IS/H/0153/01-04/DC

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvastatin Genoptim, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Genoptim, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Genoptim, 40 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Genoptim, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Atorvastatin Genoptim to białe lub prawie białe, eliptyczne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atorvastatin Genoptim jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżeniapodwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (total-C), cholesterolu LDL (LDL C),apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lubstarszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną,lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacjiFredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innychniefarmakologicznych metod leczenia.

Atorvastatin Genoptim jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego icholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemiijako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lubwtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Atorvastatin Genoptim jest stosowany w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym upacjentów dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1)oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

IS/H/0153/01-04/DC

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atorvastatin Genoptim, pacjent powinienstosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczeniaproduktem leczniczym Atorvastatin Genoptim.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL-C przedrozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim raz nadobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiągasię zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim wynosi 10 mg na dobę.Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięciadawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobęalbo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasyżółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Atorvastatin Genoptim powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby(patrz punkt 4.4 i 5.2). Atorvastatin Genoptim jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych wleczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia.Dla pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mgna dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie itolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawkiwyższe niż 20 mg, co odpowiada 0,5 mg/kg, są ograniczone.

IS/H/0153/01-04/DC

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Stosowanie atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane.

Stosowanie innych postaci/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Lek Atorvastatin Genoptim przeznaczony jest do podawania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Atorvastatin Genoptim jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN)

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonywaćbadanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, uktórych stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż doustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz,większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktuleczniczego Atorvastatin Genoptim (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania Atorvastatin Genoptim pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Profilaktyka udaru mózgu przez znaczne obniżenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

W analizie post- hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej (ang. coronaryheart disease CHD) z niedawno przebytym udarem mózgu lub u których wystąpiło przemijająceniedokrwienie mózgu (TIA) odnotowano większą częstość występowania udaru krwotocznego upacjentów u których dawką początkową było 80 mg atorwastatyny, w porównaniu do placebo.Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałemlakunarnym w wywiadzie przed rozpoczęciem badań. U pacjentów z udarem krwotocznym lubzawałem lakunarnym przed rozpoczęciem badań, bilans ryzyka do korzyści przyjmowaniaatorwastatyny w dawce 80 mg nie jest znany, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego, należydokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Immunozależna miopatia martwicza (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która

IS/H/0153/01-04/DC

może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność CKw następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy.

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak działania niepożądane (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów, w tym subpopulacje genetyczne (patrz punkt 5.2)

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadkuwystępowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwainterpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jestistotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celupotwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (>5 razy GGN), lek należy odstawić.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK

(>10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zniektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitoryenzymu CYP3A4 lub białka transportowe (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itp.). Ryzyko miopatiimoże również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasufibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub typranawiru wpołączeniu z rytonawirem. O ile to możliwe, należy zamiast tych leków stosować alternatywne terapienie wywołujące interakcji z tymi produktami leczniczymi

IS/H/0153/01-04/DC

W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należydokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia. Niższa dawka początkowaatorwastatyny jest zalecana u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą zwiększać stężenieatorwastatyny. W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie powyższych leków z atorwastatyną jestkonieczne należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści wynikających z równoczesnegoleczenia. U pacjentów otrzymujących inne leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecasię zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto, w przypadku silnychinhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej dawki atorwastatyny izaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie należy podawać jednocześnie ze stosowanymi ogólnoustrojowo produktamileczniczymi zawierającymi kwas fusydowy lub przed upływem 7 dni od zaprzestania leczenia kwasemfusydowym. U pacjentów, u których systematyczne stosowanie kwasu fusydowego uważane jest zaniezbędne, leczenie statynami należy przerwać przez cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym.Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) upacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzebazalecić, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabieniamięśni, bóle i tkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie wznowione siedem dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe leczenie kwasem fusydowym,na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie Atorvastatin Genoptim i kwasufusydowego należy rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzoremlekarza.

Śródmiąższowa choroba płuc

W rzadkich przypadkach, głównie podczas długotrwałego leczenia, opisywano przypadkiśródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn (patrz punkt 4.8). Objawamitowarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanuzdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjentawystępuje śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statyną.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ równocześnie podawanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białektransportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków,które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi może prowadzić do zwiększenia stężeniaatorwastatyny w osoczu i wyższego prawdopodobieństwa wystąpienia miopatii. Ryzyko to możerównież wzrastać przy równoczesnym stosowaniu atorwastatyny i innych leków, które mogą wywołaćmiopatię, takich jak fibraty i ezetymib (patrz punkt 4.4).

IS/H/0153/01-04/DC

Inhibitory cytochromu CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężeniaatorwastatyny (patrz Tabela 1 i informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnegostosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny,delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorówproteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). Wprzypadkach, gdy równoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest nieuniknione należyrozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej i początkowej atorwastatyny i zaleca sięodpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz Tabela 1).

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol)mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Niebezpieczeństwo wystąpieniamiopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami.Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji atorwastatyny z amiodaronem i werapamilem.Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, wzwiązku z czym ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzić do zwiększeniacałkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Z tego względu, przy jednoczesnym podawaniuinhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawkimaksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Odpowiedniaobserwacja kliniczna jest zalecana po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytuwątrobowego OATP1B1), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważopóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniemstężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach, niejest jednak znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania, pacjenci powinni być poddanidokładnej kontroli pod kątem skuteczności leczenia.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć całkowity wpływ atorwastatynyna organizm (patrz Tabela 1). Nie wiadomo jaki wpływ ma zahamowanie transporterów wychwytuwątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne,zaleca się zmniejszenie dawki i prowadzenie obserwacji klinicznej pacjenta pod kątem skutecznościleczenia (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być czasem związane z wystąpieniem problemówdotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być większe podczasjednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli leczenie skojarzonejest konieczne, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia celuleczenia i zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z poważnymi uszkodzeniami mięśni, w tymrabdomiolizą. W związku z tym, jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny może powodowaćwzrost takiego ryzyka. Konieczne jest odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol byłpodawany jednocześnie z produktem Atorvastatin Genoptim. Jednakże wpływ na lipidy był większykiedy produkt Atorvastatin Genoptim i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowanybył tylko jeden lek.

IS/H/0153/01-04/DC

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy może być zwiększone gdy podawanyogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami.. Mechanizm tej interakcji(farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba jednocześnie) jest jeszcze nieznany. Istniejądoniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentówotrzymujących to skojarzenie leków.

Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, leczenie atorwastatyną powinno być przerwaneprzez cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt 4.4

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tegowzględu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie wzrosło. Pacjenci przyjmujący digoksynępowinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvastatin Genoptim i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów przewlekle leczonych warfaryną,jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie skrócenieczasu protrombinowego (o ok. 1,7 sekundy) podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czasten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Bardzo rzadkozgłaszano przypadki klinicznie znamiennych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi. Niemniejjednak, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czasprotrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak iodpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotnezmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać zczęstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą proceduręnależy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub jej odstawienia. Atorwastatyna niewywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nieprzyjmowali leków przeciwzakrzepowych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych leków na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Produkt leczniczy Atorwastatyna podawany w Dawka (mg) Zmiana wartości Zalecenia kliniczne **skojarzeniu i dawka AUC*

IS/H/0153/01-04/DC

Produkt leczniczy

podawany w

skojarzeniu i dawka

Typranawir 500 mg

BID/ Rytonawir 200

mg BID, 8 dni (dzień

14 - 21)

Telaprewir 750 mg co

8h, 10 dni

Cyklosporyna 5,2

mg/kg/dobę, dawka

stabilna

Lopinawir 400 mg

BID/ Rytonawir 100

mg BID, 14 dni

Klarytromycyna 500

mg BID, 9 dni

Sakwinawir 400 mg

BID/ Rytonawir (300

mg BID od dnia 5-7,

zwiększenie do 400 mg

BID w dniu 8), dni 4-

18, 30 min po podaniu

atorwastatyny

Darunawir 300 mg

BID/

Rytonawir 100 mg

BID, 9 dni

Itrakonazol 200 mg

OD, 4 dni

Fosamprenawir 700

mg BID/ Rytonawir

100 mg BID, 14 dni

Fosamprenawir

1400 mg BID, 14 dni

Nelfinawir 1250 mg

BID, 14 dni

Sok grejpfrutowy,

240 ml OD ****

Diltiazem 240 mg OD,

28 dni

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana wartości Zalecenia kliniczne **

AUC*

40 mg w dniu 1, 10 ↑ 9,4-krotnie Jeśli jednoczesne

mg w dniu 20 podawanie z

atorwastatyną jest

konieczne, nie należy

20 mg, SD ↑ 7,9 - krotna przekraczać dawki 10

mg atorwastatyny na

10 mg OD przez 28 ↑ 8,7-krotnie dobę. Zalecana jest

dni kliniczna obserwacja

pacjentów.

20 mg OD przez 4 dni ↑ 5,9-krotnie Jeśli jednoczesne

podawanie z

atorwastatyną jest

80 mg OD przez 8 dni ↑ 4,4-krotnie konieczne, zaleca się

stosowanie mniejszych

dawek podtrzymujących

atorwastatyny. Przy

stosowaniu dawek

atorwastatyny powyżej

20 mg, zalecana jest

obserwacja kliniczna

pacjentów.

40 mg OD przez 4 dni ↑ 3,9-krotnie Jeśli jednoczesne

podawanie z

atorwastatyną jest

konieczne, zaleca się

stosowanie mniejszych

dawek podtrzymujących

atorwastatyny. Przy

10 mg OD przez 4 dni ↑ 3,3-krotnie stosowaniu dawek

atorwastatyny powyżej

40 mg, zalecana jest

obserwacja kliniczna

40 mg SD ↑ 3,3-krotnie pacjentów.

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,5-krotnie

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,3-krotnie

10 mg OD przez 28 ↑ 1,7-krotnie*** Brak szczególnych

dni zaleceń.

40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie

dużych ilości soku

grejpfrutowego i

atorwastatyny nie jest

wskazane.

40 mg, SD ↑ 51% Po rozpoczęciu leczenia

lub po zmianie wielkości

dawki diltiazemu,

zalecana jest

odpowiednia obserwacja

kliniczna pacjentów.

IS/H/0153/01-04/DC

Produkt leczniczy

podawany w

skojarzeniu i dawka

Erytromycyna 500 mg

QID, 7 dni

Amlodypina 10 mg,

pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg

QID, 2 tygodnie

Zawiesina

zobojętniająca

zawierająca

wodorotlenki magnezu

i glinu, 30 ml QID, 2

tygodnie

Efawirenz 600 mg OD,

14 dni

Ryfampicyna 600 mg

OD, 7 dni (podawana

jednocześnie)

Ryfampicyna 600 mg

OD, 5 dni (dawki

rozdzielone)

Gemfibrozyl 600 mg

BID, 7 dni

Fenofibrat 160 mg OD,

7 dni

Boceprewir 800 mg

TID, 7 dni

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana wartości Zalecenia kliniczne **

AUC*

10 mg, SD ↑ 33%*** Zalecane jest stosowanie

mniejszej dawki

maksymalnej i kliniczna

obserwacja pacjentów.

80 mg, SD ↑ 18% Brak szczególnych

zaleceń.

10 mg OD przez 2 ↓ mniej niż 1%*** Brak szczególnych

tygodnie zaleceń.

10 mg OD przez 4 ↓ 35%*** Brak szczególnych

tygodnie zaleceń.

10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak szczególnych

zaleceń.

40 mg SD ↑ 30% Jeśli leczenie skojarzone

jest konieczne, zalecane

jest jednoczesne

40 mg SD ↓ 80% podawanie atorwastatyny

i ryfampicyny, pod

obserwacją kliniczną.

40 mg SD ↑ 35% Mniejsza dawka

początkowa i zaleca się

kliniczną obserwację

pacjentów.

40 mg SD ↑ 3% Mniejsza dawka

początkowa i zaleca się

kliniczną obserwację

pacjentów.

40 mg SD ↑2,3 -krotna Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne

pacjentów. Podczas

jednoczesnego

stosowania z

boceprewirem, dawka

atorwastatyny nie

powinna przekraczać 20

mg na dobę.

* Dane przedstawione w postaci x-krotności zmiany reprezentują prosty stosunek pomiędzy leczeniemskojarzonym i atorwastatyną w monoterapii (tj. 1-krotność = brak zmian). Dane wyrażone w postaci %zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brakzmiany).

** Patrz punkty 4.4 i 4.5 – znamienność kliniczna. *** Całkowite równoważne działanie atorwastatyny

**** Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać wosoczu stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie jednej szklanki (240 ml) sokugrejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolituo 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni)zwiększało AUC atorwastatyny 2,5-krotnie i AUC substancji czynnej (atorwastatyny i jejmetabolitów).

IS/H/0153/01-04/DC

Zwiększenie oznaczone symbolem „↑”, zmniejszenie- symbolem „↓”OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID =cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych leków stosowanych jednocześnie Atorwastatyna i Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu

schemat leczenia Produkt leczniczy Zmiana w AUC* Zalecenia kliniczne

/Dawka (mg)

80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0.25 mg ↑ 15% Pacjenci przyjmujący

OD, 20 dni digoksynę powinni

pozostawać pod odpowiednią

obserwacją.40 mg OD przez 22 dni Doustne środki ↑ 28% Brak szczególnych antykoncepcyjne OD, 2 ↑ 19% zaleceń. miesiące

- noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 μg

80 mg OD przez 15 dni ** Fenazon, 600 mg ↑ 3% Brak szczególnych SD zaleceń.10 mg, SD Typranawir 500 mg Bez zmiany Brak specjalnych BID/rytonawir 200 mg zaleceń BID, 7 dni

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400

mg BID, 14 dni

↓ 27% Brak specjalnych

zaleceń

10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg

BID/rytonawir 100 mg

BID, 14 dni

Bez zmiany Brak specjalnych

zaleceń

* Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany)

** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Zwiększenie oznaczone jest symbolem „↑”, zmniejszenie -symbolem „↓” OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nieprzeprowadzone zostały badania kliniczne dotyczące atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszanorzadkie przypadki występowania wad wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznej ekspozycji nadziałanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie w okresie ciąży produktem leczniczym Atorvastatin Genoptim może zmniejszyć u płodustężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobąprzewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnieniewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu,

IS/H/0153/01-04/DC

produkt Atorvastatin Genoptim nie może być stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążęw najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczymAtorvastatin Genoptim należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentkanie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki. U szczurów, stężeniaatorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i mleku są zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu namożliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące produkt AtorvastatinGenoptim nie powinny karmić piersią swoich dzieci (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktuleczniczego Atorvastatin Genoptim u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno samców jak i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn

Atorvastatin Genoptim nie ma żadnego lub nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W bazie kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 Lipitor vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów wgrupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie placebo przerwało leczenie z powodudziałań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżejprzedstawiono profil działań niepożądanych dla produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją:częste (≥1/100, <1/10); niezbyt częste (≥1/1000, <1/100); rzadkie (≥1/10 000, <1/1000); bardzorzadkie (≤1/10 000); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Częstość

Układy narządów

częste (≥1/100

do <1/10)

niezbyt częste

(≥1/1000 do

<1/100)

rzadkie

(≥1/10 000 do

<1/1000)

bardzo rzadkie

(≤1/10 000)

Częstość ni

(nie moż

ustalona

podsta

dostępn

danyc

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

zapalenie

nosogardzieli

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

małopłytkowość

Zaburzenia układu

immunologicznego

reakcje alergiczne anafilaksja

IS/H/0153/01-04/DC

Zaburzenia hiperglikemia, hipoglikemia, metabolizmu i przyrost masy odżywiania ciała,

jadłowstręt Zaburzenia koszmary psychiczne senne,

bezsenność

Zaburzenia układu ból głowy zawroty głowy, neuropatia nerwowego parestezje, obwodowa

niedoczulica, zaburzenia

smaku, amnezjaZaburzenia oka nieostre zaburzenia widzenie widzenia

Zaburzenia ucha i szumy uszne utrata słuchu błędnika

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

bóle gardła i krtani,

krwawienie z nosa

Zaburzenia

żołądkowo-

jelitowe

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

zaparcia, wzdęcia,

dyspepsja, nudności,

biegunka.

wymioty, bóle

nadbrzuszu i

podbrzuszu,

odbijanie się,

zapalenie

trzustki

zapalenie

wątroby

cholestaza niewydolność

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe, tkanki

łącznej i kości

bóle mięśni, bóle

stawów, bóle

kończyn, skurcze

mięśni, obrzęk

stawów, ból pleców

pokrzywka,

wysypka, świąd

łysienie

ból szyi,

zmęczenie

mięśni

obrzęk

naczynioruchowy,

wysypka

pęcherzowa (w

tym rumień

wielopostaciowy),

zespół Stevensa-

Johnsona i

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka

miopatia,

zapalenie mięśni,

rabdomioliza,

choroby ścięgien,

czasem powikłane

zerwaniem

ścięgna

Immunozale miopatia martwicza (punkt 4.4.)

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

ginekomastia

IS/H/0153/01-04/DC

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania nieprawidłowe

wyniki badań

czynności wątroby,

zwiększenie stężenia

kinazy kreatynowej

we krwi

złe

samopoczucie,

osłabienie, ból

w klatce

piersiowej,

obrzęki

obwodowe,

zmęczenie,

gorączka.

obecność

białych krwinek

w moczu

Badania diagnostyczne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktuAtorvastatin Genoptim obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmianyte były przeważnie łagodnie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotneklinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8%pacjentów przyjmujących produkt Atorvastatin Genoptim. Było ono zależne od wielkości dawki leku iodwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących produkt Atorvastatin Genoptim. Wyniki te są podobne do otrzymanych winnych badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywnościCK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvastatin Genoptim(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6 - 9 lat, a 228 pacjentów wwieku 10-17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Częste: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Częste: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Częste: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności

fosfokinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, należy się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

Działania niepożądane raportowane dla niektórych statyn: - zaburzenia seksualne

- depresja

- wyjątkowo przypadki śródmiąższowej choroby płuc szczególnie podczas długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4)

- cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia od ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, wzrost stężenia triglicerydów, nadciśnienie).

IS/H/0153/01-04/DC

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel:

+ 48 22 49 21 301

Fax:

+ 48 22 49 21 309

e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi koniecznośćzastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby iaktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensuatorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05.

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo o niskiej gęstości (VLDL)i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczeniezmniejszające stężenie lipidów we krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią

IS/H/0153/01-04/DC

rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do udziału w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym , otwartym badaniu z zastosowaniemniezarejestrowanego leku (tzw. badanie compassionate-use) z opcjonalnym rozszerzeniem fazybadania, włączono 335 pacjentów, spośród których u 89 zdiagnozowano homozygotycznąhipercholesterolemię rodzinną. W grupie 89 pacjentów, średnie procentowe zmniejszenie stężeniaLDL-C wynosiło około 20%. W badaniu atorwastatyna podawana była w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg i standardowegoleczenia hipolipemizującego prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych ocenionoza pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczasangiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniempodwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano w trakcie pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącachleczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresjimiażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła –0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenieśredniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniegostężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1%(prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniegostężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%,podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowepunkty końcowe. Z tego względu, znamienność kliniczna wyników badań obrazowych w prewencjipierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znana.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL, poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3 086 pacjentów(atorwastatyna n=1 538; placebo n=1 548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

IS/H/0153/01-04/DC

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównegopunktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowaz towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, cowskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło sięzmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechaminiedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowychpunktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%,atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 wcześniej ustalone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat,palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnegopierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebytyincydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie uwszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowegooceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo naatenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Redukcja Liczba Redukcja względnego zdarzeń bezwzględnego Wartość pZdarzenie ryzyka (%) (atorwastatyna vs placebo)

ryzyka1 (%)

Zakończona zgonem choroba 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 zabiegi rewaskularyzacji łącznie

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,00061 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet– prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego

IS/H/0153/01-04/DC

punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Redukcja Liczba Redukcjawzględnego zdarzeń bezwzględnego Wartość (atorwastatyna

Zdarzenie ryzyka (%) ryzyka1 (%) p

vs placebo)

Duże zdarzenia sercowo- naczyniowe 37% 83 v. 127 3,2% 0,0010 (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego AMI, niemy zawał mięśnia sercowego MI, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

MI (zakończony lub niezakończony 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070zgonem AMI, niemy zawał mięśnia

sercowego)

Udary mózgu (zakończone i 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 niezakończone zgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, CHD = chorobaniedokrwienna serca; MI = zawał mięśnia sercowego PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Nawracający udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), wpływatorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru mózgu oceniano u 4731pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przejściowych atakach niedokrwiennych (TIA) w ciąguostatnich 6 miesięcy, z brakiem w wywiadzie choroby niedokrwiennej serca (CHD). Wśród pacjentówbyło 60% mężczyzn, w wieku 21-92 lat (średnia wieku 63 lata) ze średnim wyjściowym stężeniemLDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/L)w czasie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/L) w czasie leczenia w grupie placebo. Średniokres obserwacji wynosił 4,9 lat.

IS/H/0153/01-04/DC

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego, czylizgonu lub udaru mózgu niezakończonego zgonem o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00, p = 0,05 lub0,84, 95% CI, 0,71-0,99, p = 0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych) w porównaniu zplacebo. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła odpowiednio 9,1% (216/2365) dlaatorwastatyny w porównaniu z 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaruniedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% w porównaniu do 274/2366, 11,6%, p = 0,01), alezwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p = 0,02) wporównaniu z placebo.

- Ryzyko udaru krwotocznego jest większe u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu do 2/48 w grupie placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57) i ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu było podobne dla wszystkich grup (3/45 dla atorwastatyny w porównaniu do 2/48 w grupie placebo, HR 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).

- Ryzyko udaru krwotocznego jest większe u pacjentów z zawałem lakunarnym w w wywiadzie (20/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 4/701 w grupie placebo, HR 4,99, 95% CI, 1,71- 14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu było mniejsze u tych pacjentów (79/708 dla atorwastatyny w porównaniu do placebo 102/701, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że ryzyko udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z przebytym zawałem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.

Śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) wpodgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność wynosiła 10,9% (77/708) dlaatorwastatyny w porównaniu z 9,1% (64/701) w grupie placebo w podgrupie chorych z przebytymzawałem lakunarnym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniemLDL-C  4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 wg skali Tannera. Kohorta B liczyła24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium  2 wg skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia, aw Kohorcie B- 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dopuszczano podwojenie dawki atorwastatyny, jeśliu pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C of < 3,35 mmol/l w tygodniu 4 i jeśli lek byłdobrze tolerowany.

W tygodniu 2 zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B uwszystkich pacjentów. U pacjentów, którym podawano podwojoną dawkę, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat

W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, po którym nastąpiłafaza otwarta obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat(średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką

IS/H/0153/01-04/DC

hipercholesterolemią. Uczestników badania przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę(n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Następnie wszyscy uczestnicy przyjmowaliatorwastatynę przez kolejne 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatynę podawano w dawce10 mg (raz na dobę), a jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyłacałkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B. Średniauzyskana wartość cholesterolu LDL-C wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupieatorwastatyny, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat zhipercholesterolemią, wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w tygodniu 26 (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania niezarejestrowanego leku w wyjątkowych wypadkach, upacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym homozygotyczną hipercholesterolemią) wzięło udział46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na terapię (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). W badaniu, które trwało trzy lata uzyskano zmniejszeniestężenia cholesterolu LDL o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii złożonej (mieszanej), hipercholesterolemiipierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamującareduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- iparahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlakówmetabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro, hamowaniereduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniemprzez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje sięaktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres

IS/H/0153/01-04/DC

półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku:

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób wpodeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów byłoporównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież:

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu udział wzięły dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 wg skaliTannera (N=15) i stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l, którym podawano, odpowiednio 5lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postacitabletek powlekanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną współzmienną w populacyjnejanalizie farmakokinetycznej atorwastatyny. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci byłpodobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C icałkowitego cholesterolu w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć:

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jestokoło 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice tenie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie nastężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek:

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby:

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmaxokoło 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniemwątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

Wychwyt do wątroby wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny odbywa sięza pośrednictwem transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzykowiększej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpieniarabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (genotyp SLCO1B1c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób bezwystępowania tego wariantu genotypowego (c.521TT). U tych pacjentów istnieje możliwośćwystąpienia genetycznie uwarunkowanego zaburzenia wychwytu wątrobowego atorwastatyny. Brakjest danych dotyczących możliwego wpływu na skuteczność leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 4 testach przeprowadzonych in vitro oraz w jednej próbie in vivo, atorwastatyna nie wykazaławłaściwości mutagennych ani właściwości klastogennych. Atorwastatyna nie wykazała działaniarakotwórczego u szczurów. Stosowanie wysokich dawek atorwastatyny u myszy (skutkujące 6-11-krotnie wyższym narażeniem ogólnoustrojowym w przeliczeniu na AUC(0-24h) osiąganym u ludzi popodaniu największej zalecanej dawki) skutkowało występowaniem gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców i raka wątrobowokomórkowego u samic.

Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwójzarodka i płodu. Atorwastatyna stosowana u szczurów, królików i psów nie wykazywała wpływu napłodność, ani działania teratogennego, jednak stosowanie dawek toksycznych dla matki wiązało się z

IS/H/0153/01-04/DC

działaniem toksycznym u szczurów i królików. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony izmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa matek, którym podawano wysokie dawkiatorwastatyny. Wykazano, że u szczurów atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową. Uszczurów stężenia atorwastatyny w osoczu i mleku są zbliżone. Brak danych o przenikaniuatorwastatyny i jej metabolitów do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaSodu węglan, bezwodnyMaltoza Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza (E464)HydroksypropylocelulozaTrietylu cytrynian (E1505)Polisorbat 80

Tytanu dwutlenek (E171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry perforowane lub nieperforowane z folii Aluminium/Aluminium.Produkt jest dostępny w opakowaniach zawierających: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90,98, 100 lub 200 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

IS/H/0153/01-04/DC

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 18647 (10 mg), 18648 (20 mg), 18649 (40 mg), 18650 (80 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.08.2011r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02/2016