CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ivares; 5 mg, tabletki powlekane

Ivares; 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ivares, 5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,96 mg iwabradynyszczawianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1,60 mg oleju rycynowego uwodornionego.

Ivares, 7,5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,94 mg iwabradynyszczawianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 2,40 mg oleju rycynowego uwodornionego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Ivares, 5 mg, tabletki powlekane

Łososiowa, prostokątna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z linią podziału po jednejstronie i gładka po drugiej stronie. Około 8,1 mm długości i 4,3 mm szerokości.Tabletka może być podzielona na równe dawki.

Ivares, 7,5 mg, tabletki powlekane

Łososiowa,trójkątna, obustronnie wypukła tabletka powlekana gładka po obu stronach. Około 7,1 mm x 7,1 mm x 7,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersioweju dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym orazz częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:

- u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków

- lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanychza pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu przewlekłej niewydolności serca II do IV stopniawedług klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmemzatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniuz leczeniem standardowym, w tym z beta- adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla podania różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjętapo dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnegomonitorowania w warunkach ambulatoryjnych.

Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobęu pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśliu pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdyczęstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może byćzwiększona do kolejnej większej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobęlub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg dwarazy na dobę.

Jeśli objawy dławicy piersiowej nie ustąpią w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia,terapię iwabradyną należy przerwać. Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeślireakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnegozmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli w czasieleczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę lubpacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczuciezmęczenia lub niedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszejdawki 2,5 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki 5 mg). Po zmniejszeniudawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać,jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimozmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się,aby lekarz prowadzący terapię miał doświadczenie w leczeniu przewlekłej niewydolnościserca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Po dwóch tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę,jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lubzmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśliczęstość akcji serca w spoczynku wynosi stale poniżej 50 uderzeń na minutę, lubw przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy,zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na

minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcjiserca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjentawystępują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy nadobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji sercaw spoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentówotrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę możnazwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawkipoczątkowej (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razyna dobę). Dawkę można zwiększać w razie konieczności.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2).

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensemkreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosowaćze szczególną ostrożnością.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynnościwątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentówz umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana dostosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzonobadań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego(patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem,podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1

• Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę• Wstrząs kardiogenny

• Świeży zawał mięśnia sercowego

• Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mm Hg)• Ciężka niewydolność wątroby

• Zespół chorego węzła zatokowego

• Blok zatokowo-przedsionkowy

• Niestabilna lub ostra niewydolność serca

• Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie

przez stymulator serca)

• Niestabilna dławica piersiowa

• Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia

• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2)• Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5)

• Ciąża, laktacja oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzystnego wpływu na kliniczne punkty końcowe u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicypiersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe(np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Pomiary częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciemleczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa siędostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyćdokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowaniaw warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcjiserca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lubpo zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu sercai prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczukomorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradynyu pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu sercazakłócającymi czynność węzła zatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotaniaprzedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentówstosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca sięregularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpieniamigotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazaniakliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno),wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowychi podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzemw przypadku ich wystąpienia.

Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyćstosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.

Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością sercaz zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawejodnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopniaIwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiegostopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy sercaw spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawrotygłowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeliczęstość pracy serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują sięobjawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowaniaiwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny,takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistamiwapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną.Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopniawedług klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływudługotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyćodstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachowaćostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniemtętniczym lekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynęz zachowaniem ostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentówz ciężkim niedociśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt

4.3).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u którychprzeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii poprzywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilościdanych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24godzinach od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących lekiwydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępuQT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzeniejest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenieodstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade depointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnieniaW badaniu SHIFT (ang. Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial)epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentówleczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia,były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentówz przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacjeterapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Ivares zawiera uwodorniony olej rycynowy, który może powodować niestrawność ibiegunkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

-Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia(np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).-Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów(np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd,erytromycyna podana dożylnie).

Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużającychodstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów ziwabradyną, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenieodstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynnośćserca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna możepowodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiempredysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołemdługiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabyminhibitorem tego izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizminnych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim,umiarkowanie silnym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). InhibitoryCYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywaćinterakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniuistotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekami wykazały, żeinhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje odziałaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężeniaiwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt

4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4,takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotykimakrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3).Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna(1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: swoiste badania nad interakcjamipomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów,wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstośćpracy serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie narażenia naiwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstościpracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniuz tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażeniena iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

- Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: można rozważyć jednoczesnestosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu(np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ileczęstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorującczęstość pracy serca.

- Leki pobudzające CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany,fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać.narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktówleczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny.Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowaniatego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należyograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

6

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymiponiżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol),syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupypochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto,nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze wskojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazyangiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne,antagoniści aldosteronu, krótko i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwasacetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metodyzapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet wciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania tewykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzykodla ludzi nie jest znane. Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazanew ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanieiwabradyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać innysposób karmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzeniapojazdów przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian wzdolności prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu iwabradyny do obrotudonoszono o przypadkach zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu naobjawy wzrokowe. Iwabradyna może powodować przemijające zaburzenia widzenia,głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła (patrz punkt 4.8). Należy brać poduwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas prowadzenia pojazdówmechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w sytuacjach, gdy

może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.

Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące działania iwabradyny z udziałem prawie45 000 uczestników. Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny,zaburzenia widzenia i bradykardia, zależą od dawki i są związane z działaniemfarmakologicznym produktu leczniczego.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienionezgodnie z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000);nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo-

narządowa Częstość Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Eozynofilia chłonnego

Zaburzenia metabolizmu Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego i odżywiania we krwiZaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia

Zawroty głowy, prawdopodobniezwiązane z bradykardią

Niezbyt często * Omdlenie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia

silnego światła) Często Niewyraźne widzenie

Niezbyt często * Podwójne widzenie

Osłabione widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia serca Często Bradykardia

Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp

PQ w zapisie EKG)

Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze

nadkomorowe

Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo- komorowy trzeciego stopnia

Zespół chorego węzła zatokowegoZaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze Niezbyt często * Niedociśnienie tętnicze, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności

ZaparciaBiegunka Ból brzucha*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często * Obrzęk naczynioruchowypodskórnej Wysypka

Rzadko * Rumień

Świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Pokrzywka

Niezbyt często Kurcze mięśni

Niezbyt często * Astenia, prawdopodobnie związana

z bradykardią

Zmęczenie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Złe samopoczucie, prawdopodobnie

Rzadko *

związane z bradykardią

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światław ograniczonej części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczajsą wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być takżeopisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lubkalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażeniewzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).

Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia.W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzeniajako lekkie lub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaciwrażenia widzenia silnego światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu,w większości przypadków w czasie leczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniłotryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związkuz opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracyserca wynoszącą 40 uderzeń na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY (ang. Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the Ifinhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease) migotanie przedsionkówobserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8%pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich kontrolowanych badańklinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej 3 miesiące,obejmujących ponad 40 000 pacjentów, częstość występowania migotania przedsionkówwyniosła 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyścido ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądaneza pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych UrzęduRejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail

: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W raziewystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyćzastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczycho działaniu pobudzającym receptory beta, na przykład izoprenaliny. W razie koniecznościnależy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna:

leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy sercapoprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontrolujesamoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracyserca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa

w przedsionkach, węźle przedsionkowo- komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.

Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd Ifw sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowegopoprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnychokolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanieprądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą byćw rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywanejako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrzpunkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnymod dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy sercapodczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencjęwystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiejbradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenieczęstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku.Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy.Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie maujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór:

-w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie mawpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lubskorygowany odstęp QT;

-u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciurandomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzybadania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenololi jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udziałogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617przyjmowało iwabradynę.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względemwpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniachleczenia. Potwierdzono także skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę.Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególnościw badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol. Po miesiącu podawania iwabradynyw dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowegow okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę.Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawkiiwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwaniatestu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanieprzeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 latlub powyżej.

Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkichbadaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego(całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawówdławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpieniaobniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowanianapadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razyna dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazaładodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowegona bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciuleku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowejskuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin podoustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie,kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinęGITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszejaktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazałastatystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie(definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mmpodczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowychparametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy takadodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cechtolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, anizjawiska ”z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowei przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniemczęstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy sercai skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ naciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznienieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonychiwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływuna stężenia glukozy czy metabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało takżeu pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólnąpopulacją był podobny.

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewejkomory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośródktórych 86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone dużebadanie z punktami końcowymi BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiłopołączenie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżegozawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca.Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktukońcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującejplacebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).

W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicąpiersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca(iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobąwieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowanooptymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowaniezatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dlawieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryteriumskuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawałserca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu dogrupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardięodnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo).Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentóww trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonegopunktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicąpiersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4%wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupiecałkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzykoiwabradyna /placebo 1,11, p=0,110). Stosowane w badaniu dawkowanie większe niżzatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanymbadaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo,przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłąniewydolnością serca (przez ≥ 4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacjiNYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstościąakcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę. U pacjentów stosowano standardoweleczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub) antagonistówangiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%).W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwarazy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną byłozwiązane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę,w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcjiserca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka

o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgonz przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolnościserca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejscew ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związanez niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego składowe oraz wtórne punkty końcowe

Iwabradyna Placebo Współczynnik Wartość p(N=3241) (N=3264) [95% CI]n (%) n (%)

Pierwotny złożony punkt

końcowy 793 (24,47) 937 (28,71) 0.82 [0,75; 0,90] <0,0001

Komponenty:

- Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych 449 (13,85) 491 (15,04) 0.91 [0,80; 1,03] 0,128

- Hospitalizacja z powodu

nasilenia niewydolności serca 514 (15,86) 672 (20,59) 0.74 [0,66; 0,83] <0,0001

Inne wtórne punkty końcowe:

- Zgon z wszystkich przyczyn 503 (15,52) 552 (16,91) 0.90 [0,80; 1,02] 0.092

- Zgon z powodu

niewydolności serca 113 (3,49) 151 (4,63) 0.74 [0,58; 0,94] 0.014

- Hospitalizacja z jakiejkolwiek

przyczyny 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0.89 [0,82; 0,96] 0.003- Hospitalizacja z przyczyn 977 (30,15) 1122 (34,38) 0.85 [0,78; 0,92] 0.0002sercowo-naczyniowych

Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnieniezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lubnie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia wwywiadzie.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150)obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24%(współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnychpunktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83,95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych(współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwaiwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupiepacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76;0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę iotrzymujących zaleconą docelową dawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie

nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnikryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tymhospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95%CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69,95% CI [0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnieostatnio określonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopieńpoprawił się w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, danezebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celudokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogiwzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzeniebarwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powoduprzewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku1-3 lata i 63 - w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatiąrozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentówotrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).

Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18lat z masą ciała < 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat zmasą ciała ≥ 40 kg. Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawkimaksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwarazy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razyna dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano wotwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii,osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo wokresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24,95% CI [5,91 ; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20%wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy nadobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupieplacebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupieiwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów zprzewlekłą niewydolnością serca.

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwójogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa

odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo- naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu dusznicy bolesnej.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę z udziałem dzieci w wieku od 0 do mniejniż 6 miesięcy w leczeniu dusznicy bolesnej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrzerozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach invivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny zostałazidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym.Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia lekuna czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek wosoczu o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celuzmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanierównowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu podługotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml(współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanierównowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).

Biotransformacja

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesieoksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnymmetabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancjęodpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnegometabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małympowinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działaniapobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, abyiwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancjiw osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającymCYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczuwynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min.

Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkachod 0,5 do 24 mg.

Szczególne populacje

-Osoby w wieku podeszłym: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax)w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), wporównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

-Zaburzenie czynności nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałemklirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jejgłównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2).

-Zaburzenie czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynnościwątroby (Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnegometabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.Dostępne są ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny upacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danychdotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby(patrz punkty 4.2 i 4.3).

-Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcydo poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwościfarmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki woparciu o wiek i masę ciała.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami

farmakodynamicznymi

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościamifarmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowowraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 –20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca niejest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję dowystąpienia plateau. Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania wskojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernegospowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnympodawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrzpunkty 4.3, 4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi awłaściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy doponiżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku międzywłaściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymiopisanymi u dorosłych..

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnegoszczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość niewykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płci męskiej lub żeńskiej. Podająciwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie organogenezy, uktórych narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano

zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbępłodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała nadobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale niebyły one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne zdziałaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ihaktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo doprądu If pełniącego rolę stymulatora serca. Inne badania nad działaniem leku podługotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznieistotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz nabrak zagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)Krospowidon, typ A (E1202)Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony

Otoczka tabletki (Opadry Orange):

- Hypromeloza/HPMC 2910- Celuloza mikrokrystaliczna (E460)- Tytanu dwutlenek (E171)- Kwas stearynowy (E570)

- Żelaza tlenek żółty (E172)

- Żelaza tlenek czerwony (E172)

Środek polerujący Wosk Carnauba

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki dostępne są w blistrach (PVC/PCTFE/Aluminium) zawierających 14, 28, 56, 84, 98,100 lub 112 tabletek powlekanych oraz w blistrach (PVC/PCTFE/Aluminium) opakowańkalendarzowych zawierających 14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ivares, 5 mg Pozwolenie nr 23728Ivares, 7,5 mg Pozwolenie nr 23729

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2017.02.10

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO