1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Alkeran

2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2 mg Melphalanum (melfalanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z napisem „GX EH3”po jednej stronie oraz „A” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Alkeran wskazany jest w leczeniu szpiczaka mnogiego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ze względu na hamujący wpływ produktu leczniczego Alkeran na czynność szpiku kostnego, podczasleczenia należy często kontrolować parametry morfologii krwi i w razie konieczności modyfikowaćdawkowanie leku (patrz punkt 4.4).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Profilaktykę przeciwzakrzepową należy stosować co najmniej przez pierwsze 5 miesięcy stosowaniaomawianego produktu leczniczego, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzykazakrzepicy. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowejnależy podjąć po dokonaniu starannej oceny występujących u danego pacjenta czynników ryzyka(patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, należy odstawić omawianyprodukt leczniczy i włączyć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanupacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego i zakończeniu leczenia ewentualnychpowikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności do wynikuoceny stosunku korzyści i ryzyka — podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem iprednizonem bądź talidomidem i prednizonem lub deksametazonem może zostać wznowione wpierwotnej dawce. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas kursuleczenia melfalanem.

Dawkowanie

Dorośli

Szpiczak mnogi

Z powodu stosowania wielu schematów leczenia, w celu uzyskania szczegółowej informacji należykorzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym. Podawanieproduktu leczniczego Alkeran w skojarzeniu z prednizonem może być skuteczniejsze niż stosowaniewyłącznie produktu leczniczego Alkeran. Terapię obydwoma lekami prowadzi się zwykle zprzerwami. Typowy schemat doustnego dawkowania leku to 0,15 mg/kg mc./dobę w dawkachpodzielonych przez 4 dni, powtarzany co sześć tygodni. Podawanie leku dłużej niż rok pacjentomreagującym na leczenie nie dawało lepszych wyników terapeutycznych.

Dzieci i młodzież

Alkeran, podawany w konwencjonalnym zakresie dawkowania, jest bardzo rzadko wskazanyw leczeniu dzieci. Nie istnieje zatem możliwość podania szczegółowych wytycznych co dodawkowania leku.

Osoby w podeszłym wieku

Pomimo, że Alkeran często podaje się osobom podeszłym wieku, stosując konwencjonalnedawkowanie, nie ma specyficznych danych dotyczących podawania leku tym pacjentom.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens melfalanu, pomimo że jest zróżnicowany, może być zmniejszony przy zaburzeniach czynnościnerek (patrz punkt 4.4). Dostępne dane farmakokinetyczne nie dają podstaw do bezwzględnegozmniejszenia dawki produktu leczniczego Alkeran u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Należy jednak rozważyć podawanie zmniejszonej dawki początkowej do czasu określenia tolerancjina lek.

Sposób podawania

Wchłanianie produktu leczniczego Alkeran po podaniu doustnym jest zróżnicowane. Osiągnięciepotencjalnie terapeutycznego stężenia leku w osoczu może wymagać ostrożnego zwiększania dawki,aż do wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Karmienie piersią

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Alkeran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany podnadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków.

Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodowaćinfekcję u pacjenta z w immunosupresji. Dlatego też nie zaleca się stosowania u tych pacjentówszczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Alkeran

(patrz punkt 6.6)

Monitorowanie

Ponieważ Alkeran jest związkiem wywierającym silny hamujący wpływ na czynność szpiku kostnego,należy prowadzić ścisłą kontrolę parametrów morfologii krwi, aby uniknąć wystąpienia nadmiernejmielosupresji i ryzyka powstania nieodwracalnej aplazji szpiku.

Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniupierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należyokresowo przerywać.

Alkeran należy ostrożnie podawać pacjentom poddanym w ostatnim okresie radioterapii lub chemioterapii, gdyż może ujawnić się nasilony toksyczny wpływ leku na szpik kostny.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens melfalanu może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u którychwystąpić może także zahamowanie czynności szpiku kostnego, spowodowane mocznicą. Niezbędnemoże być w związku z tym zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), a pacjenci ci powinni znajdować siępod ścisłą obserwacją.

Mutagenność

Melfalan jest związkiem mutagennym w przypadku zwierząt. U pacjentów otrzymujących lekstwierdzano występowanie aberracji chromosomalnych.

Rakotwórczość

Ostra białaczka szpikowa (acute myeloid leukemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (myelodysplastic syndromes, MDS)

Donoszono, że melfalan, podobnie jak inne związki alkilujące, może wywoływać białaczkę,szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku po długotrwałej terapii skojarzonej i radioterapii.Istnieją doniesienia o występowaniu ostrej białaczki po stosowaniu leczenia melfalanem takich choróbjak: skrobiawica, czerniak złośliwy, makroglobulinemia, zespół zimnych aglutynin oraz rak jajnika.Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika otrzymujących związki alkilujące, z grupą, któraich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie związków alkilujących, w tym melfalanu, znamienniezwiększa częstość występowania ostrej białaczki.

Przed rozpoczęciem leczenia omawianym produktem leczniczym należy rozważyć ryzyko działanialeukemogennego (AML i MDS) w kontekście potencjalnych korzyści leczniczych, szczególnie jeślirozważa się zastosowanie melfalanu w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem,bowiem te kombinacje — jak wykazano — zwiększają ryzyko działania leukemogennego. Przedrozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu leczenia omawianym produktem leczniczym lekarz musizatem regularnie badań pacjenta zgodnie z typową procedurą, aby móc odpowiednio wcześnie wykryćnowotwór i wdrożyć stosowne postępowanie lecznicze.

Antykoncepcja

Tabletki hamujące owulację, zawierające wyłącznie progestagen (np. dezogestrel). Ze względuzwiększone ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, u pacjentek ze szpiczakiemmnogim nie jest zalecane stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeślipacjentka obecnie stosuje złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna rozpocząć stosowaniejednej z wymienionych poniżej skutecznych metod antykoncepcji. Zwiększone ryzyko rozwoju żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się jeszcze przez 4 do 6 tygodni po odstawieniu złożonegodoustnego środka antykoncepcyjnego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

U pacjentów w immunosupresji nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci i młodzieży może spowodować śmierć z powodu krwotocznego zapalenia jelit.

U dzieci i młodzieży leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan odnotowano,że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawkibusulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności.

U pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu iktórzy następnie otrzymywali cyklosporynę, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwkogospodarzowi, obserwowano zaburzenia czynności nerek.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Należy unikać, gdy tylko jest to możliwe, podawania melfalanu kobietom ciężarnym, szczególnie wczasie pierwszego trymestru ciąży. W każdym przypadku trzeba rozważyć stosunek potencjalnegozagrożenia płodu do spodziewanego efektu terapeutycznego u matki.

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić używanie odpowiednichśrodków antykoncepcyjnych w przypadku stosowania produktu leczniczego Alkeran przezktóregokolwiek z partnerów.

Karmienie piersią

Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alkeran.

Płodność

Alkeran hamuje czynność jajników u kobiet przed okresem menopauzy, co przejawia się brakiemmiesiączki u znacznej liczby tych pacjentek.

Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może mieć działanie niepożądane na spermatogenezę(patrz punkt 5.3). Dlatego też możliwe jest, że melfalan może powodować tymczasową lub trwałąniepłodność u mężczyzn. Zaleca się, aby mężczyźni otrzymujący leczenie z melfalanem nie płodzilidzieci podczas okresu leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu, oraz aby zasięgnęli poradydotyczącej przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość powstanianieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem.

Teratogenność

Nie prowadzono badań nad teratogennym działaniem produktu leczniczego Alkeran. Wobecstwierdzonych właściwości mutagennych oraz podobieństwa strukturalnego do znanych związkówteratogennych, istnieje możliwość wywoływania przez melfalan wad wrodzonych u potomstwapacjentów otrzymujących Alkeran.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie badano wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów przyjmujących ten lek.

4.8 Działania niepożądane

Nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby byćwykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań

niepożądanych może być różna w zależności od wskazania terapeutycznego, dawki leku oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej wnastępujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000,< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000): częstość nie znana (częstość niemoże być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądaneNowotwory łagodne, złośliwe i Nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespółnieokreślone (w tym torbiele i częstość mielodyplastyczny (patrz punkt 4.4)polipy)

Zaburzenia krwi i układu Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnegochłonnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości

Rzadko niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu Rzadko nadwrażliwość 1 (patrz Zaburzenia skóry i tkankiimmunologicznego podskórnej)

Zaburzenia układu Rzadko śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płucoddechowego, klatki piersiowej (w tym przypadki prowadzące do zgonu)i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności2, wymioty2, biegunka; zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej podczas stosowania dużych dawek leku

Rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas

stosowania standardowych dawek leku Zaburzenia wątroby i dróg Rzadko zaburzenia wątroby w zakresie odżółciowych nieprawidłowych wartości parametrów czynności wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo często łysienie podczas stosowania dużych dawek leku podskórnej Często łysienie podczas stosowania standardowych dawek

leku

Rzadko wysypka plamisto-grudkowa oraz świąd skóry (patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Zaburzenia nerek i dróg Często zwiększone stężenie mocznika we krwi3 moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego Nieznana azoospermia, brak miesiączki (amenorrhoea) i piersi

Zaburzenia naczyniowe4 Nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucnaZaburzenia ogólne i stany w Bardzo często gorączkamiejscu podania

1. Reakcje alergiczne na melfalan, takie jak: pokrzywka, obrzęk, wysypka skórna oraz wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, głównie podczas podawania leku w postaci dożylnej, na początku lub podczas trwania terapii. Odnotowano również rzadko przypadki zatrzymania czynności serca związane z tymi reakcjami.

2. Zaburzenia żołądka i jelit takie jak nudności i wymioty występują u ok. 30% pacjentów

otrzymujących doustnie standardowe dawki produktu leczniczego Alkeran.

3. Na wczesnym etapie leczenia melfalanem chorych na szpiczaka z współwystępującym

uszkodzeniem nerek stwierdzano przemijające, znaczne skoki stężenia mocznika we krwi.

4. Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściejwystępującymi wczesnymi objawami ostrego doustnego przedawkowania. Po dożylnymprzedawkowaniu występowała biegunka, czasem krwotoczna. Głównym efektem toksycznegodziałania produktu leczniczego Alkeran jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące doleukopenii, małopłytkowości oraz niedokrwistości.

Postępowanie

Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi aż do chwili powrotu dozdrowia, ale nie krócej niż przez 4 tygodnie od momentu przedawkowania leku. Trzeba takżezastosować leczenie ogólnie wzmacniające, a gdy jest to niezbędne - również przetoczenie krwi lubpłytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację pacjenta, podawanie osłonowe leków przeciwinfekcyjnych oraz zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, lekiprzeciwnowotworowe, środki alkilujące, analogi iperytów azotowych, Kod ATC: L01AA03.

Mechanizm działania

Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym. Utworzenie przez każdą z dwóch grup bis-2-chloroetylowych karboniowych związków pośrednich umożliwia alkilację poprzez kowalencyjne ichzwiązanie z występującymi w DNA w cząsteczce guaniny w pozycji 7 atomami azotu, co prowadzi dopowstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i do zapobiegania podziałomkomórkowym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasupojawienia się leku w osoczu jak i pod względem największego stężenia osiągniętego w osoczu.

W przeprowadzonych badaniach średnia bezwzględna biodostępność melfalanu mieściła się w zakresie 56-85%.

W celu uniknięcia zmienności we wchłanianiu leku podczas leczenia mieloablacyjnego możnazastosować melfalan dożylnie.

W badaniu, w którym 18 pacjentom podawano doustnie melfalan w dawce od 0,2 do 0,25 mg/kg mc,maksymalne stężenie w osoczu (w zakresie 87 - 350 nanogramówg/ml) występowało w czasie od 0,5do 2 godzin.

Podawanie produktu leczniczego Alkeran, tabletki powlekane bezpośrednio po posiłku opóźniawystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejsza pole pod krzywą stężenia lekuw osoczu o 39% do 54%.

Dystrybucja

Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg. W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobieranych przez różnych badaczy nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. Wjednym badaniu podczas stosowania dużych dawek u dzieci i młodzieży wykryto lek w niewielkimstężeniu (10% wartości stwierdzanych w osoczu).

Eliminacja

U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg mc. średni końcowy okrespółtrwania eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie wmoczu 11% podanej dawki leku.

U 18 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,2 do 0,25 mg/kg mc. średni okres półtrwania eliminacji wynosił 1,12±0,15 godz.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens melfalanu może być zmniejszony (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresempółtrwania melfalanu (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność

Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt.

Badania wpływu na płodność

U myszy melfalan podawany dootrzewnowo w dawce 7,5 mg/kg mc. wykazywał wpływ narozrodczość jako cytotoksyczne działanie na wybrane stadia rozwojowe męskich komórekzarodkowych i wywoływania letalnych mutacji dominujących i dziedzicznych translokacji w

pomejotycznych komórkach zarodkowych, szczególnie w spermatydach w pośrednim i późnym stadium rozwoju.

Przeprowadzono badanie mające na celu ocenę ilościową wpływu melfalanu na rozrodczość samicmyszy. W badaniu tym myszom podawano dootrzewnowo dawkę pojedynczą melfalanu w wysokości7,5 mg/kg mc., a następnie umieszczano je z samcami niepoddawanymi działaniu melfalanu,pozostawiając razem przez większość okresu rozrodczego (na co najmniej 347 dni od momentupodania melfalanu). W ciągu pierwszego okresu po podaniu melfalanu odnotowano wyraźny spadekwielkości potomstwa, a następnie prawie całkowitą normalizację. W późniejszym okresie nastąpiłastopniowa redukcja wielkości potomstwa. Zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie odsetkaproduktywnych samic, co związane było z indukowaną redukcją liczby małych pęcherzyków (patrzpunkt 4.6).

Brak dodatkowych danych nieklinicznych istotnych dla lekarza przepisującego produkt leczniczy poza opisanymi w innych punktach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Skład otoczki

Opadry White YS-1-18097-A (hypromeloza, tytanu dwutlenek, makrogol)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie odnotowano.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze od 2oC do 8oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

25 tabletek w butelce ze szkła oranżowego z zakrętką, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Alkeran

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Alkeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.

Zetknięcie się z tabletkami produktu leczniczego Alkeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek produktu leczniczego Alkeran nie należy dzielić.