CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apo-Doxan 1, 1 mg, tabletki Apo-Doxan 2, 2 mg, tabletki Apo-Doxan 4, 4 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apo-Doxan 1: każda tabletka zawiera 1 mg doksazosyny (Doxazosinum) w postaci mezylanu doksazosyny.

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 45 mg.

Apo-Doxan 2: każda tabletka zawiera 2 mg doksazosyny (Doxazosinum) w postaci mezylanu doksazosyny.

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 90 mg.

Apo-Doxan 4: każda tabletka zawiera 4 mg doksazosyny (Doxazosinum) w postaci mezylanu doksazosyny.

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 180 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Apo-Doxan 1: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z napisem „APO” po jednej stronie i „D1” po drugiej.

Apo-Doxan 2: białe, obustronnie wypukłe tabletki o kształcie kapsułek z napisem „APO” po jednej stronie i „D2” po drugiej.

Apo-Doxan 4: białe, obustronnie wypukłe tabletki o kształcie rombu, z napisem „APO” po jednej stronie i „D4” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

- Leczenie objawów dyzurycznych wywołanych łagodnym przerostem gruczołu krokowego (BPH). Objawy dyzuryczne: uczucie nagłego parcia na mocz, zmniejszenie strumienia moczu, przerywane oddawanie moczu, oddawanie moczu po kropli, uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza moczowego, konieczność oddawania moczu w nocy, częstomocz, uczucie pieczenia w cewce moczowej.

Doksazosynę można stosować u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi i z nadciśnieniem;

- Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, np.: z moczopędnymi lekami tiazydowymi, lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, antagonistami wapnia i inhibitorami konwertazy angiotensyny.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktów leczniczych Apo- Doxan 1, Apo-Doxan 2, Apo-Doxan 4 u dzieci.

Dawkowanie należy dostosować do nasilenia objawów i skuteczności leczenia u danego pacjenta.

Leczenie objawów dyzurycznych wywołanych łagodnym przerostem gruczołu krokowego: zalecana

początkowa jednorazowa dawka dobowa wynosi 1 mg. W razie konieczności, dawka dobowa może byćzwiększona do 2 mg, następnie do 4 mg, a nawet do 8 mg. Maksymalna dawka dobowa, podawana raz nadobę, wynosi 8 mg. Po zwiększeniu dawki zaleca się pacjentowi codzienne kontrolowanie ciśnienia krwi.Nie należy zwiększać dawki doksazosyny częściej, niż co 1 – 2 tygodnie.

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami

przeciwnadciśnieniowymi: zalecana początkowa jednorazowa dawka dobowa wynosi 1 mg. W razie

konieczności, dawka dobowa może być zwiększona do 2 mg na dobę, następnie do 4 mg,8 mg, a nawet do 16 mg. Maksymalna dawka dobowa, podawana raz na dobę, wynosi 16 mg. Pacjentowizaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi w okresie od 2 do 6 godzin po podaniu produktu leczniczego i bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.

Nie należy zwiększać dawki doksazosyny częściej, niż co 1 – 2 tygodnie. Zwiększenie dawki dobowej jednorazowo o ponad 4 mg zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów i omdleń spowodowanych hipotoniąortostatyczną.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka doksazosyny jest taka sama jak u pacjentów bez zaburzeń. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Nie wykonano badań dotyczących własności farmakokinetycznych doksazosyny u pacjentów zniewydolnością wątroby. Doksazosynę należy podawać ostrożnie i w razie konieczności zmniejszyćdawkę.

Dawkowanie u pacjentów poddawanych hemodializie Zmiana dawkowania nie jest wymagana. Doksazosyny nie można usunąć z surowicy krwi metodą hemodializy.

Sposób podawania

Doksazosynę podaje się raz na dobę, o tej samej porze rano lub wieczorem. Tabletki stosuje się przed lubpo posiłku, popijając niewielką ilością płynu.

Na początku leczenia, by zminimalizować ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej lub omdlenia, we wszystkich wskazaniach należy stosować dawkę początkową wynoszącą 1 mg, podawaną raz na dobę.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na doksazosynę, pochodne chinazoliny np. prazosin, terazosin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Brak danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących metabolizmu doksazosyny przezwątrobę oraz jej stosowania jednocześnie z produktami leczniczymi mającymi wpływ na metabolizmwątrobowy, np. cymetydyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil) i produktu leczniczego Apo-Doxan 1 może u niektórych pacjentów prowadzić do objawowegoniedociśnienia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego leki α-adrenolityczne powinien być stabilny przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami fosfodiesterazy typu 5.

Omdlenia i „efekt pierwszej dawki”

Doksazosyna, podobnie jak inne leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie przy zmianiepozycji ciała na pionową, może nadmiernie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi, co wywołuje zawrotygłowy, a nawet omdlenie. Objawy hipotonii ortostatycznej występują najczęściej po przyjęciu pierwszejdawki, po zwiększeniu dawki lub, gdy przerwa w stosowaniu produktu leczniczego trwała dłużej niż kilkadni. By zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów hipotonii ortostatycznej, stosowanie doksazosynynależy rozpoczynać od podania dawki dobowej 1 mg zawartej w produkcie leczniczym Apo-Doxan 1. Nie należy rozpoczynać leczenia produktami leczniczymi Apo-Doxan 2 i Apo-Doxan 4. Jeśli stosowana dawka nie jest skuteczna, dawkę produktu leczniczego należy zwiększać stopniowo do uzyskania zamierzonego działania leczniczego.

Należy przestrzec pacjentów, u których zwiększana jest dawka, by unikali sytuacji, w których z powodunagłego omdlenia może dojść do uszkodzenia ciała. Jeśli wystąpi omdlenie, pacjenta należy ułożyć wpozycji bezpiecznej i zastosować leczenie objawowe.

Priapizm

W obserwacjach prowadzonych po wprowadzeniu do obrotu leków alfa-adrenolitycznych, w tymdoksazosyny, notowano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu, związane ze stosowaniem tychsubstancji.

Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utratypotencji, dlatego pacjent powinien natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Nowotwór gruczołu krokowego

Objawy nowotworu prostaty są bardzo podobne do objawów powodowanych przez łagodny przerostgruczołu krokowego. Obydwa schorzenia mogą występować jednocześnie. Przed rozpoczęciem leczeniadoksazosyną należy stwierdzić, że powiększenie gruczołu krokowego i związane z nim dolegliwości niesą spowodowane nowotworem.

Hipotonia ortostatyczna

Najcięższym objawem hipotonii ortostatycznej powodowanym przez doksazosynę jest omdlenie. Wpoczątkowym okresie stosowania produktu leczniczego lub po zwiększeniu dawki u pacjentów zniedociśnieniem mogą wystąpić też inne działania niepożądane, np. zawroty głowy, dezorientacja. Należyostrzec pacjenta, by unikał gwałtownego wstawania z pozycji siedzącej lub leżącej. Jeśli wystąpiądziałania niepożądane, pacjent powinien usiąść lub położyć się. Na początku leczenia lub po każdymzwiększeniu dawki, pacjentowi należy zalecić codzienną kontrolę ciśnienia krwi wykonywaną między 2.a 6. godziną od przyjęcia produktu leczniczego. Należy poinformować pacjenta, aby zasięgnął poradylekarza, jeśli zawroty głowy, dezorientacja, uczucie kołatania serca będą się utrzymywały. Może byćkonieczne zmniejszenie dawki doksazosyny.

Jeśli pacjent nie przyjmował produktu leczniczego przez kilka dni, leczenie należy wznowić podając jednorazową dawkę początkową wynoszącą 1 mg doksazosyny na dobę.

Niewydolność nerek

Należy zachować szczególną ostrożność i kontrolować, czy nie występują nasilone objawy „efektupierwszej dawki” lub długotrwałe niedociśnienie.

Dzieci i młodzież

Brak danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania doksazosyny u dzieci.

Laktoza jednowodna

Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie u pacjentów poddawanych hemodializie

Doksazosyna silnie wiąże się z białkami surowicy krwi. Z tego powodu nie można jej usunąć z organizmu stosując hemodializę – patrz też punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doksazosyna w 98% wiąże się z białkami surowicy krwi. W badaniach in vitro z ludzką surowicą krwinie stwierdzono, by doksazosyna wpływała na wiązanie z białkami surowicy innych produktówleczniczych, np.: digoksyny, warfaryny, fenytoiny lub indometacyny. Brak danych, czy inne produktylecznicze silnie wiążące się z białkami surowicy krwi wpływają na wiązanie doksazosyny z białkamisurowicy.

Doksazosynę stosowano jednocześnie z moczopędnymi lekami tiazydowymi, furosemidem, lekamiblokującymi receptory β-adrenergiczne, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, antybiotykami, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego w moczu i lekami przeciwzakrzepowymi. Nie obserwowano działań niepożądanych wynikających z interakcji.

Doksazosyna, lek blokujący receptory α1-adrenergiczne typu oraz finasteryd – inhibitor 5-α-reduktazy,wiążą się silnie z białkami surowicy krwi i są metabolizowane w wątrobie. Brak danych pochodzących z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących ich równoczesnego stosowania.

Inne interakcje

U pacjentów stosujących produkt leczniczy krócej niż 3 miesiące nie stwierdzono wpływu doksazosyny na stężenie specyficznego antygenu prostaty (PSA).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie wykonano odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych obserwacji u kobiet w ciąży.Doksazosyna może być stosowana w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dlamatki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy doksazosyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. U dziecka mogą wystąpićdziałania niepożądane spowodowane doksazosyną. Kobiety leczone doksazosyną nie powinny karmićpiersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Szczególnie w początkowym okresie stosowania doksazosyny oraz po każdym zwiększeniu dawki mogąwystąpić takie działania niepożądane jak omdlenie, zawroty głowy, dezorientacja. Nie należy wówczaskierować pojazdami mechanicznymi, obsługiwać maszyn będących w ruchu lub wykonywać innychczynności wymagających wzmożonej uwagi lub dobrej sprawności ruchowej.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów inarządów oraz częstości występowania. Częstość występowania ustalono jako: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko(< 1/10 000).

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane

i narządów

wg MedDRA

Zaburzenia krwi i układu bardzo rzadko leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość

chłonnego

Zaburzenia układu bardzo rzadko reakcje alergiczne

immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i niezbyt często anoreksja, skaza moczanowa, pragnienie

odżywiania

Zaburzenia psychiczne często niepokój, bezsenność, nerwowość

niezbyt często pobudzenie, depresja, chwiejność emocjonalna

Zaburzenia układu bardzo często bóle głowy

nerwowego często zawroty głowy, parestezje, senność, apatia

niezbyt często przeczulica, omdlenia, drżenie, sztywność mięśni,

zaburzenie smaku, koszmary nocne, utrata pamięci

Zaburzenia oka często zaburzenia akomodacji

niezbyt często łzawienie, światłowstręt

rzadko zamglone widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często szum w uszach

Zaburzenia serca często kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej

niezbyt często zawał serca, omdlenia, dusznica bolesna, arytmia

bardzo rzadko bradykardia

Zaburzenia naczyniowe często hipotonia ortostatyczna, obrzęki

niezbyt często niedokrwienie obwodowe

rzadko zaburzenia mózgowo-naczyniowe

Zaburzenia oddechowe, często duszność, zatkany nos

klatki piersiowej i niezbyt często skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, krwawienie z

śródpiersia nosa

rzadko obrzęk krtani

bardzo rzadko nieżyt nosa

Zaburzenia często bóle brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w

żołądkowo-jelitowe ustach, nudności, zaparcia

niezbyt często wzdęcia, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg niezbyt często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych,

żółciowych żółtaczka

rzadko zapalenie wątroby, zastój żółci

Zaburzenia skóry i tkanki niezbyt często łysienie, świąd, plamica, wysypka

podskórnej bardzo rzadko pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo- często skurcze mięśni

szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często bóle stawów, bóle pleców, bóle mięśni, osłabienie

mięśni

Zaburzenia nerek i dróg często odczuwanie zwiększonej potrzeby oddawania moczu,

moczowych częstomocz

niezbyt często nietrzymanie moczu, zaburzenia w oddawaniu moczu,

dysuria, wielomocz

bardzo rzadko krwiomocz, nyktynuria, zwiększone stężenie

kreatyniny w moczu i osoczu

Zaburzenia układu rzadko impotencja, wsteczna ejakulacja

rozrodczego i piersi

bardzo rzadko priapizm, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w często osłabienie, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie,

miejscu podania obrzęk uogólniony

niezbyt często bóle, gorączka, dreszcze, obrzęk twarzy, uderzenia

gorąca, bladość

rzadko obniżona temperatura ciała u pacjentów w podeszłym

wieku

Badania diagnostyczne niezbyt często hipokaliemia, zwiększenie masy ciała

rzadko hipoglikemia

bardzo rzadko nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi

odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania doksazosyny. Należy oczekiwać, że poprzedawkowaniu wystąpi niedociśnienie objawiające się zawrotami głowy lub omdleniem. Należy ułożyćpacjenta w pozycji bezpiecznej i zastosować leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna:

- Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym; antagoniści receptora α-adrenergicznego;

kod ATC: C02CA04

- Leki stosowane w łagodnym przeroście gruczołu krokowego; antagoniści receptora α-

adrenergicznego; kod ATC: G04CA.

Doksazosyna jest antagonistą receptorów α-adrenergicznych, stosowanym doustnie w leczeniunadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Pod względem farmakologicznymwykazuje podobieństwo do prazosyny i terazosyny. Spośród tych produktów leczniczych wyróżnia sięnajdłuższym czasem działania, co umożliwia podawanie raz na dobę. Doksazosyna jest silnym, długodziałającym lekiem przeciwnadciśnieniowym. Nie powoduje zaburzeń metabolicznych u pacjentów zewspółistniejącą cukrzycą, dną moczanową i insulinoopornością.

Mechanizm działania

Doksazosyna hamuje wybiórczo i konkurencyjnie receptory α1-adrenergiczne w układzie współczulnym. Konkurencyjnie antagonizuje wpływ hipertensyjny fenylefryny (agonista receptorów α1-adrenergicznych) i naczynioskurczowe działanie norepinefryny. Rozszerza tętnice obwodowe, zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi zmniejszając opór naczyń obwodowych. Ciśnienie tętnicze krwi zmniejsza się zarówno w pozycji pionowej jak i leżącej. Akcja serca ulega nieznacznemu zwolnieniu. Doksazosyna silniej zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi i zwalnia akcję serca u pacjentów pozostających w pozycji pionowej. Maksymalne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi występuje po 2. do 6. godzinach od podania doksazosyny. Nie ma różnic w działaniu doksazosyny u pacjentów rasy kaukaskiej jak i czarnej oraz u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Doksazosyna korzystnie wpływa na zawartość lipidów we krwi: zmniejsza stężenie lipoprotein o małej ibardzo małej gęstości (LDL i VLDL), nie zmienia stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Zmniejszastężenie triglicerydów oraz cholesterolu całkowitego we krwi, co powoduje zwiększenie wartościstosunku HDL/cholesterol całkowity. Znaczenie kliniczne wpływu doksazosyny na zawartość lipidówkrwi nie jest dostatecznie poznana.

W okresie stosowania doksazosyny przerost lewej komory serca zmniejsza się, występuje zahamowanie agregacji płytek krwi oraz zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu. Doksazosyna zwiększa wrażliwość na insulinę u pacjentów, u których wrażliwość ta była zmniejszona. Doksazosynawykazuje nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zaburzenia seksualne.

Łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH) jest powszechną przyczyną zaburzeń w oddawaniu moczuu mężczyzn powyżej 50. roku życia. Znaczny przerost prostaty może powodować zaleganie moczu w

pęcherzu i uszkodzenie nerek. Doksazosyna poprawia parametry urodynamiczne i zmniejszadolegliwości, spowodowane łagodnym przerostem gruczołu krokowego.

Objawy BPH oraz nasilenie hamowania wypływu moczu zależą od elementów statycznych i dynamicznych.

Składowa statyczna jest spowodowana zwiększeniem rozmiaru gruczołu krokowego, wynikającymczęściowo z rozrostu komórek mięśni gładkich podstawy prostaty. Nasilenie objawów BPH i utrudnieniewypływu moczu nie są bezpośrednio związane z wielkością prostaty.

Składowa dynamiczna BPH jest spowodowana zwiększeniem napięcia mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego. Siła napięcia mięśni gładkich w tych narządach jest regulowana przez receptory α1-adrenergiczne, które w dużych ilościach występują w podstawie i torebce gruczołu krokowego orazszyi pęcherza moczowego. Doksazosyna selektywnie blokuje receptory α1-adrenergiczne w błonie mięśniowej podstawy i torebki gruczołu krokowego, a także szyi pęcherza moczowego, zwiększając wypływ moczu i łagodząc objawy przerostu. Przeciwdziała zwężaniu naczyń krwionośnych wywoływanemu przez fenylefrynę (agonista receptorów α1-adrenergicznych) i wiąże się prawdopodobnie z receptorami α1c-adrenergicznymi, które uważa się za dominujący funkcjonalny podtyp receptora. Po 1 - 2 tygodniach stosowania doksazosyny występuje złagodzenie objawów BPH i zwiększenie wypływu moczu. Ponieważ gęstość receptorów α1-adrenergicznych w pęcherzu moczowym jest niewielka (w odróżnieniu od szyi pęcherza moczowego), doksazosyna nie wpływa na kurczliwość pęcherza moczowego.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Doksazosyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym doksazosyny wdawkach terapeutycznych, jej maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje po około 2 – 3 godzinach.Biodostępność doksazosyny wynosi 65%, odzwierciedlając metabolizm pierwszego przejścia leku wwątrobie. Obecność pokarmu nieznacznie wpływa na wchłanianie doksazosyny (zmniejsza średnie wartości stężenia leku w surowicy krwi o 18% i zmniejsza pola pod krzywą (AUC) o 12%). Różnice te nie są statystycznie i klinicznie istotne.

W badaniach klinicznych u pacjentów z BPH oraz z nadciśnieniem lub bez, którym podawanodoksazosynę rano przez jeden lub dwa tygodnie, jej maksymalne stężenie w surowicy krwi wposzczególnych grupach pacjentów było podobne i po podaniu dawki 1 mg na dobę wynosiło średnio 9,6μg/l. Stwierdzono liniowość kinetyki oraz proporcjonalność siły działania doksazosyny w zależności odpodanej dawki.

Początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zwykle po 2 godzinach, a maksymalne działaniepo 5 – 6 godzinach od podania produktu leczniczego. Przeciwnadciśnieniowe działanie doksazosyny trwaokoło 24 godzin.

Dystrybucja

Doksazosyna w 98% wiąże się z białkami surowicy krwi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że przenika przez łożysko.

Nie wiadomo, czy doksazosyna przenika do mleka kobiecego. Obecność doksazosyny stwierdzono w mleku szczurów.

Metabolizm

Doksazosyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez O-demetylowanie grup metoksylowych chinazoliny oraz w wyniku hydroksylacji grupy benzodioksanylowej. Zidentyfikowano kilkanaście metabolitów doksazosyny. Metabolity nie występują w ilościach znaczących. Ich farmakokinetyka nie została zbadana. Za działanie przeciwnadciśnieniowe jest odpowiedzialny związek macierzysty – doksazosyna. Małe stężenia znanych aktywnych i nieaktywnych metabolitów doksazosyny: 2-piperazynylo-6’-; oraz 7’-hydroksy-; a także 7-O-demetylopochodnych w porównaniu do stężenia związku macierzystego wskazują, że udział nawet najsilniej działającego metabolitu (6’-hydroksypochodnej) w przeciwnadciśnieniowym działaniu doksazosyny jest prawdopodobnie nieznaczny. Metabolity 6’ i 7’-hydroksypochodne w stężeniach 5 μmoli/l wykazywały w badaniach invitro działanie antyoksydacyjne.

Eliminacja

Eliminacja doksazosyny z surowicy krwi jest dwufazowa. Okres półtrwania wynosi 22 godziny. Naeliminację nie ma wpływu wiek pacjenta ani łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów, którym podano znakowaną doksazosynę, pierwszemudoustnie w dawce 2 mg, drugiemu dożylnie w dawce 1 mg, średnio 63% przyjętej dawki zostałowydalone z kałem zaś 9% w moczu. Średnio 4,8% dawki zostało wydalone z kałem jako niezmienionylek. Tylko śladowe ilości nie zmienionej doksazosyny zostały wydalone w moczu.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra Szczury

LD50 - (dawka po podaniu doustnym): więcej niż 1200 mg/kg mc.

Myszy, psy

LD50 - (dawka po podaniu doustnym): więcej niż 1000 mg/kg mc.

Objawy toksyczności ostrej: rozwarcie sromu (samice), opadanie powiek, objawy wyczerpania trwającedo dwóch dni. Nasilenie objawów było zależne od wielkości podanej dawki. Zwierzęta padały pomiędzydrugim a piątym dniem od podania doksazosyny.

Toksyczność przewlekła

Doksazosynę w dawce 80 mg/kg mc./dobę podawano szczurom przez 6 miesięcy, a następnie w dawce 40mg/kg mc./dobę przez 12 miesięcy. Obserwowano zwiększenie liczby przypadków martwicy lub zwłóknienia mięśnia sercowego. Martwicę mięśnia sercowego stwierdzono też u szczurów i myszy, którym podawano doksazosynę w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 18 miesięcy. Nie wykazano kardiotoksyczności doksazosyny u szczurów i myszy, którym przez wiele miesięcy podawano mniejsze dawki (10 lub 20 mg/kg mc./dobę).

Objawy kardiotoksyczności nie wystąpiły u szczurów, którym podawano doksazosynę w dawce 100mg/kg mc./dobę. Maksymalne stężenie doksazosyny w surowicy krwi zwierząt było 15 razy większe niż u ludzi stosujących 12 mg doksazosyny na dobę.

Nie obserwowano objawów kardiotoksyczności u psów, którym podawano doksazosynę w dawkach do20 mg/kg mc./dobę. Maksymalne stężenie doksazosyny w surowicy krwi psów było 14 razy większe niżu ludzi stosujących doksazosynę w dawce 12 mg na dobę.

Rakotwórczość

Wykonano 24-miesięczne badania na szczurach. Zwierzętom podawano doksazosynę w dawkach 150razy większych niż zwykle stosowane u ludzi. Nie wykazano, że doksazosyna wywołuje nowotwory.W 18-miesięcznych badaniach na myszach również nie wykazano rakotwórczego działania doksazosyny.

Mutagenność

W badaniach (poziom chromosomalny i subchromosomalny) nie stwierdzono mutagennego działania doksazosyny.

Teratogenność

Wykonano badania na ciężarnych samicach królików i szczurów. Zwierzętom podawano doksazosynę wdawkach odpowiednio do 41 i 20 mg/kg mc./dobę (stężenia doksazosyny w surowicy krwi 10 i 4 razywiększe niż zwykle występujące w surowicy krwi u ludzi). Nie stwierdzono teratogennego działania doksazosyny.

Inne, nieteratogenne objawy

Po podaniu doksazosyny w dawce 82 mg/kg mc./dobę ciężarnym samicom królików, obserwowanozmniejszenie przeżywalności płodów.

Wykonano pourodzeniowe badania na szczurach, których matki otrzymywały doksazosynę w dawkach 40lub 50 mg/kg mc./dobę. Stwierdzono zahamowanie rozwoju zwierząt, co przejawiało się mniejszą masąciała oraz nieznacznie opóźnionym występowaniem pewnych cech anatomicznych i odruchów.

Reprodukcja i wpływ na płodność

Wykonano badania na ciężarnych samicach szczurów, którym podawano doksazosynę znaczoną izotopowo. Stwierdzono, że doksazosyna przenika przez łożysko.

Obserwowano zmniejszenie płodności u samców szczurów, którym podawano doksazosynę w dawkach20 mg/kg mc./dobę. W 2 tygodnie po odstawieniu doksazosyny płodność zwierząt powróciła do normy.

Laktacja

Karmiącym samicom szczurów podano doustnie pojedynczą dawkę 1mg/kg mc. znakowanej [2-14C]-doksazosyny. Wykazano, że doksazosyna przenika do mleka, gdzie występuje w stężeniu 20 razywiększym niż w surowicy krwi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Apo-Doxan 1, Apo-Doxan 2: Pojemniki z HDPE 30 tabletek

Apo-Doxan 4: Pojemniki z HDPE30, 60 tabletek

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.