CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aribit, 5 mg, tabletkiAribit, 10 mg, tabletkiAribit, 15 mg, tabletkiAribit, 30 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Aribit, 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 5 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 31,10 mg laktozy jednowodnej w tabletce

Aribit, 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 10 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 62,20 mg laktozy jednowodnej w tabletce

Aribit, 15 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 93,30 mg laktozy jednowodnej w tabletce

Aribit, 30 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 30 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 186,60 mg laktozy jednowodnej w tabletce

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Aribit 5 mg: Tabletka podłużna, obustronnie płaska, barwy jasnożółtej, dopuszczalne nieznaczne nakropienia

Aribit 10 mg: Tabletka podłużna, obustronnie płaska, barwy jasnoróżowej, dopuszczalne nieznaczne nakropienia

Aribit 15 mg: Tabletka okrągła, obustronnie płaska, barwy jasnożółtej, dopuszczalne nieznaczne nakropienia

Aribit 30 mg: Tabletka okrągła, obustronnie wypukła, barwy jasnoróżowej, dopuszczalne nieznaczne nakropienia

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Aribit jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

1

Aribit jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodommaniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają naleczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Aribit jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej,w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Aribit to 10 mg lub 15 mg na dobę z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie odposiłków. Aribit jest skuteczny w dawkach od 10 mg do 30 mg na dobę. Chociaż nie potwierdzonowiększej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednak u poszczególnychpacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa to15 mg arypiprazolu podawanego w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków, jako monoterapialub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystnezastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie ustaloną dawką.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Aribit to 10 mg na dobępodawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte oddawki 2 mg (stosując arypiprazol roztwór doustny 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.W przypadkach, gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększonejednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).Aribit jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg do 30 mg na dobę. Nie wykazano większejskuteczności dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż poszczególni pacjenci mogą odnieśćkorzyść z zastosowania większych dawek.

Aribit nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat, z powodubraku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty

4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej: zalecana dawka produktu Aribit to 10 mg na dobę, podawana w schemacie raz na dobę,niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol roztwórdoustny 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększyć do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięciazalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczenia, konieczny do uzyskania kontroliobjawów, powinien być możliwie najkrótszy i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazanowiększej skuteczności leczenia po zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawkadobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znacząco większą częstością występowania istotnychdziałań niepożądanych, włączając zdarzenia związane z objawami pozapiramidowymi (ang. EPS),senność, zmęczenie oraz zwiększenie masy ciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej

2

kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzykodziałań niepożądanych związanych z arypiprazolem. Z tego powodu produkt Aribit nie jest zalecanydo stosowania u pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono jeszcze bezpieczeństwa stosowaniaani skuteczności produktu Aribit u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne daneopisano w punkcie 5.1. Jednakże, nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności produktu Aribit u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne daneprzedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z zaburzoną czynnością wątroby o nasileniu lekkim doumiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Niemniejw grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkę dobową 30 mgnależy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Palacze tytoniu

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek u palaczy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w wypadku równoczesnego podawania środka o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy ponownie zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w wypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyzmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Aribit tabletki są przeznaczone do stosowania doustnego.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub roztwór doustny mogą być stosowane alternatywniedo tabletek Aribit u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu tabletek Aribit (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest typowe dla chorób psychicznych oraz zaburzeń nastrojui w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Ścisły nadzór nadpacjentami dużego ryzyka powinien towarzyszyć leczeniu przeciwpsychotycznemu. Wyniki badaniaepidemiologicznego sugerowały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa po zastosowaniuarypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczące populacjidzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów (poniżej 18. rokużycia), jednak istnieją dowody, że ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych 4 tygodniachleczenia dla atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym dla arypiprazolu.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał serca lubchoroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobąnaczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętościkrwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tympostępującego lub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (VTE - ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonychlekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolemi wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT byłaporównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Tak jak w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępuQT w wywiadzie rodzinnym.

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, zgłaszano w trakcie leczenia arypiprazolemniezbyt częste przypadki dyskinez wymagające interwencji. Jeśli objawy przedmiotowe lubpodmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub odstawienie produktu (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilićsię lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu produktu.

Inne objawy pozapiramidowe

W pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję orazparkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowei podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki orazwprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związkuz podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkieprzypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są: bardzo wysokagorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz przejawy zaburzeń stabilności układuwegetatywnego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się orazzaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże,obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie

4

związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotoweświadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bez innych objawów NMS,należy przerwać leczenie każdym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym, w tym takżearypiprazolem.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów,u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują choroby wiążące sięze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją:

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n=938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat),u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonycharypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7%w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała sięzwiązana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony), albo z chorobamiinfekcyjnymi (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążeniamózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia) w tym o przebiegu zakończonym zgonem(średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentówleczonych arypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego,w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie.W jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania, u pacjentów leczonycharypiprazolem występowała jednak istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanychdotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych nietypowymi środkami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem,opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo dużą z kwasicą ketonową i śpiączkąhiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjenta dowystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniachklinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) lub nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, włączniez arypiprazolem, powinni być obserwowani, czy nie występują u nich objawy podmiotowei przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmiernyapetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni byćregularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Tak jak w przypadku innych leków, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości z objawami alergii (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększeniemasy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem środków

5

przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku na rynek obserwowanozwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykleu pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolakprzysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnegozwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieżyz epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowaniearypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieżyz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrostmasy ciała jest znaczący klinicznie, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu, wiąże się spowolnieniemotoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancje czynnenależy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu

U pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu arypiprazolu do obrotu, notowanoprzypadki patologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego, czy ci pacjenci w przeszłościuprawiali hazard, czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieni od hazardu mogą byćnarażeni na większe ryzyko wystąpienia tego działania i należy ich szczególnie monitorować (patrzpunkt 4.8).

Laktoza

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazstymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należy zachować wyjątkową ostrożność w raziepodawania tych produktów jednocześnie.

Upadki

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchowąi czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentóww podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor α1-adrenergiczny, arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego. Arypiprazol jestmetabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie

6

jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest konieczne stosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone o 32% i 47%. W przypadkujednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu o okołopołowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6, takie jakfluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należy podobniezredukować dawkę leku.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,zakładane korzyści powinny przeważyć ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowaniaketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę.Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV,mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol i w takich przypadkach należy podobniezredukować dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub 3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jaką stosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escytalopramu)lub CYP2D6 z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnia geometryczna Cmaxi AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Zatem dawkę arypyprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Możnasię spodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina,fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobnie i dlategonależy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4, należyzmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w raziejednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitorywychwytu serotoniny/selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI) lubleków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

7

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg na dobę nie wywierały istotnego wpływuna metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP 2C19 (omeprazol) i CYP 3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu ani lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich badań dotyczących działania arypiprazolu u kobietw ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związkuprzyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach niemożna wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku na płód (patrz punkt 5.3). Należy poradzićpacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lubplanują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi orazbudzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten produkt nie może być stosowany w okresieciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąprzebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie,drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związkuz powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do ludzkiego mleka. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią,jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, do czasu kiedy upewnisię, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci i młodzieży z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach byłyakatyzja i nudności, każde występują częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolempodawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

8

Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu,ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działańniepożądanych określono jako „nieznana”.

Często Niezbyt często Nieznana Zaburzenia krwi Leukopenia i układu chłonnego Neutropenia

Trombocytopenia Zaburzenia układu Reakcje uczuleniowe (np. immunologicznego reakcja anafilaktyczna,

obrzęk naczynioruchowy w tym obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia Hiperprolaktynemia Cukrzycowa śpiączka endokrynologiczne hiperosmolarna,

Kwasica ketonowa Hiperglikemia

Zaburzenia Cukrzyca Hiperglikemia Hiponatremia metabolizmu Anoreksja

i odżywiania Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała Zaburzenia Bezsenność Depresja Próby samobójcze, myśli psychiczne Lęk Hiperseksualność samobójcze i dokonane

Niepokój, zwłaszcza samobójstwa (patrz punkt ruchowy 4.4)

Patologiczne uzależnienie od hazardu Zachowania agresywne Nadmierne pobudzenie Nerwowość

Zaburzenia układu Akatyzja Późne dyskinezy Złośliwy zespół nerwowego Zaburzenia Dystonia neuroleptyczny (ang. NMS)

pozapiramidowe Drgawki typu grand mal Drżenie Zespół serotoninowy Bóle głowy Zaburzenia mowy Sedacja Senność Zawroty głowy

Zaburzenia oka Niewyraźne Podwójne widzenie Napad przymusowego

widzenie patrzenia z rotacją gałek

ocznych

Zaburzenia serca Tachykardia Nagły niewyjaśniony zgon

Torsade de pointes Wydłużenie odstępu QT, Arytmie komorowe Zatrzymanie akcji serca

BradykardiaZaburzenia Hipotensja Chorobanaczyniowe ortostatyczna zakrzepowo-zatorowa żył (w tym zator płucny

i zakrzepica żył głębokich) Nadciśnienie tętnicze Omdlenia

Zaburzenia układu Czkawka Zachłystowe zapalenie płucoddechowego, klatki Skurcz krtani Skurcz części ustnej gardła

9

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Zaparcia

Zapalenie trzustki

Dysfagia

Niestrawność

Nudności

Biegunka

Nadmierne

wydzielanie śliny

Wymioty

Dyskomfort w obrębie jamy

brzusznej

Dyskomfort w obrębie

żołądka

Niewydolność wątroby

Zapalenie wątroby

Żółtaczka

Zwiększona aktywność

aminotransferazy

alaninowej (AlAT),

Zwiększenie aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej (AspAT),

Zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy

(GGTP)

Zwiększenie aktywności

fosfatazy alkalicznej

Wysypka

Reakcja fotoalergiczna

Łysienie

Nadmierne pocenie się

Rozpad mięśni poprzecznie

prążkowanych

(rabdomioliza)

Bóle mięśniowe

Sztywność mięśni

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu

Zespół abstynencyjny

u noworodków (patrz punkt

4.6)

Priapizm

Zmęczenie Zaburzenia regulacji

temperatury ciała (np.

hipotermia, gorączka)

Bóle w klatce piersiowej

Obrzęk obwodowy

Zwiększenie stężenia

glukozy we krwi

Zwiększenie stężenia

glikozylowanej

hemoglobiny

Wahania stężenia glukozy

we krwi

Zwiększona aktywność

fosfokinazy kreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

10

Schizofrenia - w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystoniai dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowymbadaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonycharypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I:w 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS występowały u 23,5% pacjentówleczonych arypiprazolem i 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowymbadaniu przypadki EPS występowały u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym przypadki EPS występowały u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7%pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6,2%pacjentów w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawiać się pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych dotyczących zatwierdzonych wskazań oraz na podstawie danych powprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że arypiprazol powoduje zarówno zwiększenie, jaki zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w stosunku do stężenia początkowego (punkt 5.1).

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany w rutynowo oznaczanych parametrach laboratoryjnych i lipidowych (patrzpunkt 5.1), nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przemijające i bezobjawowezwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonycharypiprazolem w porównaniu z 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częścieju nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe zgłaszane bardzo często (≥1/10), oraz suchośćw jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne zgłaszane często (≥1/100 do <1/10).Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej, byłpodobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu

11

od 5 mg do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeńprolaktyny w surowicy u pacjentek (<3 ng/ml) i u pacjentów (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6%i 45,0%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%)i zmęczenie (11,8%) zgłaszane bardzo często (≥1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskinezy zgłaszane często (≥1/100 do <1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%); i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, niż u pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail

: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadkowe bądźzamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów w szacowanej dawce do1260 mg nie zakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, zwiększenie ciśnienia tętniczego, senność, przyspieszoną czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunkę. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

12

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania produktu stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość działania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznierozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu, należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywny węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax leku o około 41%,a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Chociaż brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak jest małe prawdopodobieństwo, aby hemodializy były skuteczne w takich przypadkach, zewzględu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotycznekod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznymw stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznymw stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazanona zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne nazwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazujesilne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobomzdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandureceptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowejtomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło1228 dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naprodukt leczniczy, przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż

13

haloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, że leczenie arypiprazolem powoduje większezmniejszenie częstości nawrotów (34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo).

Zwiększenie masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną

i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314chorych dorosłych na schizofrenię. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masy ciała. W istotniemniejszej grupie pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z otrzymującymi olanzapinę,stwierdzono przyrost masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrost masy ciała o conajmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonycharypiprazolem (N = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniuz grupą otrzymującą olanzapinę (N = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

- Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<5,18 mmol/l) do wysokiego (≥6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedziałufności): -0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) dla placebo.- Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<1,69 mmol/l) do wysokiego (≥2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046)dla arypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

- Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(≥1,04 mmol/l) do niskiego (<1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017)dla arypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

- Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<2,59 mmol/l) do wysokiego (≥4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047)dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Prolaktyna

Stężenia prolaktyny oceniono podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawekarypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężeniaprolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstościwystępowania hiperprolaktynemii w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów otrzymującycharypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła34 dni.

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy upacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującejplacebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30dni, a mediana czasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo

14

w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z lub bez szybkiej zmiany fazy(przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz aktywną monoterapią,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował takżeremisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu(w dawce 10 mg/dobę do 30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnychtygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowichoroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), ale niewykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie randomizowani do kontynuowania tego samego stabilizatora nastrojuz arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresieobjawów psychotycznych niż placebo.

15

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku pomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74% całejwłączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próbyotwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieżyArypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dziecii młodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz mieli wyjściowo wynik ≥20 w skali manii wedługYounga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowejw 4. oraz 12. tygodniu, jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nadplacebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniem współistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie

zaburzeń

psychicznych

Tydzień 4. Tydzień 12. ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.

Arypiprazol 10 mg

(n=48) 14,9 15,1

Arypiprazol 10 mg

(n=44) 15,2 15,6

Arypiprazol 30 mg

(n=51) 16,7 16,9

Arypiprazol 30 mg

(n=48) 15,9 16,7

Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0

Bez współistnienia

zaburzeń psychicznych

Tydzień 4. Tydzień 12. Bez ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.

Arypiprazol 10 mg

(n=27) 12,8 15,9

Arypiprazol 10 mg

(n=37) 12,7 15,7

Arypiprazol 30 mg

(n=25) 15,3 14,7

Arypiprazol 30 mg

(n=30) 14,6 13,4

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0

a n=51 w tygodniu 4.b n=46 w tygodniu 4.

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia u pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachz użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugimstałą dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowaniew tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę,a następnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawkidocelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większąskuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy ZachowańAberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nie ustalono jednak

16

znaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciałai zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwabył ograniczony do 52-tygodni.

W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml)i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298(86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo.Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenciz trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem bądź otrzymywali placebo przezkolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotuw ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średniprzyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano główniew fazie stabilizacji, u 17% pacjentów z drgawkami stanowiącymi 6%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n=99,placebo: n=44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałejdawki zależnej od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawki początkowej wynoszącej 2 mg.Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skalitików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic SeverityScale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawę mierzoną zmianąwyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniu leczenia, którawynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującejdużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentów otrzymującychplacebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Touretta (arypiprazol: n=32, placebo:n=29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobęz dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w KoreiPołudniowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skaliTTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu do poprawywynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia tychwyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu doistotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego.Brak danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tejniestabilnej chorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu chorobyafektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

17

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, cowskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazoli dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu,a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą sięw krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit,dehydroarypiprazol, stanowi około 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób

o podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat byłapodobna do farmakokinetyki u dorosłych, po korekcie różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę lekuu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od palenia tytoniu.

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

18

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają szczególnegozagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie, gdy dawki lub stopień narażenia wyraźnieprzekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takiejest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny od dawkitoksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieranie komórekmiąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartośćwystępującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstości występowaniaraka nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samicszczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w staniestacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanejdawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurówodpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc./dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnejdawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt, nie mateż dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych,które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaSkrobia żelowana (kukurydziana)Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian

19

Aribit 5 mg i 15 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Aribit 10 mg i 30 mg

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Medana Pharma SAul. Wł. Łokietka 1098-200 Sieradz

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aribit 5 mg Pozwolenie nr 22487

Aribit 10 mg Pozwolenie nr 22488

Aribit 15 mg Pozwolenie nr 22489

Aribit 30 mg Pozwolenie nr 22490

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2015 r.

20

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21