CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejApra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejApra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejKażda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg arypiprazolu.Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1 mg aspartamu w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

95,05 mg laktozy jednowodnej w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejKażda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg arypiprazolu.Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1,5 mg aspartamu w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

142,58 mg laktozy jednowodnej w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejKażda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 30 mg arypiprazolu.Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

3 mg aspartamu w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

285,15 mg laktozy jednowodnej w tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, różowa, o średnicy 8,0 mm i oznaczona liczbą "10" na jednej stronie.

Apra-swift15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, żółta, o średnicy 9,0 mm i oznaczona liczbą "15" na jednej stronie.

Apra-swift 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, różowa, o średnicy 10,0 mm i oznaczona liczbą "30" na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Apra-swift jest wskazana do leczenia schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.Apra-swift jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodommaniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają naleczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Apra-swift jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej,w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Apra-swift to 10 lub 15 mg na dobę z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie odposiłków.

Produkt leczniczy Apra-swift jest skuteczny w dawkach od 10 do 30 mg na dobę. Chociaż niepotwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednak uposzczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie możebyć większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecaną dawką początkowąjest 15 mg arypiprazolu podawanego w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków jakomonoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może byćkorzystne zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Apra-swift, to 10mg/dobę podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno byćrozpoczęte od dawki 2 mg przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż doosiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. W przypadkach gdzie zwiększenie dawki jestwłaściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczającmaksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).

Apra-swift jest skuteczna w przedziale dawek 10 do 30 mg/dobę. Nie wykazano większej skutecznościdla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż poszczególni pacjenci mogą odnieść korzyść zzastosowania większych dawek.

Apra-swift nie jest zalecana do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat, zpowodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrzpunkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat istarszej: zalecana dawka produktu Apra-swift to 10 mg/dobę, podawana w schemacie raz na dobę,niezależnie od posiłków.

Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy konieczny do uzyskania kontroli objawówi nie może przekraczać 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności po zastosowaniu dawekdobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znacząco

większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączając zdarzenia związane zobjawami pozapiramidowymi (ang. EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększenie masy ciała (patrzpunkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowychprzypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanychz arypiprazolem. Z tego powodu produkt Apra-swift nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wwieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania i skuteczności produktu Apra-swift u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecniedostępne dane opisano w punkcie 5.1. Jednakże, nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczącychdawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności produktu leczniczego Apra-swift u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualnedane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób

z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Nie ma wystarczającychdanych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupiepacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Niemniej jednak, w grupie pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególnąostrożnością (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z

zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku: skuteczność produktu Apra-swift w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniu

afektywnywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszejdawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć: nie ma konieczności modyfikacji dawek leku w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Palacze tytoniu: biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek

u palaczy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji:

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania środka o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Lek Apra-swift w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej powinna być umieszczona w jamie ustnej na języku,gdzie szybko będzie rozpuszczała się w ślinie. Może być przyjmowana z płynami lub bez. Usunięcie

z jamy ustnej tabletki w stanie nie zmienionym jest trudne. Po otworzeniu blistra tabletkarozpuszczalna powinna być niezwłocznie przyjęta, ponieważ jest ona krucha. Tabletka może byćrównież rozpuszczona w wodzie, powstałą zawiesinę należy wypić.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane alternatywnie do tabletek Apra-swift u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu tabletek Apra-swift (patrz także punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniaminastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.Wyniki badania epidemiologicznego sugerowały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa pozastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczącepopulacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów(poniżej 18 lat), jednak istnieją dowody, że dla atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym dlaarypiprazolu, ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych 4 tygodniach leczenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe: arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą

sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie,niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanachpredysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenieprzeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującegolub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowozatorowej (VTE - ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonychlekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem Apra-swift i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zaburzenia przewodzenia: w badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia

odstępu QT była porównywalna ze stwierdzoną w grupie. Tak jak w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępuQT w wywiadzie rodzinnym.

Późne dyskinezy: w badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, zgłaszano w trakcie leczenia

arypiprazolem niezbyt częste przypadki wymagające interwencji dyskinez. Jeśli objawy przedmiotowelub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych produktem Apra-swift, należyrozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawetwystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe: w pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu

obserwowano akatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Apra-swift

wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyćzmniejszenie dawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS): NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów,

które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniachklinicznych, odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymiobjawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawyniestabilności autonomicznego układu (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz,obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak:zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jednakże, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej irabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowelub przedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bezinnych objawów NMS, należy przerwać leczenie każdym przeciwpsychotycznymi produktamileczniczymi, w tym także produktem Apra-swift.

Drgawki: w badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie

leczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności upacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują chorobywiążące się ze zwiększoną skłonnością do takich napadów.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją:

Zwiększona śmiertelność: w trzech badaniach kontrolowanych placebo (n= 938, średnia wieku: 82,4;zakres: 56-99 lat), u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera,leczonych arypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującąplacebo. Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do1,7% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonówwydawała się związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony) alboz chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego: u pacjentów w tych samych badaniachodnotowano działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (np. udar, przejściowe napadyniedokrwienia) w tym o przebiegu zakończonym zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat).Ogólnie w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszało działanianiepożądane dotyczące krążenia mózgowego w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymującychplacebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. W jednym z tych badań z zastosowaniemustalonego dawkowania u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała jednak istotna zależnośćodpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego.

Apra-swift nie jest wskazana w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca: u pacjentów leczonych nietypowymi środkami przeciwpsychotycznymi, w

tym aripiprazolem, opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką z kwasicąketonową i śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponowaćpacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Wbadaniach klinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo., Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia produktem leczniczym Apra-swift i innymi atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym włącznie zarypiprazolem, powinni być obserwowani czy nie występują u nich objawy przedmiotowe ipodmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyti osłabienie) a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni byćregularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.

Nadwrażliwość: tak jak w przypadku innych leków, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić

reakcje nadwrażliwości z objawami alergii (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała: obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym

dwubiegunowym zwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami,stosowaniem leków przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masyciała, niewłaściwym stylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu produktudo obrotu obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśliwystępowało, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzeniatarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodowałklinicznie istotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zudziałem młodzieży z epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowgowykazano, że stosowanie arypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniachleczenia. U młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrostmasy ciała. Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszenie dawkipatrz punkt 4.8).

Dysfagia: zaburzenia kurczliwości mięśniówki przełyku i aspiracja są związane z leczeniem

przeciwpsychotycznym, w tym Aprą-swift. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancje czynnenależy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu: u pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu

produktu do obrotu, notowano przypadki patologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego,czy ci pacjenci w przeszłości uprawiali hazard, czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieniod hazardu mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego i należyich szczególnie uważnie monitorować (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z fenyloketnourią: Apra-swift w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej

zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla pacjentówz fenyloketonurią.

Laktoza: Tabletki Apra-swift zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką, wrodzoną nietolerancją galaktozy,

niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosowaćtego produktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD: pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia

afektywnego dwubiegunowego typu I oraz zespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwajednoczesnego stosowania produktu Apra-swift oraz stymulantów są bardzo ograniczone; dlatego teżnależy zachować wyjątkową ostrożność w razie podawania tych produktów jednocześnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Aprę-swift

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 iCYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznestosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone o 32% i 47%. W wypadkujednoczesnego podawania chinidyny i produktu Apra-swift, należy zmniejszyć dawkę produktu Apra-swift o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymówCYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjachnależy podobnie zredukować dawkę leku.

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,zakładane korzyści powinny przeważyć ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowaniaketokonazolu z produktem Apra-swift, przepisaną dawkę produktu Apra-swift należy zmniejszyć ookoło połowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol i w takich przypadkach należypodobnie zredukować dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP 3A4, dawkę produktu Apra-swift należy zwiększyć do tej, jaką stosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escitalopramu)lub CYP2D6 z produktu Apra-swift, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężeniaarypiprazolu.

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnie geometryczne Cmax iAUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Dlatego dawkę produktu Apra-swift należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną.Można się spodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna,fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobnie idlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4,należy zmniejszyć dawkę produktu Apra-swift do zalecanej.

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnychistotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy: obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących

arypiprazol, a możliwe objawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpićszczególnie w razie jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jakSSRI/SNRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny i noradrenaliny) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Możliwy wpływ produktu Apra-swift na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg/dobę nie wywierały istotnego wpływu nametabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badańprzeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku napłód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcieleczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczającedane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, tenlek nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższająpotencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąoraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie,senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku zpowyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do ludzkiego mleka. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią, jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, do czasukiedy upewni się, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach są akatyzjai nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanymdoustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane wystąpiły częściej (≥ 1/100) niż w przypadku placebo, bądź zostałyzakwalifikowane jako potencjalnie istotne działania niepożądane (*).

Częstość występowania wymieniona poniżej określono według następujących ustaleń: często (≥ 1/100do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100).

Zaburzenia endokrynologiczne:Niezbyt często: hiperprolaktynemiaZaburzenia psychiczne

Często: niepokój, zwł. ruchowy, bezsenność, lękNiezbyt często: depresja*, hiperseksualnośćZaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, senność, uspokojenie, bóle głowy Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Niezbyt często: podwójne widzenie Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia* Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: ortostatyczne spadki ciśnienia krwi* Zaburzenia żołądka i jelit

Często: niestrawność, wymioty, nudności, zaparcia, zwiększone wydzielanie ślinyZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS): Schizofrenia - w długookresowym 52-tygodniowymkontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonych arypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS(25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia i dyskineza, niż u pacjentów leczonychhaloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstośćwystępowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 13,1% dla pacjentówotrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniuczęstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,1% dlapacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I - w 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzono u 23,5% pacjentów leczonycharypiprazolem i 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniuprzypadki EPS stwierdzono u 26,6% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym przypadki EPS wystąpiły u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 15,7%pacjentów otrzymujących placebo.

Hiperprolaktyniemia:

W badaniach klinicznych dotyczących zatwierdzonego wskazania (wskazań) oraz na podstawie

danych po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że arypiprazol powoduje zarówno

zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w stosunku do stężenia

wyjściowego (punkt 5.1)

Akatyzja: W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniamiafektywnymi dwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2%pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u6,2% w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia. Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grupmięśni, mogą występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Doobjawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności zprzełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogąpojawić się po zastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczasstosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większychdawkach. Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupachwiekowych.

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lpidowych (patrz punkt 5.1) ),nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przejściowe i bezobjawowe zwiększenieaktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolemw porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Inne zaobserwowane działania niepożądane

Do działań niepożądanych leczenia przeciwpsychotycznego i również notowanych podczas leczeniaarypiprazolem, należą złośliwy zespół neuroleptyczny, późne dyskinezy, napady drgawek, działanianiepożądane dotyczące krążenia mózgowego i zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłymwieku z demencją, hiperglikemia i cukrzyca (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej unastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), orazsuchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często (≥1/100, do < 1/10).

Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym, był podobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml).

W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5 do 30mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeń prolaktyny wsurowicy u pacjentek (<3 ng/ml) i u pacjentów (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18.4%), akatyzja (16.0%) izmęczenie (11.8%) były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskineza były zgłaszane często (≥ 1/100 do < 1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%); i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki 30mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, niż u pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt (<3ng/ml) i 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu

Następujące działania niepożądane zgłaszano w okresie obserwacji bezpieczeństwa stosowaniaproduktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania tych działań jest nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy w tym obrzmienie języka, obrzęk

języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia endokrynologiczne: hiperglikemia, cukrzyca, kwasica ketonowa w przebiegu

cukrzycy, śpiączka cukrzycowa

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała,

anoreksja, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne: agresja, nadmierne pobudzenie, nerwowość,

patologiczne uzależnienie od hazardu; próby samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mowy, złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS), drgawki typu grand mal, zespół serotoninowy

Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu,

nagła niewyjaśniona śmierć, zatrzymanie akcji serca, torsades de pointes, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe: omdlenia, nadciśnienie, żylna choroba zakrzepowozatorowa (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia:

skurcz części ustnej gardła, skurcz krtani, zachłystowe

zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, dysfagia, dyskomfort w obrębie jamy

brzusznej, dyskomfort w obrębie żołądka, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby,zwiększona aktywność aminotransferazy

alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej(AspAT), gammaglutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, reakcje fotoalergiczne, łysienie, nadmierne pocenie się

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

tkanki łącznej: (rabdomioliza), bóle mięśniowe, sztywność

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: noworodkowy zespół odstawienny (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania:

zaburzenia regulacji temperatury ciała (np. hipotermia,

gorączka), bóle w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wahania stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,

e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadkowe bądźzamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów o szacowanej dawce do1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W wypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość działania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznierozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywny węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Chociaż brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak istnieje małe prawdopodobieństwo,że hemodializy będą użyteczne w takich przypadkach, zewzględu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wstosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym w stosunkudo receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano nazwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcymmodelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silnepowinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, atakże adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu. Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz nadobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązaniarakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co możnawykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, z udziałem 1228dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia utych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naprodukt leczniczy, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niżhaloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono w wyniku leczenia arypiprazolem większezmniejszenie częstości nawrotów, 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo.

Przyrost masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masyciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną i wykorzystaniempodwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314 dorosłych chorych naschizofrenię. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masy ciała. Znacząco mniej pacjentówwykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrost masy ciała o conajmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonycharypiprazolem (N = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniu zgrupą otzrymujacych olanzapinę (N = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

- Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (<5,18mmol/l) do wysokiego (≥ 6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo, średniazmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedział ufności):0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) dla placebo.

- Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (<1,69mmol/l) do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo, średniazmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) dlaarypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

- Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (≥ 1,04mmol/l) do niskiego (<1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo, średniazmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) dlaarypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

- Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<2,59 mmol/l) do wysokiego (≥ 4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047)dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, upacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo wzmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów zobjawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki wmonoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisjęobjawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które zostało przedłużono o 74 tygodnie, upacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu wczasie fazy stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo wzapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawówmaniakalnych, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z obecnym epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy

osiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤ 12) w trakcie stosowania arypiprazolu (wdawce 10 mg/dobę do 30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnychtygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowichoroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46% i wzapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), ale niewykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samegostabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazierandomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy

placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresieobjawów psychotycznych niż placebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku pomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74% całejwłączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próbyotwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem, 296 dzieci imłodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieli wynik ≥ 20 w skali manii wedługYounga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowejw 4. oraz 12. tygodniu jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nadplacebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniem współistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie Tydzień Tydzień 12. ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 4. 12.Arypiprazol 10 mg 14,9 15,1 Arypiprazol 10 mg 15,2 15,6(n=48) (n=44)

Arypiprazol 30 mg 16,7 16,9 Arypiprazol 30 mg 15,9 16,7(n=51) (n=48)

Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0

Bez współistnienia Tydzień Tydzień 12. Bez ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 4. 12.Arypiprazol 10 mg 12,8 15,9 Arypiprazol 10 mg 12,7 15,7(n=27) (n=37)

Arypiprazol 30 mg 15,3 14,7 Arypiprazol 30 mg 14,6 13,4(n=25) (n=30)

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0a n=51 w Tygodniu 4. b n=46 w Tygodniu 4.

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, wśród pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg, były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniach zużyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałądawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tychbadaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następniezwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność wporównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang.Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono znaczenia klinicznego tejobserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czastrwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni.W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) iu chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58.7%) i 258/298(86.6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci ztrwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem bądź też otrzymywali placebo przezkolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu wciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrostmasy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie wfazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99,placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałejdawki zależnej od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawki początkowej wynoszącej 2 mg.Pacjenci byli w wieku 7 - 17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznejskali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global TicSeverity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawęmierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniuleczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupieotrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentówotrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 32, placebo: n= 29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę zdawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w KoreiPołudniowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.Pacjenci w wieku 6 - 18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skaliTTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu do poprawywynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wynikówdotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnegowpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danychdługoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegozawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniuschizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży,patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Arypiprazol w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważny wobecarypiprazolu w postaci tabletek powlekanych z podobnym stopniem wchłaniania. Arypiprazolw postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowany alternatywnie doarypiprazolu w postaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, cowskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazol idehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, aN-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniuogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowiokoło 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Wydalanie

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób opodwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza sięodpowiednio 27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1%niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku 10 do 17 lat była podobna dofarmakokinetyki u dorosłych, po korekcie różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazoluu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu i rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od rasy lub palenia tytoniu.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie gdy dawki lub stopień narażenia wyraźnieprzekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanietakie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny oddawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieraniekomórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawceod 20 do 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razywartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstościwystępowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub rakównadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC wstanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnejzalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samicszczurów odpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc./dobę (średnia wartość

AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnejdawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt , niema też dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, którepowodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10 mg i 30 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna

Aspartam (E 951) Magnezu stearynian

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat waniliowy: maltodekstryna, guma arabska (E 414), glikol propylenowy (E 1520), alkoholbenzylowy (E 1519)

tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna

Aspartam (E 951) Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172)

Aromat waniliowy: maltodekstryna, guma arabska (E 414), glikol propylenowy (E 1520), alkoholbenzylowy (E 1519)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Apra-swift, 10 mg i Apra-swift, 15mg:

Pudełka tekturowe zawierające 7, 14, 28, 56 i 84 tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Apra-swift, 30 mg:

Pudełka tekturowe zawierające 7, 14 i 28 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA (Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22599Apra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22600Apra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22601

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07/08/2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO