CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aribit ODT, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejAribit ODT, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejAribit ODT, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Aribit ODT, 10 mg: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Aribit ODT, 15 mg: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Aribit ODT, 30 mg: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 30 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda 10 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 90,30 mg laktozy (jednowodnej)i 1,00 mg aspartamu (E 951).

Każda 15 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 135,46 mg laktozy (jednowodnej)i 1,50 mg aspartamu (E 951).

Każda 30 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 270,90 mg laktozy (jednowodnej)i 3,00 mg aspartamu (E 951).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

Aribit ODT, 10 mg: Tabletka okrągła, płaska, barwy różowej, z wytłoczoną liczbą „10” na jednejstronie i gładka na drugiej, o średnicy 8,0 mm±0,1 mm.

Aribit ODT, 15 mg: Tabletka okrągła, płaska, barwy żółtej, z wytłoczoną liczbą „15” na jednej stroniei gładka na drugiej, o średnicy 9,0 mm±0,1 mm.

Aribit ODT, 30 mg: Tabletka okrągła, płaska, barwy różowej, z wytłoczoną liczbą „30” na jednejstronie i gładka na drugiej, o średnicy 10,0 mm±0,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Aribit ODT jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Aribit ODT jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym dociężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowymepizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzyodpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Aribit ODT jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym dociężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Aribit ODT to 10 mg lub 15 mg na dobę z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Produkt należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie odposiłków. Aribit ODT jest skuteczny w dawkach od 10 mg do 30 mg na dobę. Chociaż niepotwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednaku poszczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa niemoże być większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowaproduktu Aribit ODT to 15 mg podawane raz na dobę, niezależnie od posiłków, jako monoterapia lubw leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowaniewiększej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie ustaloną dawką.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Aribit ODT to 10 mg nadobę, podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg(stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.W przypadkach, gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększonejednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).Aribit ODT jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg do 30 mg na dobę. Nie wykazano większejskuteczności dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż u niektórych pacjentów większa dawkamoże być korzystna.

Aribit ODT nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat,z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej: zalecana dawka produktu Aribit ODT to 10 mg na dobę, podawana raz na dobę, niezależnieod posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworudoustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż doosiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.

Czas trwania leczenia, konieczny do uzyskania kontroli objawów, powinien być możliwie najkrótszyi nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności leczenia po zastosowaniudawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znaczącowiększą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, w tym ze zdarzeniami związanymiz objawami pozapiramidowymi (ang. extrapyramidal symptoms, EPS), sennością, zmęczeniem orazzwiększeniem masy ciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należystosować tylko w wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrzpunkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanychz arypiprazolem. Z tego powodu produktu Aribit ODT nie zaleca się do stosowania u pacjentóww wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania ani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne daneprzedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

2

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawionow punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkimdo umiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie.Niemniej w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby największą dawkę dobową30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu Inie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwościtych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwala na to stankliniczny (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawek produktu w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Osoby palące tytoń

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek u osób palącychtytoń (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć podczas równoczesnego podawania produktu o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w wypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyzmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Aribit ODT są przeznaczone do stosowania doustnego.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieścić w jamie ustnej na języku, gdzie szybkobędzie rozpuszczała się w ślinie. Można ją przyjmować z płynami lub bez płynów. Usunięcie z jamyustnej tabletki w stanie niezmienionym jest trudne. Po otworzeniu blistra tabletkę ulegającą rozpadowiw jamie ustnej należy niezwłocznie przyjąć, ponieważ jest ona krucha. Tabletkę można równieżrozpuścić w wodzie i powstałą zawiesinę wypić.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane alternatywnie do arypiprazoluw postaci tabletek u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu arypiprazolu w postaci tabletek(patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

3

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi orazzaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianieleczenia przeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenieprzeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.Wyniki badania epidemiologicznego sugerowały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa pozastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczącepopulacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów(w wieku poniżej 18 lat), jednak istnieją dowody, że ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych4 tygodniach leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśniasercowego lub choroba niedokrwienna serca w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzeniaprzewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie,zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub nadciśnieniatętniczego, w tym postępującego lub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). Ponieważ u pacjentów leczonychlekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolemi wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenia odstępu QT

W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT byłaporównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Tak jak w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępuQT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem niezbytczęsto zgłaszano dyskinezy wymagające interwencji. Jeśli u pacjenta leczonego arypiprazolemwystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie produktu (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawetwystąpić dopiero po odstawieniu produktu.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzjęoraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowei podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki orazwprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku

z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkieprzypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są: bardzo wysokagorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznegoukładu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się orazzaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże,obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekonieczniezwiązane z NMS. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawy podmiotowe i przedmiotoweświadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bez innych objawów NMS,

4

należy przerwać leczenie każdym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym, w tym takżearypiprazol.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów,u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują choroby wiążące sięze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n=938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat),u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonycharypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu z 1,7%w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane, to większość zgonów wydawała sięzwiązana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagły zgon), albo z zakażeniami(np. zapalenie płuc).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążeniamózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia), w tym zakończone zgonem (średniawieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie, w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentów leczonycharypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego, w porównaniu do0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. Jednak w jednymz tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania, u pacjentów leczonych arypiprazolemwystępowała istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczących krążeniamózgowego (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywanohiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo dużą z kwasicą ketonową i śpiączkąhiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjentów dowystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniachklinicznych z arypiprazolem nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartościw badaniach laboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładnaocena ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby nadokonanie bezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Pacjentów leczonych jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tymarypiprazolem, należy obserwować, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowezwiązane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie),a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować podwzględem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Tak jak w przypadku innych leków, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić reakcjenadwrażliwości z objawami alergii (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększeniemasy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem lekówprzeciwpsychotycznych, o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanozwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykle

5

u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolakprzysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnegozwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieżyz epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowaniearypiprazolu wiąże się ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieży zzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrostmasy ciała jest znaczący klinicznie, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu, wiąże się spowolnieniemotoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancje czynnenależy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu

U pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu arypiprazolu do obrotu, notowanoprzypadki patologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego, czy ci pacjenci w przeszłościuprawiali hazard. U pacjentów, którzy w przeszłości byli uzależnieni od hazardu, ryzyko uzależnieniamoże być większe i należy ich szczególnie uważnie monitorować (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z fenyloketonurią

Aribit ODT w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawiera aspartam (E 951), któryjest źródłem fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią.

Laktoza

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Aribit ODT zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkowystępującą wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniamiwchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazsubstancji psychoaktywnych działających pobudzająco są bardzo ograniczone; dlatego też należyzachować wyjątkową ostrożność w razie podawania tych leków jednocześnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor α1-adrenergiczny, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na główne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazolprzyjmuje się razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN,wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.Arypiprazol jest metabolizowany z udziałem wielu szlaków metabolicznych, w tym także przezenzymy, takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupyCYP1A, a więc nie jest konieczne dostosowanie dawek u osób palących tytoń.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone o 32% i 47%. Podczas jednoczesnego

6

podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu o około połowę wstosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6, takie jak fluoksetynai paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należy podobnie zmniejszyćdawkę produktu.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. Podczasjednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,spodziewane korzyści powinny być większe od ryzyka dla pacjenta. Podczas jednoczesnegostosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o okołopołowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazyHIV, mogą powodować podobne działanie jak ketokonazol i dlatego należy podobnie zmniejszyćdawkę produktu.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escytalopramu)lub CYP2D6 z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnia geometryczna Cmaxi AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, po jednoczesnympodaniu karbamazepiny średnia geometryczna Cmax i AUC dehydroarypiprazolu zmniejszyły sięodpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samym arypiprazolem.

Należy zastosować podwójną dawkę arypiprazolu, jeśli podaje się go jednocześnie z karbamazepiną.Można spodziewać się, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna,fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobniei dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4,należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianu lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w raziejednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitoryzwrotnego wychwytu serotoniny/selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoninyi noradrenaliny (SSRI/SNRI) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu(patrz punkt 4.8).

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, arypiprazol w dawkach od 10 do 30 mg na dobę nie wywierał istotnegowpływu na metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan),CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkachin vitro, arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałemCYP1A2. Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

7

Podczas podawania arypiprazolu jednocześnie z walproinianem, litem lub lamotryginą niestwierdzono klinicznie istotnej zmiany stężeń walproinianu, litu ani lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem.

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnegotoksycznego wpływu leku na płód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowałylekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciążę lub planują zajście w ciążę. Ze względuna niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u ludzi oraz budzące wątpliwościwyniki badań na zwierzętach, nie należy stosować tego produktu leczniczego w okresie ciąży, chybaże spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeńpozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąprzebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie,drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane ze ssaniem. W związkuz powyższym noworodki należy uważnie monitorować.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do ludzkiego mleka. Należy poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią podczasprzyjmowania arypiprazolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów, do czasu kiedy upewni się, żearypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci i młodzieży z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach byłyakatyzja i nudności, każde występują częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolempodawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu,ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działańniepożądanych określono jako „nieznana”.

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Często Niezbyt często Nieznana

Leukopenia

Neutropenia

8

Trombocytopenia Zaburzenia układu Reakcje uczuleniowe (np. immunologicznego reakcja anafilaktyczna,

obrzęk naczynioruchowy w tym obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia Hiperprolaktynemia Cukrzycowa śpiączka endokrynologiczne hiperosmolarna,

Kwasica ketonowa Hiperglikemia

Zaburzenia Cukrzyca Hiperglikemia Hiponatremia metabolizmu Anoreksja

i odżywiania Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała Zaburzenia Bezsenność Depresja Próby samobójcze, myśli psychiczne Lęk Hiperseksualność samobójcze i dokonane

Niepokój, zwłaszcza samobójstwa (patrz punkt ruchowy 4.4)

Patologiczne uzależnienie od hazardu Zachowania agresywne Nadmierne pobudzenie Nerwowość

Zaburzenia układu Akatyzja Późne dyskinezy Złośliwy zespół nerwowego Zaburzenia Dystonia neuroleptyczny (ang. NMS)

pozapiramidowe Drgawki typu grand mal Drżenie Zespół serotoninowy Bóle głowy Zaburzenia mowy Sedacja Senność Zawroty głowy

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Podwójne widzenie

Zaburzenia serca Tachykardia Nagły niewyjaśniony zgon

Torsade de pointes Wydłużenie odstępu QT, Arytmie komorowe Zatrzymanie akcji serca Bradykardia

Zaburzenia Hipotensja Choroba

naczyniowe ortostatyczna zakrzepowo-zatorowa żył

(w tym zator płucnyi zakrzepica żył głębokich)Nadciśnienie tętniczeOmdlenia

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zaparcia

Niestrawność

Nudności

Nadmierne

wydzielanie śliny

Wymioty

Czkawka Zachłystowe zapalenie płuc

Skurcz krtani

Skurcz części ustnej gardła

Zapalenie trzustki

Dysfagia

Biegunka

Dyskomfort w obrębie jamy

brzusznej

Dyskomfort w obrębie

żołądka

Zaburzenia wątroby i Niewydolność wątroby

9

dróg żółciowych Zapalenie wątroby

Żółtaczka

Zwiększona aktywnośćaminotransferazyalaninowej (AlAT),Zwiększenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),Zwiększenie gammaglutamylotransferazy(GGTP)

Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Wysypka

Reakcja fotoalergiczna

Łysienie

Nadmierne pocenie się

Rozpad mięśni poprzecznie

prążkowanych

(rabdomioliza)

Bóle mięśniowe

Sztywność mięśni

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu

Zespół abstynencyjny

u noworodków (patrz punkt

4.6)

Priapizm

Zmęczenie Zaburzenia regulacji

temperatury ciała (np.

hipotermia, gorączka)

Bóle w klatce piersiowej

Obrzęk obwodowy

Zwiększenie stężenia

glukozy we krwi

Zwiększenie stężenia

glikozylowanej

hemoglobiny

Wahania stężenia glukozy

we krwi

Zwiększona aktywność

fosfokinazy kreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystoniai dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowymbadaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonycharypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS występowały u 23,5% pacjentów

10

leczonych arypiprazolem i 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowymbadaniu przypadki EPS występowały u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym przypadki EPS występowały u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7%pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6,2%pacjentów w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej - objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawiać się pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych dotyczących zatwierdzonych wskazań oraz na podstawie danych powprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że arypiprazol powoduje zarówno zwiększenie, jaki zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w stosunku do stężenia początkowego (punkt 5.1).

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne klinicznie zmiany w rutynowo oznaczanych parametrach laboratoryjnychi lipidowych (patrz punkt 5.1), nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przemijającei bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5%pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częścieju nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niż poplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe zgłaszane bardzo często (≥1/10), oraz suchośćw jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne zgłaszane często (≥1/100 do <1/10).Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej, byłpodobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazoluod 5 mg do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeńprolaktyny w surowicy u pacjentek (<3 ng/ml) i u pacjentów (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6%i 45,0%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%)i zmęczenie (11,8%) zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,

11

zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskinezy zgłaszane często (≥1/100 do <1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%); i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentówz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym niż u pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu arypiprazolu do obrotu zgłaszano przypadkowe bądźzamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu u dorosłych pacjentów po oszacowanej dawce do1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, zwiększenie ciśnienia tętniczego, senność, przyspieszona czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przemijająca utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania produktu stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość wpływu wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznierozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Jeżeli stwierdzono lubpodejrzewa się przedawkowanie arypiprazolu, należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywny węgiel (50 g), podany w ciągu godziny od zażycia arypiprazolu, obniża Cmax leku o około41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

12

Hemodializa

Chociaż brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak jest małe prawdopodobieństwo, aby hemodializy były skuteczne w takich przypadkach, zewzględu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotycznekod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznymw stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznymw stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazoluwykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne nazwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazujesilne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, a takżeadrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowane powinowactwodo miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego powinowactwa doreceptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowychi serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobomzdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandureceptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowejtomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło1228 dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naprodukt leczniczy, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niżhaloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punktykońcowe badania, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, że leczenie arypiprazolem powoduje znaczącowiększe zmniejszenie częstości nawrotów (34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo).

Zwiększenie masy ciała

13

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększeniamasy ciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną i zastosowaniempodwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314 dorosłych pacjentówchorych na schizofrenię. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena przyrostu masyciała. U znacznie mniejszej liczby pacjentów z grupy leczonych arypiprazolem stwierdzono przyrostmasy ciała o ≥7% w stosunku do pomiaru początkowego (tzn. przyrost masy ciała o co najmniej5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) (N = 18 lub 13% pacjentów, którychwyniki poddawano analizie), w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (N = 45 lub 33%pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów, pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

- Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<5,18 mmol/l) do wysokiego (≥6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedziałufności): -0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) dla placebo.- Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<1,69 mmol/l) do wysokiego (≥2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182,-0,046) dla arypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

- Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(≥1,04 mmol/l) do niskiego (<1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046,-0,017) dla arypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

- Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<2,59 mmol/l) do wysokiego (≥4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139,-0,047) dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Prolaktyna

Stężenia prolaktyny oceniono podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawekarypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężeniaprolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstościwystępowania hiperprolaktynemii w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów otrzymującycharypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła34 dni.

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicyu pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującejplacebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30dni, a mediana czasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebow zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz aktywną monoterapią,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego

14

dwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował takżeremisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu(w dawce 10 mg na dobę do 30 mg na dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez12 kolejnych tygodni, skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiunawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o46% i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), alenie wykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samegostabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazierandomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresieobjawów psychotycznych niż placebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiącej 74% całejwłączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próbyotwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieżyArypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dziecii młodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz mieli wyjściowo wynik ≥20 w skali manii według

15

Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości początkowejw 4. oraz 12. tygodniu, jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nadplacebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniemwspółistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie

zaburzeń

psychicznych

Tydzień 4. Tydzień 12. ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.

Arypiprazol 10 mg

(n=48) 14,9 15,1

Arypiprazol 10 mg

(n=44) 15,2 15,6

Arypiprazol 30 mg

(n=51) 16,7 16,9

Arypiprazol 30 mg

(n=48) 15,9 16,7

Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0

Bez współistnienia

zaburzeń psychicznych

Tydzień 4. Tydzień 12. Bez ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.

Arypiprazol 10 mg

(n=27) 12,8 15,9

Arypiprazol 10 mg

(n=37) 12,7 15,7

Arypiprazol 30 mg

(n=25) 15,3 14,7

Arypiprazol 30 mg

(n=30) 14,6 13,4

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0

a n=51 w tygodniu 4.b n=46 w tygodniu 4.

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia u pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachz użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugimstałą dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowaniew tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, anastępnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawki docelowej.Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skutecznośćw porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (ang.Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nie ustalono jednak znaczenia klinicznego tejobserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny.Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml)i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298(86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

16

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg na dobę), pacjenciz trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem bądź otrzymywali placebo przezkolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotuw ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średniprzyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano główniew fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n=99,placebo: n=44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałejdawki zależnej od masy ciała od 5 mg na dobę do 20 mg na dobę i dawki początkowej wynoszącej2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 nałącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global TicSeverity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawęmierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniuleczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupieotrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentówotrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n=32, placebo:n=29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg na dobę do 20 mg nadobę z dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniuw Korei Południowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującąplacebo.

Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skaliTTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu w porównaniu do poprawywynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia tychwyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu doistotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego.Brak danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tejniestabilnej chorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, cowskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazoli dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

17

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu,a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą sięw krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit,dehydroarypiprazol, stanowi około 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób

o podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat byłapodobna do farmakokinetyki u dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę lekuu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od palenia tytoniu.

Rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badanie obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazało, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co jest niewystarczające do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

18

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnegozagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie wtedy, gdy dawki lub stopień narażenia wyraźnieprzekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takiejest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny od dawkitoksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieranie komórekmiąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartośćwystępującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstości występowaniaraka nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samicszczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w staniestacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanejdawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurówodpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc./dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnejdawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksycznościarypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt, nie ma też dowodówneurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych,które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Aribit ODT, 10 mg i 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej:Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodnaAspartam (E 951) Magnezu stearynian

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat waniliowy (zawierający maltodekstrynę, gumę arabską, glikol propylenowy, alkoholbenzylowy, aromaty wanilii)

19

Aribit ODT, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej:Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodnaAspartam (E 951)

Magnezu stearynian magnezu Żelaza tlenek żółty (E 172)

Aromat waniliowy (zawierający maltodekstrynę, gumę arabską, glikol propylenowy, alkoholbenzylowy, aromaty wanilii)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry zdzieralne papier/PET/Aluminium//PVC/Aluminium/OPA w pudełkach tekturowychzawierających 14, 28, 49 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.Blistry zdzieralne papier/PET/Aluminium//PVC/Aluminium/OPA podzielone na pojedyncze dawkiw pudełkach tekturowych zawierających 14x1, 28x1, 49x1 tabletek ulegających rozpadowi w jamieustnej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Medana Pharma SAul. Władysława Łokietka 1098-200 Sieradz

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aribit ODT 10 mg Pozwolenie nr 22851

Aribit ODT 15 mg Pozwolenie nr 22852

Aribit ODT 30 mg Pozwolenie nr 22853

20

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.12.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.08.2016 r.

21