostrzenie przebiegu choroby. Pacjentom należy zalecić, aby w razienieuzyskania kontroli objawów lub pogorszenia objawów astmy po rozpoczęciu stosowania produktuAirFluSal Forspiro, kontynuowali leczenie i zasięgnęli porady lekarskiej.

Zwiększenie zapotrzebowania na stosowanie doraźnego krótko działającego leku rozszerzającegooskrzela lub zmniejszenie odpowiedzi na zastosowanie takiego leku wskazuje na pogorszenie kontroliobjawów astmy. Należy ocenić stan pacjenta.

3 SE/H/1448/001-002/IB/005

Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu,dlatego pacjenta należy pilnie zbadać. Należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów.

Po uzyskaniu kontroli objawów astmy należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktuleczniczego AirFluSal Forspiro. Podczas zmniejszania dawki ważne jest regularnie kontrolowaniestanu pacjenta. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę salmeterolu z flutykazonem (patrzpunkt 4.2).

U pacjentów, u których następuje zaostrzenie objawów POChP, zwykle wskazane jest leczeniekortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego pacjentom należy zalecić zwrócenie sięo pomoc medyczną, jeśli w czasie stosowania produktu leczniczego AirFluSal Forspiro nasilą sięobjawy choroby.

U pacjentów z astmą nie należy nagle przerywać stosowania produktu leczniczego AirFluSal Forspiroze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowopod kontrolą lekarza. U pacjentów z POChP przerwanie leczenia może także powodować nasilenieobjawów choroby i powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.

Tak jak inne stosowane wziewnie produkty lecznicze zawierające kortykosteroidy, AirFluSal Forspironależy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną lub przebytą gruźlicą płuc oraz grzybiczymi,wirusowymi lub innymi zakażeniami dróg oddechowych. Jeśli to wskazane, należy niezwłoczniewdrożyć odpowiednie leczenie.

AirFluSal Forspiro stosowany w dużych dawkach terapeutycznych może rzadko powodowaćzaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanieprzedsionków oraz niewielkie i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. AirFluSalForspiro należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lubz zaburzeniami rytmu serca i u pacjentów z cukrzycą, z nadczynnością tarczycy, niewyrównanąhipokaliemią lub u pacjentów ze skłonnością do występowania małych stężeń potasu w surowicy.

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Tak jak w przypadku innych leków wziewnych, bezpośrednio po podaniu produktu leczniczego możewystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością.Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający lek rozszerzający oskrzela i należy goleczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego AirFluSalForspiro, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, wdrożyć inne leczenie.

Notowano działania niepożądane związane z leczeniem beta-2-mimetykiem, takie jak drżenie,kołatanie serca i ból głowy, ale były one przemijające i zmniejszały się w czasie regularnegostosowania.

W jednej dawce produktu leczniczego AirFluSal Forspiro (50 mikrogramów + 250 mikrogramów)znajduje się 12,2 miligrama laktozy, a w produkcie AirFluSal Forspiro (50 mikrogramów +500 mikrogramów) znajduje się 11,95 miligrama laktozy. Taka ilość laktozy nie powoduje zwykleżadnych problemów u osób z nietolerancją laktozy.

Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania wszystkich kortykosteroidówwziewnych, zwłaszcza jeśli stosowane są w dużych dawkach przez długi czas. Ich wystąpienie jestznacznie mniej prawdopodobne niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działańogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, cechy cushingoidalne, zahamowanie czynności korynadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra i rzadziej szereg objawówpsychicznych lub behawioralnych, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk,depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci). Dlatego ważne, aby regularnie oceniać stan pacjentai zmniejszyć dawkę wziewnego kortykosteroidu do najmniejszej dawki zapewniającej skutecznąkontrolę objawów astmy.

4 SE/H/1448/001-002/IB/005

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może spowodowaćzahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadkizahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego opisywano również pozastosowaniu flutykazonu propionianu w dawkach między 500 do poniżej 1000 mikrogramów. Dosytuacji, które mogłyby wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny,zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogą tobyć: jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty,niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości, hipoglikemia i napady drgawek. W okresie stresulub przed planowaną operacją należy rozważyć dodatkowe doustne podanie kortykosteroidów.

Korzyści z leczenia flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania nasteroidy doustne, ale u pacjentów, u których steroidy doustne zamieniono na leczenie wziewne, należyliczyć się z ryzykiem zmniejszenia rezerwy nadnerczowej przez dłuższy czas. Dlatego pacjentów tychnależy leczyć z zachowaniem szczególnej ostrożności i z regularną kontrolą czynności korynadnerczy. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości konieczne byłoratunkowe stosowanie dużych dawek kortykosteroidów. Możliwość zaburzeń czynności korynadnerczy należy zawsze brać pod uwagę w stanach nagłych oraz w planowych sytuacjachstresogennych i rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającej kortykosteroidów. Przedplanowanymi zabiegami może być konieczna konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnianiewydolności kory nadnerczy.

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należyunikać ich jednoczesnego stosowania, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzykoogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. W takim wypadku należy obserwować,czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Zwiększoneryzyko działań ogólnoustrojowych istnieje również w przypadku stosowania flutykazonu propionianuz innymi silnymi inhibitorami CYP3A, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat(patrz punkt 4.5).

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP

U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenieczęstości zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowodyna zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale niezostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami leczniczymizawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nichzapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często sięnakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu,starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Dane z dużego, wieloośrodkowego badania klinicznego dotyczącego stosowania salmeterolu w astmie(Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugerują istnienie u Afroamerykanówzwiększonego ryzyka ciężkich zdarzeń związanych z układem oddechowym lub zgonu pozastosowaniu salmeterolu w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy przyczyną sączynniki farmakogenetyczne, czy inne czynniki. Dlatego pacjentom pochodzenia afrykańskiego lubafrokaraibskiego należy zalecić kontynuowanie leczenia i zasięgnięcie porady lekarza, gdyby napoczątku stosowania salmeterolu nie uzyskali kontroli objawów astmy lub odczuli pogorszenie jejprzebiegu.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu o działaniu ogólnym znacząco zwiększa ekspozycjęogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości działań ogólnych(tj. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy więc unikać jednoczesnego stosowaniaketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4, chyba że korzyści z leczenia salmeterolemprzeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych (patrzpunkt 4.5).

5 SE/H/1448/001-002/IB/005

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić podczas ogólnoustrojowego i miejscowego stosowaniakortykosteroidów. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzeniawidzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn. Mogą tobyć: zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. centralserous chorioretinopathy, CSCR), którą notowano po ogólnym i miejscowym zastosowaniukortykosteroidów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki beta-adrenolityczne mogą osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu. Należy unikaćpodawania zarówno niewybiórczych, jak i wybiórczych beta-adrenolityków, chyba że istniejąuzasadnione podstawy do ich zastosowania. Stosowanie beta-2-agonisty może wywołać potencjalnieciężką hipokaliemię. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ostrą, ciężką astmą, gdyż todziałanie może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekamimoczopędnymi.

Jednoczesne stosowanie innych beta-adrenolityków może powodować działanie addycyjne.

Flutykazonu propionian

W normalnych warunkach flutykazonu propionian podany wziewnie osiąga w osoczu małe stężenie naskutek nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu osoczowego, w którymuczestniczy izoenzym 3A4 cytochromu P450 w jelicie i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznieinterakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikomwykazano, że rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) w dawce 100 mgdwa razy na dobę zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czegonastępuje znaczące zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. Brak informacji o tej interakcjiw odniesieniu do flutykazonu propionianu podawanego wziewnie, ale można spodziewać sięznacznego zwiększenia jego stężenia w osoczu. Odnotowano przypadki zespołu Cushingai zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków,chyba że korzyść przewyższa ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanychglikokortykosteroidów.

W małym badaniu z udziałem zdrowych ochotników nieco słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A,ketokonazol, zwiększył o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnympojedynczej dawki. Spowodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu niż podaniesamego flutykazonu propionianu. Jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A(takimi jak itrakonazol i produkty lecznicze zawierające kobicystat) i umiarkowanymi inhibitoramiCYP3A (takimi jak erytromycyna) może także spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowejna flutykazonu propionian z ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należyunikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko wystąpieniaogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. W takim wypadku należy obserwować,czy u pacjenta nie występują takie działania.

Salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (doustnie 400 mg raz na dobę) i salmeterolu (wziewnie50 mikrogramów dwa razy na dobę) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znacznezwiększenie stężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenieAUC). Może to prowadzić do zwiększenia częstości innych objawów ogólnoustrojowych salmeterolu(np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu z monoterapią salmeterolem lubketokonazolem (patrz punkt 4.4).

Nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca,

6 SE/H/1448/001-002/IB/005

glikemię i stężenie potasu we krwi. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu nie wydłużało okresupółtrwania salmeterolu w fazie eliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po wielokrotnymdawkowaniu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ketokonazolu, chyba że korzyści przeważają nadpotencjalnym zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu.Prawdopodobne jest zbliżone ryzyko interakcji z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4(np. itrakonazolem, telitromycyną, rytonawirem).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie erytromycyny (doustnie 500 mg trzy razy na dobę) i salmeterolu (wziewnie50 mikrogramów dwa razy na dobę) u 15 zdrowych osób przez 6 dni spowodowało niewielkie,nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (Cmax 1,4-krotne i AUC 1,2-krotne).Jednoczesne stosowanie z erytromycyną nie wiązało się z żadnymi ciężkimi działaniaminiepożądanymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ograniczona liczba danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży (300-1000 przypadków) niewskazuje, aby salmeterol i flutykazonu propionian wywoływały wady rozwojowe lub miały działanieszkodliwie na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ narozrodczość po podaniu agonistów receptorów beta-2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrzpunkt 5.3).

Stosowanie produktu leczniczego AirFluSal Forspiro u kobiet w ciąży należy rozważać tylkow przypadku, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianuzapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikają do mlekasamic szczurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Decyzję o tym, czyprzerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego AirFluSal Forspiro, należypodjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi, jednak badania na zwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

AirFluSal Forspiro nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ponieważ produkt leczniczy AirFluSal Forspiro zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, możnaoczekiwać, że działania niepożądane będą tego samego rodzaju i nasilenia, co typowe działanianiepożądane każdego ze składników produktu leczniczego. Nie stwierdzono występowaniadodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego stosowania obu substancji

7 SE/H/1448/001-002/IB/005

czynnych.

Przedstawione niżej działania niepożądane związane ze stosowaniem salmeterolu z flutykazonupropionianem wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. Częstościokreślono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Częstości ustalono na podstawie danych z badania klinicznego. Nie uwzględniono częstości działań po zastosowaniu placebo.

Klasyfikacja układów

i narządów

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Działanie niepożądane Częstość

Kandydoza jamy ustnej i gardła Często

Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP) Często 1,3,5

Zapalenie oskrzeli Często1,3

Zaburzenia układu

immunologicznego

Kandydoza przełyku

Reakcje nadwrażliwości, w tym:

Rzadko

reakcje skórne Niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk

twarzy, jamy ustnej i gardła)

Rzadko

objawy oddechowe (duszność) Niezbyt często

objawy oddechowe (skurcz oskrzeli) Rzadko

reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs

anafilaktyczny

Zaburzenia endokrynologiczne Zespół Cushinga, cechy cushingoidalne,

zahamowanie czynności kory nadnerczy,

spowolnienie wzrastania u dzieci i młodzieży,

zmniejszenie gęstości mineralnej kości

Zaburzenia metabolizmu i Hipokaliemia

odżywiania

Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne Lęk

Rzadko

Rzadko4

Często3

Niezbyt często4

Niezbyt często

Zaburzenia snu Niezbyt często

Zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość

psychoruchowa i drażliwość (głównie u dzieci)

Rzadko

Depresja, agresja (głównie u dzieci)

Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy

Nieznana

Bardzo często1

Drżenia

Zaburzenia oka Zaćma

Niezbyt często

Niezbyt często

Jaskra Rzadko4

Niewyraźne widzenie (patrz także punkt 4.4) Nieznana Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często

8 SE/H/1448/001-002/IB/005

Tachykardia Niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz

nadkomorowy i skurcze dodatkowe)

Rzadko

Migotanie przedsionków Niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Dławica piersiowa

Zapalenie części nosowej gardła

Podrażnienie gardła

Niezbyt często

Bardzo często2,3

Często

Chrypka, bezgłos Często

Zapalenie zatok Często1,3

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Paradoksalny skurcz oskrzeli Rzadko4

Kontuzje Często1,3

Kurcze mięśni Często

Złamania pourazowe Często 1,3

Bóle stawów Często

Bóle mięśni

1 Notowane często w grupie otrzymującej placebo.

2 Notowane bardzo często w grupie otrzymującej placebo.

3 Zgłaszane w ciągu 3 lat w badaniu POChP.

4 Patrz punkt 4.4.

5 Patrz punkt 5.1.

Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Notowano działania niepożądane związane z leczeniem beta-2-mimetykiem, takie jak drżenie,kołatanie serca i ból głowy, ale były one przemijające i zmniejszały się w czasie regularnegostosowania.

Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, bezpośrednio po zastosowaniu możewystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świstów i dusznością. Paradoksalnyskurcz oskrzeli reaguje na szybko działający lek rozszerzający oskrzela i należy go leczyćnatychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego AirFluSal Forspiro,ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, wdrożyć inne leczenie.

Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypkai kandydoza jamy ustnej i gardła oraz rzadko kandydoza przełyku. Zarówno chrypkę, jak i częstośćwystępowania kandydozy jamy ustnej i gardła można zmniejszyć przez płukanie po zastosowaniuproduktu leczniczego jamy ustnej wodą i (lub) mycie zębów. Objawową kandydozę jamy ustneji gardła można leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując stosowanie salmeteroluz flutykazonem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

9 SE/H/1448/001-002/IB/005

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301/fax: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego AirFluSalForspiro, ale niżej przedstawiono dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktuleczniczego.

Przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania salmeterolu są zawroty głowy,zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi, drżenie, ból głowy i tachykardia. Jeśli stosowanie produktuleczniczego AirFluSal Forspiro trzeba przerwać z powodu objawów przedawkowania beta-2-mimetyku zawartego w produkcie leczniczym, należy rozważyć zabezpieczenie odpowiednią dawkąsteroidu. Ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii należy kontrolować stężenie potasuw surowicy i rozważyć podanie potasu.

Ostre przedawkowanie: wziewne zastosowanie znacznie większych niż zalecane dawek flutykazonupropionianu może spowodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Stan ten niewymaga pilnego leczenia, gdyż czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni, comożna zweryfikować przez oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu.

Przewlekłe przedawkowanie wziewnego flutykazonu propionianu: należy monitorować rezerwęnadnerczową i może być konieczne leczenie kortykosteroidami do stosowania ogólnego. Poustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie kortykosteroidem wziewnymw zalecanej dawce (patrz ryzyko zahamowania czynności kory nadnerczy w punkcie 4.4).W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należykontynuować leczenie produktem leczniczym AirFluSal Forspiro w dawce zapewniającej kontrolęobjawów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; lekiadrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub inne, z wyjątkiem lekówprzeciwcholinergicznych Kod ATC: R03AK06

Mechanizm działania

AirFluSal Forspiro zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnym sposobie działania. Odpowiednie mechanizmy działania obu substancji omówiono niżej.

Salmeterol

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów beta-2- adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli, które trwa dłużej (przynajmniej 12 godzin) niż pozastosowaniu zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających beta-2-agonistów.

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach ma działanie przeciwzapalnew obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmyoskrzelowej z mniejszą ilością działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane ogólnie.

10 SE/H/1448/001-002/IB/005

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

W trwającym 12 miesięcy badaniu GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) z udziałem3416 pacjentów (dorosłych i młodzieży) z przewlekłą astmą oskrzelową porównywanobezpieczeństwo stosowania i skuteczność salmeterolu z flutykazonu propionianem oraz monoterapiiwziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem) w celu ustalenia, czy cele leczenia astmy sąosiągalne. Dawki leków zwiększano co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli** objawów lubosiągnięcia największej dopuszczalnej dawki badanego leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolęobjawów astmy uzyskano u większej liczby pacjentów leczonych salmeterolem z flutykazonupropionianem niż u pacjentów otrzymujących sam wziewny kortykosteroid i kontrolę tę uzyskanostosując mniejszą dawkę kortykosteroidu.

** Dobrą kontrolę astmy uzyskano szybciej stosując salmeterol z flutykazonu propionianem niż sam wziewny kortykosteroid. U 50% pacjentów czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy wynosił 16 dni w grupie stosującej salmeterol z flutykazonu propionianem w porównaniu z 37 dniami w grupie stosującej wziewny kortykosteroid. W podgrupie pacjentów z astmą, którzy nie stosowali wcześniej steroidów, czas ten wynosił, odpowiednio, 16 i 23 dni.

Łączne wyniki badania przedstawiono w tabeli:

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę* (Well-Controlled, WC) i pełną kontrolę** (Totally Controlled, TC) astmy w ciągu 12 miesięcy Rodzaj leczenia przed badaniem Salmeterol+flutykazo- Flutykazonu nu propionian propionian

WC TC WC TC Bez wziewnego kortykosteroidu (tylko 78% 50% 70% 40%krótko działający beta-2-mimetyk)

Mała dawka wziewnego kortykosteroidu 75% 44% 60% 28% (≤500 μg beklometazonu lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu na

dobę)

Średnia dawka wziewnego 62% 29% 47% 16%kortykosteroidu (500-1000 μg beklometazonu lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu na dobę)

Zebrane wyniki ze wszystkich 3 rodzajów 71% 41% 59% 28% leczenia

* Dobra kontrola astmy (well controled asthma, WC): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (wynik 1 określa się tu jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie częściej niż 4 razy w tygodniu, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

** Pełna kontrola astmy (total control of astma, TC): bez objawów, bez stosowania krótko działającego beta-2-mimetyku, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

Wyniki tego badania sugerują, że salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów +100 mikrogramów dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymująceu pacjentów z umiarkowaną przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy uznana jest zaniezbędną (patrz punkt 4.2).

11 SE/H/1448/001-002/IB/005

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, z udziałem318 pacjentów z przewlekłą astmą oskrzelową w wieku co najmniej 18 lat, oceniano bezpieczeństwostosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu z flutykazonu propionianem wykonywanych dwarazy na dobę (podwójna dawka) przez dwa tygodnie. Badanie wykazało, że podwojenie inhalacjiproduktu leczniczego o każdej z mocy przez okres do 14 dni powoduje niewielkie zwiększenie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem beta-mimetyku (drżenie: 1 pacjent [1%] vs. 0; kołatanieserca: 6 pacjentów [3%] vs. 1 [<1%]; kurcze mięśni: 6 pacjentów [3%] vs. 1 [<1%]) i podobnaczęstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnego kortykosteroidu (tj.kandydoza jamy ustnej: 6 pacjentów [6%] vs. 16 [8%], chrypka: 2 pacjentów [2%] vs. 4 [2%])w porównaniu z jedną inhalacją wykonywaną dwa razy na dobę. Jeśli lekarz rozważa podwojeniedawki produktu leczniczego AirFluSal Forspiro u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego,krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia wziewnym kortykosteroidem, powinien wziąć pod uwagęniewielkie nasilenie działań niepożądanych wywołanych przez beta-mimetyk.

W badaniu SAM101667 u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowaniezłożonego produktu leczniczego zawierającego salmeterol z flutykazonu propionianem jest równieskuteczne w odniesieniu do kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki propionianuflutykazonu. Badanie to nie miało na celu zbadania ich wpływu na częstość zaostrzeń.

Badania kliniczne w POChP

Trwające 3 lata badanie TORCH miało na celu ocenę wpływu salmeterolu z flutykazonupropionianem o mocy 50 mikrogramów + 500 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę,salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę, flutykazonu propionianu w dawce500 mikrogramów dwa razy na dobę lub placebo na umieralność z dowolnej przyczyny pacjentówz POChP. Do badania z podwójnie ślepą próbą włączono losowo pacjentów z POChP, u którychwyjściowa wartość FEV1 przed podaniem leku wynosiła poniżej 60% wartości należnej. Podczasbadania pacjentom wolno było stosować rutynową terapię POChP, z wyjątkiem innych wziewnychkortykosteroidów, długo działających leków rozszerzających oskrzela oraz przewlekle podawanychkortykosteroidów działających ogólnie. Po 3 latach oceniano okres przeżycia wszystkich pacjentówz POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu aż do jego zakończenia. Głównympunktem końcowym było zmniejszenie umieralność ze wszystkich przyczyn w ciągu 3 lat stosowaniasalmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu z placebo.

Placebo

N=1524

Salmeterol 50

N=1521

Flutykazonu

propionian 500

N=1534

Salmeterol+

flutykazonu

propionian

50/500

N= 533

Umieralność ze wszystkich przyczyn w ciągu 3 lat

Ilość zgonów (%) 231

(15,2%)

205

(13,5%)

246

(16,0%)

193

(12,6%)

Wskaźnik ryzyka vs.

placebo

(przedział ufności)

Wartość p

ND 0,879

(0,73, 1,06)

0,180

1,060

(0,89, 1,27)

0,525

0,825

(0,68, 1,00 )

0,0521

Wskaźnik ryzyka dla

salmeterolu z

flutykazonu

propionianem 50/500

vs. oba leki

(przedział ufności)

Wartość p

ND 0,932

(0,77, 1,13)

0,481

0,774

(0,64, 0,93)

0,007

ND

12 SE/H/1448/001-002/IB/005

1 nieistotna statystycznie wartość p skorygowana przez 2 przejściowe analizy porównujące pierwotną skuteczność w oparciu o analizę log-rangową po rozdzieleniu na grupy według palenia tytoniu.

U pacjentów leczonych salmeterolem z flutykazonu propionianem odnotowano podczas 3-letniejobserwacji zwiększenie przeżywalności w porównaniu z placebo, jednak nie osiągnęła ona istotnejstatystycznie wartości p ≤0,05.

Odsetek pacjentów, którzy zmarli w ciągu 3 lat z przyczyn związanych z POChP, wynosił 6,0%w grupie otrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującejflutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem.

Średnia liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku zmniejszała sięznacząco po zastosowaniu salmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu z salmeterolem,flutykazonu propionianem i placebo (średnia w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonupropionianem 0,85 w porównaniu z 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupieotrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie placebo). Przekłada się to na zmniejszenieczęstości umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń o 25% (95% CI: 19%-31%; p <0,001) w porównaniuz placebo, o 12% w porównaniu z salmeterolem (95,% CI: 5%-19%, p=0,002) i o 9% w porównaniuz flutykazonu propionianem (95% CI: 1%-16%, p=0,024). W porównaniu z placebo, salmeteroli flutykazonu propionian istotnie zmniejszały częstość zaostrzeń odpowiednio o 15% (95% CI:7%-22%; p <0,001) i 18% (95% CI: 11%-24%; p <0,001).

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia, oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św.Jerzego (ang. St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), poprawiła się u każdego pacjentastosującego aktywne leczenie w porównaniu z placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 latleczenia salmeterolem z flutykazonem wynosiła w porównaniu z placebo -3,1 jednostki (95% CI: -4,1 do -2,1; p <0,001), w porównaniu z salmeterolem -2,2 jednostki (p <0,001), a w porównaniuz flutykazonu propionianem -1,2 jednostki (p=0,017). Zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważanejest za istotne klinicznie.

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jakodziałanie niepożądane, wynosiło dla placebo 12,3%, dla salmeterolu 13,3%, dla flutykazonupropionianu 18,3% oraz dla salmeterolu z flutykazonu propionianem 19,6% (ryzyko względne dlasalmeterolu z flutykazonu propionianem wobec placebo wynosiło 1,64, 95% CI: 1,33 do 2,01,p<0,001). Nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonóww trakcie terapii zakwalifikowanych jako spowodowane przez zapalenie płuc, wynosiła: 7 dla placebo,9 dla salmeterolu, 13 dla flutykazonu propionianu i 8 dla salmeterolu z flutykazonu propionianem. Niestwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości (5,1% w przypadku placebo,5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% w przypadkusalmeterolu z flutykazonu propionianem; ryzyko względne dla salmeterolu z flutykazonupropionianem wobec placebo wynosiło 1,22, 95% CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Kontrolowane placebo badania kliniczne trwające 6 i 12 miesięcy wykazały, że regularne stosowaniesalmeterolu z flutykazonu propionianem o mocy 50 mikrogramów + 500 mikrogramów poprawiałoczynność płuc, zmniejszało uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywanianapadów duszności.

W przeprowadzonych w grupach równoległych, randomizowanych badaniach replikacyjnychz podwójnie ślepą próbą (SCO40043 i SCO100250) porównywano wpływ salmeterolu z flutykazonupropionianem w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawkaniezatwierdzona w Unii Europejskiej do leczenia POChP) oraz samego salmeterolu w dawce50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę w roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChPu pacjentów z FEV1 mniejszą niż 50% wartości należnej i z zaostrzeniami choroby w wywiadzie.Umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia zdefiniowano jako pogorszenie objawów, wymagające leczeniadoustnymi kortykosteroidami i (lub) antybiotykami lub hospitalizacji pacjenta.

13 SE/H/1448/001-002/IB/005

W badaniach zastosowano 4-tygodniowy okres wdrożeniowy, w czasie którego wszyscy uczestnicyotrzymywali jawnie salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów +250 mikrogramów w celu wystandaryzowania farmakoterapii POChP i ustabilizowania choroby przedrandomizacją do zaślepionej fazy badania, trwającej 52 tygodnie. Pacjentów przydzielono losowo(w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów (łączna populacja ITT n=776) lub sam salmeterol (łącznapopulacja ITT n=778). Przed rozpoczęciem okresu wdrożeniowego pacjenci odstawili leki stosowanewcześniej w leczeniu POChP, z wyjątkiem krótko działających leków rozszerzających oskrzela.W okresie leczenia niedozwolone było jednoczesne stosowanie wziewnych długo działających lekówrozszerzających oskrzela (beta-2-mimetyków i leków przeciwcholinergicznych), produktów złożonychzawierających ipratropium z salbutamolem, doustnych beta-2-mimetyków i produktów leczniczychzawierających teofilinę. Pacjenci mogli stosować doustne kortykosteroidy i antybiotyki w leczeniuzaostrzeń POChP według specjalnych wytycznych. W czasie trwania badań pacjenci stosowalisalbutamol zgodnie z bieżącą potrzebą.

Wyniki obu badań wykazały, że leczenie salmeterolem z flutykazonu propionianem w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów znacząco zmniejszało w porównaniu z samym salmeterolemliczbę w roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP (SCO40043: odpowiednio 1,06 i 1,53 napacjenta na rok, odsetek pacjentów 0,70, 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001; SCO100250: odpowiednio1,10 i 1,59 na pacjenta na rok, odsetek pacjentów 0,70, 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001). Drugorzędnewskaźniki skuteczności (czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia objawów,liczba zaostrzeń w roku wymagających zastosowania doustnych kortykosteroidów oraz porannawartość FEV1 przed zastosowaniem leku) wskazują na znaczącą przewagę salmeterolu z flutykazonupropionianem w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów nad salmeterolem. Profile działańniepożądanych w obu grupach były podobne, a wyjątek stanowiły częstsze przypadki zapalenia płuci znanych miejscowych działań (kandydoza i dysfonia) w grupie otrzymującej salmeterol zflutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę niżw grupie leczonej salmeterolem. Zdarzenia związane z zapaleniem płuc notowano u 55 (7%)pacjentów z grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem i u 25 (3%) pacjentówotrzymujących salmeterol. Wydaje się, że wzrost częstości zgłaszanych zapaleń płuc u pacjentówotrzymujących salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów +

250 mikrogramów dwa razy na dobę odpowiada częstości opisywanej w badaniu TORCH pozastosowaniu salmeterolu z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów +

500 mikrogramów dwa razy na dobę.

Badanie SMART (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowymbadaniem z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, przeprowadzonym w StanachZjednoczonych. W badaniu tym 13176 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującejsalmeterol (50 mikrogramów dwa razy na dobę), a 13179 pacjentów do grupy otrzymującej placebo,jako dodatki do swoich zwykle stosowanych leków przeciw astmie. Do badania zakwalifikowanopacjentów z astmą oskrzelową, którzy byli w wieku co najmniej 12 lat i stosowali lek przeciw astmie(ale nie długo działającego beta-2-agonistę – LABA). Wyjściowe stosowanie wziewnegokortykosteroidu (ICS) na początku badania było odnotowywane, choć niekonieczne w tym badaniu.Głównym punktem końcowym w badaniu SMART była złożona ilość zgonów z przyczynoddechowych i związanych z drogami oddechowymi, zagrażających życiu doświadczeń.

Kluczowe wnioski z badania SMART: główny punkt końcowy

Grupy pacjentów Liczba zdarzeń w ramach głównego Względne ryzyko

punktu końcowego /liczba pacjentów (95% przedział

ufności) salmeterol placebo

Wszyscy pacjenci 50/13176 36/13179 1,40 (0,91, 2,14)Pacjenci stosujący wziewne 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23)steroidy

14 SE/H/1448/001-002/IB/005

Pacjenci niestosujący wziewnych 27/7049 17/7041 1,60 (0,87, 2,93) steroidów

Afroamerykanie 20/2366 5/2319 4,10 (1,54, 10,90)

(Wartości ryzyka wyróżnione wytłuszczeniem są statystycznie istotne przy 95% przedziale ufności.)

Kluczowe wnioski z badania SMART odnośnie wyjściowego stosowania wziewnego steroidu:drugorzędowe punkty końcowe

Liczba zdarzeń w ramach Względne ryzyko drugorzędowego punktu końcowego (95% przedział

/liczba pacjentów ufności) salmeterol placebo

Zgony z przyczyn oddechowych

Pacjenci stosujący wziewne 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86) steroidy

Pacjenci niestosujący wziewnych 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94) steroidów

Łącznie zgony związane z astmą lub zagrażające życiu zdarzenie

Pacjenci stosujący wziewne 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58) steroidy

Pacjenci niestosujący 21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22) wziewnych steroidów Zgony związane z astmą

Pacjenci stosujący wziewne 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04) steroidy

Pacjenci niestosujący wziewnych 9/7049 0/7041 * steroidów

(* obliczenie było niemożliwe ze względu na brak zdarzeń w grupie placebo. Wartości ryzykawyróżnione wytłuszczeniem są statystycznie istotne przy 95% przedziale ufności. Drugorzędowepunkty końcowe w powyższej tabeli osiągnęły istotność statystyczną w całej populacji).Drugorzędowe punkty końcowe, na które składają się łącznie zgony ze wszystkich przyczyn lubzagrażające życiu doświadczenie, zgony ze wszystkich przyczyn lub konieczność hospitalizacji zewszystkich przyczyn, nie osiągnęły istotności statystycznej w całej populacji.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego można rozpatrywać, biorąc pod uwagę każdą z substancji osobno.

Salmeterol

Salmeterol działa miejscowo w płucach, dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działanialeczniczego. Ponadto dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki salmeterolu zewzględu na trudności techniczne w oznaczeniu bardzo małych stężeń w osoczu uzyskiwanych popodaniu wziewnym w dawkach terapeutycznych (około 200 pikogramów/ml lub mniejszych).

Flutykazonu propionian

Wchłanianie

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu u zdrowych osób po podaniu wziewnympojedynczej dawki stanowi około 5 do 11% dawki nominalnej, zależnie od rodzaju użytegoinhalatora. U pacjentów z astmą oskrzelową lub POChP obserwowano mniejszą ekspozycjęogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian.

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc i jest początkowo szybkie, a następniepowolne. Pozostała część wziewnej dawki leku może być połknięta, ale ma minimalny udziałw ekspozycji ogólnej ze względu na słabą rozpuszczalność leku w wodzie i metabolizm pierwszegoprzejścia. Dostępność leku po podaniu doustnym wynosi mniej niż 1%. Ekspozycja ogólnoustrojowa

15 SE/H/1448/001-002/IB/005

zwiększa się liniowo wraz ze zwiększeniem dawki inhalacyjnej.

Dystrybucja

Rozmieszczenie flutykazonu propionianu w organizmie określane jest przez duży klirens osoczowy(1150 ml/min), znaczną objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i końcowy okrespółtrwania wynoszący około 8 godzin. Wiązanie z białkami osocza wynosi 91%.

Metabolizm

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnego i głównie metabolizowany donieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450.W kale wykrywa się również inne, niezidentyfikowane metabolity.

Wydalanie

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest bez znaczenia. Mniej niż 5% dawki wydalane jestw moczu, głównie w postaci metabolitów. Zasadnicza część dawki jest wydalana z kałem w postacimetabolitów i niezmienionego leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne dane o znaczeniu dla zastosowania klinicznego u ludzi pochodzą z badań na zwierzętachz zastosowaniem salmeterolu i flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie i opisują skutkinasilonego działania farmakologicznego obu leków.

W badaniach reprodukcji u zwierząt wykazano, że glikokortykosteroidy wywołują wady rozwojowe(rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu). Jednak nie wydaje się, aby wyniki tych badań nazwierzętach odnosiły się do ludzi otrzymujących produkt leczniczy w zalecanych dawkach. Badaniana zwierzętach wykazały, że tylko duże dawki salmeterolu ksynafonianu mają toksyczny wpływ nazarodek i płód. Skojarzone stosowanie salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianuspowodowało u szczurów przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kościpotylicznej po zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które wywołują nieprawidłowości.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Plastikowe elementy inhalatora:

kopolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy, kopolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowo-metylometa-krylowy, polioksymetylen, poli(tereftalan butylenu).

16 SE/H/1448/001-002/IB/005

W plastikowym inhalatorze znajduje się blister (pasek) z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium z 60 odmierzonymi dawkami proszku do inhalacji.

Wielkość opakowań:

1, 2, 3 lub 10 aparatów do inhalacji zawierających po 60 dawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Instrukcja stosowania

Pacjentowi należy pokazać, jak używać inhalator AirFluSal Forspiro i sprawdzać regularniepoprawność jego stosowania.

Inhalator zawiera 60 dawek proszku do inhalacji w zwiniętym blistrze (pasku) z folii. Zaopatrzony jestw licznik dawek, który wskazuje ile dawek pozostało (od 60 do 0). Liczby wskazujące ostatnie10 dawek zaznaczone są na czerwonym tle.

Inhalator nie jest przeznaczony do ponownego wypełnienia – po opróżnieniu należy go zastąpićnowym urządzeniem.

Nasadka ochronna

Biała dźwignia: tej dźwigni można

użyć tylko wtedy, gdy pacjent jest

gotowy do zastosowania dawki leku.

Komora boczna: tugromadzi się folia bezproszku (do usunięcia).

Licznik dawek: po

zdjęciu nasadki

ochronnej widać, ile

dawek pozostało.

Wloty powietrza: po

obu stronach ustnika.

Przed użyciem inhalatora

 Otworzyć przezroczystą pokrywę komory bocznej.

 Całą długość paska należy ostrożnie oderwać, wykorzystując ząbkowaną krawędź (jak pokazano na rycinie). Paska nie należy ciągnąć ani szarpać.

 Zamknąć pokrywę komory i wyrzucić zużyty pasek folii.

Uwaga:

W miarę używania inhalatora, komora boczna stopniowo wypełnia się zużytym paskiem folii. Paskifolii z czarnymi kreskami nie zawierają leku. Na końcu w komorze pojawią się numerowaneodcinki paska. Nie należy dopuszczać, aby w komorze bocznej znajdowało się więcej niż 2 paski,gdyż może to spowodować zatkanie inhalatora. Oderwać delikatnie pasek folii (jak pokazano wyżej)

17 SE/H/1448/001-002/IB/005

i w bezpieczny sposób go usunąć.

Stosowanie inhalatora

Inhalator należy trzymać w dłoniach w sposób pokazany na rysunkach.

1. Otwarcie

 Odsłonić ustnik, pociągając w dół nasadkę ochronną. Sprawdzić w okienku licznika, ile dawek leku pozostało.

2. Przygotowanie dawki leku

 Unieść krawędź białej dźwigni. Upewnić się, że komora boczna jest zamknięta.

Uwaga: białej dźwigni należy użyć wtedy, gdy pacjent jest już gotowy do przyjęcia dawki leku. Niepotrzebne jej używanie powoduje utratę dawek leku.

 Otwarcie: białą dźwignię pociągnąć do oporu (słyszalne kliknięcie), co spowoduje załadowanie

dawki leku i ukazanie się jej numer u w liczniku dawek.

 Zamknięcie: białą dźwignię dokładnie zamknąć tak, aby słyszalne było kliknięcie. Inhalator jest

gotowy do natychmiastowego użycia.

18 SE/H/1448/001-002/IB/005

3. Inhalacja dawki leku

 Z dala od ustnika wykonać możliwie głęboki wydech. Nigdy nie należy wydychać powietrza bezpośrednio do wnętrza inhalatora, gdyż może to zmienić wielkość dawki leku. Inhalator trzymać nasadką ochronną skierowaną do dołu. Wargami ściśle objąć ustnik.

 Wykonać spokojny, głęboki wdech ustami (nie nosem).

 Wyjąć inhalator z ust i wstrzymać oddech na 5-10 sekund lub na tak długo, jak to jest możliwe

bez odczucia dyskomfortu.

 Po tym czasie zrobić powolny wydech nie w kierunku inhalatora. Zamknąć nasadkę chroniącą ustnik.

 Jamę ustną wypłukać wodą (wodę należy wypluć), co pomoże zapobiec rozwojowi zakażenia

grzybiczego w jamie ustnej i wystąpieniu chrypki.

Czyszczenie

 W razie konieczności zewnętrzną część ustnika wytrzeć czystą, suchą chusteczką. Inhalatora nie wolno rozkładać ani do czyszczenia, ani w żadnym innym celu! Części inhalatora nie wolno czyścić wodą lub wilgotnymi chusteczkami, gdyż wilgoć może zmienić wielkość dawki leku!

 Nigdy nie wkładać igły lub innych ostrych narzędzi do ustnika bądź innej części inhalatora, gdyż może to spowodować jego uszkodzenie!

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnym zaleceniami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AirFluSal Forspiro, (50 µg + 250 µg) Pozwolenie nr 23169AirFluSal Forspiro, (50 µg + 500 µg) Pozwolenie nr 23170

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2016 r.

19 SE/H/1448/001-002/IB/005

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.02.2018

20 SE/H/1448/001-002/IB/005