CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kwetaplex XR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKwetaplex XR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKwetaplex XR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKwetaplex XR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Kwetaplex XR, 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Każda tabletka Kwetaplex XR, 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Każda tabletka Kwetaplex XR, 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Każda tabletka Kwetaplex XR, 400 mg zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Kwetaplex XR 50 mg: brązowe obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczonymoznakowaniem „Q50” po jednej stronie

Kwetaplex XR 200 mg: żółte obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczonymoznakowaniem „Q200” po jednej stronie

Kwetaplex XR 300 mg: jasnożółte obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczonymoznakowaniem „Q300” po jednej stronie

Kwetaplex XR 400 mg: białe obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczonymoznakowaniem „Q400” po jednej stronie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Kwetiapina jest wskazana: • w leczeniu schizofrenii;

• w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:

◦ w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w chorobie

afektywnej dwubiegunowej;

◦ w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej;◦ w zapobieganiu nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną;

• w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, jako terapia wspomagająca, jeśli skuteczność monoterapii przeciwdepresyjnej była mniejsza niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu Kwetaplex XR (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymałdokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby.

Kwetaplex XR należy podawać raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Kwetaplex XR należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowarozpoczynająca terapię to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednakw klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należydostosować, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od skutecznościklinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas terapiipodtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie epizodów dużej depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowymKwetaplex XR należy stosować przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawkidobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) i300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nieobserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w grupie przyjmującej dawki 600 mg wporównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystnejest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzydoświadczonych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, wprzypadku tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawkido minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Kwetaplex XR w ostrymzaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, powinni kontynuować przyjmowanie produktu KwetaplexXR w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dawkę produktuleczniczego Kwetaplex XR można dostosować w zależności od skuteczności klinicznej i tolerancjipacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującejstosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużej depresjiKwetaplex XR należy stosować przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mgdnia 1. i 2. a 150 mg dnia 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mgna dobę podczas krótkotrwałych badań klinicznych w terapii wspomagającej (z amitryptyliną,bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną iwenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i po 50 mg na dobę w krótkotrwałych badaniach w monoterapii.Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu produktu leczniczego w większychdawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynającleczenie od 50 mg na dobę. Decyzja zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna byćpodejmowana na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu:W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy z kwetiapiną onatychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych możliwa jest zmiana terapii na produktleczniczy Kwetaplex XR, podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Koniecznemoże być indywidualne dostosowanie dawki.

2

Osoby w podeszłym wieku:

Podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, Kwetaplex XR należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowymokresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego KwetaplexXR i stosowanie mniejszej dawki dobowej, w porównaniu do dawek stosowanych u młodszychpacjentów. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób wpodeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następniedawkę można zwiększyć o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnejskuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach depresyjnychdawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg nadobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę,zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyćdawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Dzieci i młodzież:

Kwetaplex XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brakdanych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych zgrupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek:

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kwetaplex XR należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg nadobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjentana leczenie.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należy określać na podstawie indywidualnego rozpoznania i stosowanej u pacjenta dawki.

Nie ustalono długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym upacjentów z dużą depresją, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów,u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież:

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brakdanych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania

3

kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentówdorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania niepożądane występowały ze zwiększonączęstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu,wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie), lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci imłodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano także jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci imłodzieży wykryto również zmiany w testach czynności tarczycy.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewaniebadano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i zachowania niejest znany.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dzieci i młodzieży, podawaniukwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo,u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego i epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego:

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeńi samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasuwystąpienia znaczącej remisji. Jako, że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcejtygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpieniapoprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznegopacjenta może być zwiększone ryzyko samobójstw.

Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzykazwiązanych z leczoną chorobą. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecany jest produktKwetaplex XR, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowańsamobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z dużą depresją W związku z tym, upacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środkiostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia skłonności samobójcze znacznego stopnia, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza badań klinicznych z grupą kontrolną placebo nad lekami przeciwdepresyjnymistosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (wporównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat,stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, okonieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzykozachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną, w porównaniu zotrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% wzgl. 0%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniamidepresyjnymi biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczychu młodych pacjentów (poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) wgrupie placebo.

Ryzyko metaboliczne:

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz podpunkt „Hiperglikemia”) oraz lipidów, które obserwowano wbadaniach klinicznych, należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta w momencie rozpoczynania

4

terapii. Zmiany tych parametrów należy regularnie kontrolować w przebiegu terapii. Pogorszenie sięomawianych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami klinicznymi (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe:

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapinybyło związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do placebo, u pacjentów leczonych z powodu ciężkichepizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresjidepresyjnych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, co często związane jest z niemożliwościąsiedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniachleczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne:

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lubprzerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć poprzerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy:

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem senności i związanych z nią objawów takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodamidepresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te występowałyzazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie przede wszystkim łagodne doumiarkowanego. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może być konieczneczęstsze zgłaszanie się do lekarza przez okres minimum 2 tygodniu od początku pojawienia sięsenności, lub do czasu, kiedy nastąpi poprawa objawów. Niekiedy należy brać pod uwagę przerwanieterapii.

Hipotonia ortostatyczna:

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów wpodeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż poznająmożliwe skutki leczenia.

Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układukrążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi chorobami predysponującymi doniedociśnienia. W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobamiukładu krążenia w wywiadzie, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jejdobieranie.

Zespół bezdechu sennego:

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentówprzyjmujących jednocześnie środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których wwywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lubotyłością oraz mężczyźni), kwetiapinę należy stosować z ostrożnością.

Napady padaczki:

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadówpadaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych dotyczącychczęstości występowania napadów drgawek u pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Podobnie jak wprzypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentówz padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny:

5

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tymrównież kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanupsychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenieaktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy odstawić Kwetaplex XR izastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza:

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciuterapii kwetiapiną. Brak oczywistej zależności od dawki. Po wprowadzeniu do obrotu stwierdzonokilka przypadków zgonu. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba białychkrwinek (ang. White Blood Cell WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przezleki w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia występowała u pacjentów bezwcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilówwynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów podmiotowych iprzedmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki nie przekroczy 1,5 x 109/l)(patrz punkt 5.1).

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączki, w szczególności przy braku wyraźnego czynnika predysponującego, należy wziąć pod uwagę neutropenię i zastosować odpowiednie leczenie.

Należy poinformować pacjentów, żeby natychmiast zgłaszali wystąpienie objawów podmiotowych lubprzedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność,ból gardła) w dowolnym czasie podczas terapii kwetapiną. U tych pacjentów należy natychmiastzbadać całkowitą liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie wówczas,gdy nie ma czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe):

Norkwetiapina, czynny metabolit, kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnychpodtypów receptorów muskarynowych. Powoduje to działania niepożądane związane z efektamiprzeciwcholinergicznymi podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach łącznie z innymilekami o działaniu przeciwcholinergicznym, a także w przypadku przedawkowania. Kwetiapinęnależy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym(muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym obecnielub stwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołukrokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub jaskrą. (Patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje:

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątroboweterapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające ze stosowaniakwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymówwątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe wykonywaćstopniowo, i w razie konieczności zastąpić go lekiem nie indukującym enzymów wątrobowych (np.walproinianem sodu).

Masa ciała:

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy to monitorować iodpowiednio powstrzymać klinicznie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia:

6

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).W kilku przypadkach zgłoszono wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiemsprzyjającym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymistosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów stosujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, należy obserwować pod względem wystąpienia oznak iobjawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycąlub dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy należy regularnie monitorować pod względem pogorszeniakontroli stężenia glukozy. Należy regularnie sprawdzać masę ciała.

Lipidy:

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,cholesterolu LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrzpunkt 4.8). W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT:

W badaniach klinicznych oraz podczas używania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczegopodawanie kwetiapiny nie było związane z przewlekłym wydłużeniem absolutnych wartości odstępuQT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT podczasstosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrzpunkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowaćostrożność, jeśli kwetiapina zalecana jest pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniemodstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zaleca się również, jeśli kwetiapina stosowana jestjednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT albo z lekami neuroleptycznymi, szczególnieu pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT,zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią(patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadkikardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego, jednak nie wykazano związku między ichwystępowaniem a stosowaniem kwetiapiny. U pacjentów z podejrzewaną kardiomiopatią lubzapaleniem mięśnia sercowego należy ponownie rozważyć stosowanie leczenia kwetiapiną.

Ostre objawy odstawienia:

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano wystąpienie ostrych objawówodstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy idrażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóchtygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych:Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórychatypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniem,obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony krążeniamózgowego. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyćzwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupachpacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kwetaplex XR u pacjentów zczynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wiekuz objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone ryzyko zgonu, wporównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowych, kontrolowanychplacebo badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny przeprowadzonych w takiej samej grupiepacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie stosującej

7

kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny śmierci pacjentów wtrakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji. Na podstawie tychdanych nie można ustalić związku między stosowaniem kwetiapiny i zgonami pacjentów w podeszłymwieku z chorobą otępienną.

Dysfagia:

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinapowinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpieniazachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit:

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas terapii kwetiapiną zgłaszano zaparcia iniedrożność jelit (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Przypadki śmiertelne dotyczą pacjentów zpodwyższonej grupy ryzyka niedrożności jelit, włącznie z pacjentami stosującymi jednocześnie wieleleków, które zmniejszają motorykę jelit i (lub) pacjentami nie zgłaszającymi zaparcia. Pacjentów zniedrożnością jelit należy objąć ścisłą kontrolą i zapewnić szybką pomoc.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE):

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występujączynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliweczynniki ryzyka VTE przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąć działania zapobiegającewystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.Chociaż nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, spośród zgłoszeń powprowadzeniu do obrotu wielu pacjentów wykazywało czynniki ryzyka predysponujące do zapaleniatrzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe czyspożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje:

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrychepizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Jednakże skojarzona terapiabyła dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie:

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia. Ostrzeżenie może być potrzebne przy przepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, kwetiapina powinnabyć stosowana z ostrożnością podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami działającymi naośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącego udział w metabolizmiekwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałemzdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem,inhibitorem CYP3A4, powodowało 5- do 8-krotnego zwiększenie AUC (powierzchnia pola podkrzywą stężenia w czasie) kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny iinhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowegopodczas terapii kwetiapiną.

8

W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetykikwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe),jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Ten zwiększonyklirens powodował zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średniodo 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny, chociaż u niektórychpacjentów obserwowano silniejsze działanie. Jako konsekwencja tej interakcji nastąpić możezmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne)powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących lekiindukujące enzymy wątrobowe rozpoczęcie terapii kwetiapiną może nastąpić, jeśli w opinii lekarzakorzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko wynikające z przerwania stosowaniainduktorów enzymów wątrobowych. Ważne, żeby jakakolwiek zmiana dawkowania induktoraodbywała się stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nie indukującym enzymówwątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się znacząco w przypadku jednoczesnego zastosowania lekuprzeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się istotnie w przypadku jednoczesnego zastosowania lekówprzeciwpsychotycznych - rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny itiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapinynie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W sześciotygodniowym, randomizowanym badaniu litu i tabletek o przedłużonym uwalnianiu zkwetiapiną, względem placebo i tabletek o przedłużonym uwalnianiu z kwetiapiną, przeprowadzonymu dorosłych pacjentów z epizodem manii, obserwowano w grupie z dodanym litem zwiększenieczęstości objawów pozapiramidowych (w szczególności drżenia), ospałość, zwiększenie masy ciała, wporównaniu z grupą z dodanym placebo (patrz punkt 5.1).

Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym wprzypadku jednoczesnego zastosowania. Retrospektywne badanie dzieci i młodzieży otrzymującejwalproinian, kwetiapinę lub obie substancje, odnotowano większą częstość występowania leukopenii ineutropenii w grupie leczenia skojarzonego, w porównaniu do grup monoterapii.

Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu sercowo- naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami mogącymipowodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu itrójpierścieniowych leków antydepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badaniachromatograficznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od300 do 1000 ciąż), łącznie z indywidualnymi zgłoszeniami i badaniami obserwacyjnymi, nie ustalonowzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, z uwzględnieniemwszystkich dostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach

9

wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też kwetiapina może byćstosowana w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecimtrymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawówpozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania poporodzie. Zgłaszano nadmierne pobudzenie, nadciśnienie, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność,zaburzenia oddechowe lub zaburzenia karmienia. W związku z tym należy uważnie monitorować stannoworodków.

Karmienie piersią

Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenikado mleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednichdanych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienia piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną.Należy przy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dlamatki.

Płodność

Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Efekty związane z podwyższonym stężeniemprolaktyny obserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi(patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanieczynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nieprowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie rozpozna sięindywidualnej wrażliwości pacjenta na lek.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to senność, zawrotygłowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów,zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie LDL), zmniejszenie stężenia cholesteroluHDL, zwiększenie masy ciała, spadek stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)..

Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podano wTabeli 1 zgodnie z zaleceniami Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMSIII Working Group 1995).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z terapią kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Obniżenie stężenia hemoglobiny22Często Leukopenia,1, 28 obniżenie ogólnej liczby neutrofilów, wzrost eozynofilów27

Niezbyt często Małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13 Rzadko Agranulocytoza28

Nie znana Neutropenia1

10

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna5Zaburzenia endokrynologiczne

Często Hiperprolaktynemia,15 obniżenie całkowitego stężenia T4,24 obniżenie stężenia wolnego T4,24 obniżenie całkowitego stężenia T3,24

zwiększenie stężenia TSH24

Niezbyt często Obniżenie stężenia wolnego T3,24, niedoczynność tarczycy21Bardzo rzadko Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznegoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zwiększone stężenie triglicerydów,10,30 zwiększone stężenie

cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL),11,30 zmniejszone stężenia cholesterolu HDL,17, 30 zwiększenie masy ciała.8,30

Często Zwiększone łaknienie, wzrost stężenia glukozy we krwi do poziomu

hiperglikemii 6, 30

Niezbyt często Hiponatremia,19 cukrzyca1, 5, zaostrzenie istniejącej cukrzycyRzadko Zespół metaboliczny29

Zaburzenia psychiczne

Często Przykre sny i koszmary senne, wyobrażenia i zachowania samobójcze20Rzadko Somnambulizm i podobne zachowania, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia odżywiania związane ze snem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zawroty głowy,4,16 senność,2, 16 bóle głowy, objawy pozapiramidowe1,21 Często Dyzartria

Niezbyt często Napady padaczki,1 zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy,1,5

omdlenie4,16 Zaburzenia serca

Często Tachykardia,4 kołatanie serca23Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT,1, 12, 18 bradykardia32Zaburzenia oka

Często Niewyraźne widzenie Zaburzenia naczyniowe

Często: Niedociśnienie ortostatyczne 4, 16 Rzadko: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Duszność23

Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnejCzęsto Zaparcia, niestrawność, wymioty 25Niezbyt często Dysfagia7

Rzadko Zapalenie trzustki, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)w surowicy krwi, AspAT),3 zwiększenie aktywności gamma-

glutamylotranspeptydazy (GGTP)3

Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST)3Rzadko Żółtaczka,5 zapalenie wątrobyZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy,5 zespół Stevensa i Johnsona5Nieznana Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych

11

Niezbyt często Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Nieznana Syndrom odstawienny u noworodków31 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często Zaburzenia seksualne

Rzadko Priapizm, wyciek mleka poza okresem karmienia (mlekotok), obrzęk

piersi i zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Objawy odstawienia1, 9

Często Łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączkaRzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny,1 hipotermiaBadania diagnostyczne

Rzadko Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14

1. Patrz punkt 4.4

2. Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia i zazwyczajustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiny.

3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od poziomu normalnego do trzykrotnie przekraczającego górnągranicę normy) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz gamma-GT u niektórych pacjentówprzyjmujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.

4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 adrenergiczne, kwetiapina może częstopowodować niedociśnienie ortostatyczne, któremu towarzyszą zawroty głowy, tachykardia, a u niektórychpacjentów omdlenia, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4).

5. Obliczenie częstości występowania tych działań niepożądanych jest oparte na danych uzyskanych powprowadzeniu produktu leczniczego kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na rynek.

6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.

7. Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu zplacebo, obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego.

8. Na podstawie stwierdzenia >7% zwiększenia masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentów dorosłych.

9. Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w badaniach klinicznych z grupąkontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy,biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła się znacząco po tygodniu odprzerwania terapii.

10. Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥150 mg/ml (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

11. Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/ml (≥5,172 mmol/l)(pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u których obserwowano tenwzrost, wynosiła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l).

12. Patrz tekst poniżej.

13. Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.

14. W oparciu o działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) ukobiet w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet co najmniej w pojedynczym badaniu.

18. Częstość występowania u pacjentów, u których następuje wydłużenie odcinka QT od <450 milisekund do≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym zwiększeniem. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebodotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z klinicznieznaczącym wydłużeniem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących kwetiapinę i placebo.

19. Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do </=132 mmol/l.

20. Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń izachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

21. Patrz punkt 5.1.

12

22. U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną,zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) umężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężeniahemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.

23. Zgłoszeniom tym często towarzyszyły informacje o występowaniu tachykardii, zwrotów głowy,niedociśnienia ortostatycznego oraz (lub) współistniejącej choroby serca/układu oddechowego.

24. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie odczasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian stężenia całkowitego T4, T4 w postaci wolnej, całkowitego T3 iT3 w postaci wolnej zdefiniowano jako spadek <0,8 x dolna granica normy (pmol/l) oraz dla TSH jako wzrost >5 mIU/l w dowolnym czasie.

25. W oparciu o zwiększoną częstość występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat).

26. Zmiana liczby neutrofilów z poziomu wyjściowego > 1,5 x 109/l do wartości <1,5 x 109/l w dowolnym czasie

w trakcie trwania leczenia u pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5x109/l) i zakażeniem podczas wszystkichbadań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4).

27. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie odczasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian liczby eozynofilów zdefiniowano jako zwiększenie o > 1 x109/l w dowolnym czasie.

28. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie odczasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian w liczbie białych krwinek (WBC) zdefiniowano jako spadek <

3 x 109/l w dowolnym czasie.

29. W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich badaniachklinicznych dotyczących kwetiapiny.

30. U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego spośród takich czynników metabolicznych, jak masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów (patrz punkt 4.4).

31. Patrz punkt 4.6.

32. Może wystąpić w trakcie lub na początku rozpoczęcia leczenia i być związane z niedociśnieniem i (lub)omdleniem. Częstość na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych bradykardii i pokrewnych zdarzeń wewszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i torsadede pointes, które są uważane za charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież

W przypadku dzieci i młodzieży należy spodziewać się tych samych działań, co opisane powyżej upacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które u dzieci imłodzieży (10-17 lat) obserwowano ze zwiększoną częstością niż u pacjentów dorosłych lub które niezostały zidentyfikowane w przypadku osób dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, którewystępowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo często Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zwiększone łaknienie Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często Zwiększone ciśnienie krwi2 Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Objawy pozapiramidowe3,4Często OmdlenieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto Zapalenie błony śluzowej nosaZaburzenia żołądka i jelit

13

Bardzo często Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Drażliwość3

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; 26 μg/l(>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występowało zwiększeniestężenia prolaktyny >100 μg/l.

2. Na podstawie przesunięcia ponad klinicznie znaczące wartości progowe (zaczerpnięte z kryteriówstosowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia, ang. National Institutes of Health) lub zwiększenie >20 mmHg dla skurczowego lub >10 mm Hg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym momencie w czasietrwania 2 krótkotrwałych badań klinicznych (3–6 tygodni) z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych wśróddzieci i młodzieży.

3. Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwość może byćzwiązana z innymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

4. Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanegodziałania farmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia orazzmniejszone ciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpienia wydłużenia odcinka QT, drgawek, stanupadaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układu oddechowego, zatrzymania moczu, splątania,majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów z współistniejącymi chorobami układukrążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia bardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrzpunkt 4.4 „Hipotonia ortostatyczna”).

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętnowystępują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniukwetiapiny w postaci IR.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów wżołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarówpowstałych po przedawkowaniu leku.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie ma specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadku ciężkiego zatrucia, należy rozważyćmożliwość zażycia kilku leków. Zalecane jest podjęcie działań z zakresu intensywnej opiekimedycznej, w tym uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, zapewniając odpowiednienatlenienie i wentylację, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia

W oparciu o dane z piśmiennictwa, pacjentów z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowymzespołem antycholinergicznym można leczyć fizostygminą, 1 do 2 mg (przy ciągłym monitorowaniu

14

EKG). Nie zaleca się tego jako typowego sposobu leczenia ze względu na negatywny wpływfizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyć jedynie wtedy, gdy niestwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku wystąpieniaarytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.

Mimo że nie zostało przeprowadzone badanie zapobiegania wchłaniania, przy przedawkowaniu możebyć wskazane płukanie żołądka wykonane, w miarę możliwości w ciągu godziny od przyjęciaproduktu leczniczego. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny, oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyćodpowiednimi środkami, takimi jak płyny dożylne i (lub) środki sympatykomimetyczne. Należyunikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta-2-adrenergiczna może nasilićniedociśnienie związane z wywołaną przez kwetiapinę blokadą alfa-adrenergiczną.

Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepinyKod ATC: N05AH04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest nietypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolitobecny w osoczu ludzkim, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi.Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) ireceptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne właściwościkliniczne i małą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniemkwetiapiny, w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, odpowiada połączenieantagonizmu wobec receptorów 5HT2 i D2 oraz bardziej wybiórcze działanie na receptory 5HT2 niżD2.

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorówbenzodiazepinowych, ale odznaczają się wysokim powinowactwem do receptorów histaminowych iα1-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niskie powinowactwo lub nie wykazuje powinowactwado receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina ma umiarkowane do wysokiegopowinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co może wyjaśnić efekty antycholinergiczne(muskarynowe).

Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) i częściowy agonizm względem 5HT1A,wywoływane przez norkwetiapinę, mogą dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznego efektukwetiapiny jako środka przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak testwarunkowego unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadaćzarówno behawioralnie, jak i elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, cojest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych przewidujących wystąpienie objawów pozapiramidowych wynika, żekwetiapina jest odmienna od standardowych leków przeciwpsychotycznych i ma nietypowewłaściwości. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorówdopaminowych D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne po dawkachskutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania, kwetiapinawykazuje wybiórcze działania na układ limbiczny, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Kwetiapina, po doraźnym i przewlekłym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawydystonii u uwrażliwionych podawaniem haloperydolu małp z rodzaju Cebus (patrz punkt 4.8).

15

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofreniąspełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów zestabilną schizofrenią, gdzie tabletki kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono natabletki o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu z grupą kontrolną placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmianaoceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączeniado badania. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu 400 mg na dobę, 600 mg na dobę i 800 mg nadobę skutkowała istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg w porównaniu z grupąotrzymującą 400 mg.

W 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, z oceną zamiany produktu leczniczego ztabletek o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowympunktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np.którzy przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności, albo dla których całościowa ocena wskali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu doktórejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując tabletki kwetiapiny onatychmiastowym uwalnianiu 400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie narównorzędną dawkę dobową kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem ustabilizowanych pacjentów ze schizofreniąpozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, tenprodukt leczniczy wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowaneryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną oprzedłużonym uwalnianiu, w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawkaleku stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiuprzez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działańniepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania kwetiapiną o przedłużonymuwalnianiu nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołupozapiramidowego i zwiększenia masy ciała.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w łagodzeniu objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącąskuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnymtrzytygodniowym badaniu. Kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawano w dawkach 400 do 800mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapinyz walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodówmaniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrzetolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efektaddycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowymtypu I lub II, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu 300 mg na dobę wykazała większą skutecznośćniż placebo w obniżeniu wartości w skali MADRS.

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i II, kwetiapina o natychmiastowymuwalnianiu 300 mg i 600 mg, była znacząco skuteczniejsza niż placebo, w odniesieniu do

16

odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedź zdefiniowana jakoprzynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartościwyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy pacjentami otrzymującychkwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła reakcja na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu 300 mg i 600 mg byłoskuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu doobjawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, z oceną kwetiapiny wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych łącznie z litem lub walproinianem.

W sześciotygodniowym badaniu randomizowanym u dorosłych pacjentów z ostrą manią, zzastosowaniem litu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo z kwetiapiną oprzedłużonym uwalnianiu, różnica w średniej poprawie w skali YMRS

(ang.

Young Rating Scale for

Mania – skala manii według Younga) wyniosła 2,8 punktu w grupie pacjentów z dodatkiem litu, wstosunku do grupy stosującej dodatek placebo. Różnica w % respondentów (określonych jakouzyskujący 50% poprawy od wartości wyjściowych w skali YMRS) wyniosła 11% (79% w grupiepacjentów stosujących dodatek litu w porównaniu z 68% pacjentów stosującymi dodatek placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującejkwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Upacjentów, u których wystąpiła reakcja na terapię kwetiapiną, gdy porównuje się dalsze leczeniekwetiapiną do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyłowydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju.

Ciężkie epizody depresyjne w dużej depresji (ang. major depressive disorder, MDD)Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatnaodpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w dawkach 150 mg i 300 mg nadobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina,bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lubwenlafaksyna), wykazywała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniuobjawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) (średnia zmiana, statystycznie metodą najmniejszychkwadratów [LS} wzgl. placebo: 2–3,3 punktu).

Nie oceniono długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów zciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Jednakże, u pacjentów dorosłych ustalono długookresowąskuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w monoterapii, jednak należypodkreślić, że kwetiapina jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym.

W trzech z czterech krótkotrwałych (do 8 tygodni) badań dotyczących monoterapii u pacjentów z dużądepresją, kwetiapina stosowany w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepsząskuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez zmniejszanie punktacjiogólnej w skali MADRS (średnia zmiana, statystycznie metodą najmniejszych kwadratów [LS] wzgl.placebo 2–4 punktów).

17

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymiustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną przez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowoprzydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę raz na dobę lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni.Średnia dawka kwetiapiny podczas fazy z randomizacją wynosiła 177 mg na dobę. Częstość nawrotówwynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę oraz 34,4% w grupie placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym u pacjentów w podeszłym wieku (66 – 89lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina podawana w zmiennych dawkach wzakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniuobjawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średniazmiana, statystycznie metodą najmniejszych kwadratów [LS] wzgl. placebo -7,54). W tym badaniupacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w dawkach 50 mgna dobę w dniach 1-3; dawka mogła być zwiększona do 100 mg na dobę w dniu 4., do 150 mg na dobęw dniu 8. a następnie nawet do 300 mg na dobę, zależnie od indywidualnej skuteczności i tolerancji upacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny stosowanej razna dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz punkt

4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych (18-65 lat).Odsetek randomizowanych pacjentów w wieku powyżej 75 lat wynosił 19%.

Bezpieczeństwo stosowania

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych była podobna do częstości w grupie placebo (schizofrenia: 7,8%w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; epizody manii w zaburzeniu afektywnymdwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałychbadaniach kontrolowanych z grupą kontrolną placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużądepresją i epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, upacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych niż upacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolnąplacebo, wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupiestosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniachklinicznych z grupą kontrolną placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% w przypadku placebo. Wkrótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentówpodeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie z placebo. Wprzypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego,jak i dużej depresji, częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeńpozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni,nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie była większa niż 4% w żadnej z badanychgrup.

W krótkotrwałych badaniach z grupa kontrolną placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymidawkami (50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała upacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawkidobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg upacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciałazwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentówleczonych placebo.

Sześciotygodniowe badania z randomizacją, z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu względem placebo i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów zciężką manią wykazały, iż jednoczesne stosowanie litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiuprowadziło do zwiększenia liczby działań niepożądanych (63% kwetiapina o przedłużonym

18

uwalnianiu i lit, 48% kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu i placebo).Wyniki dotyczącebezpieczeństwa wskazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentówprzyjmujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i lit, 16,8% w porównaniu z pacjentamiprzyjmującymi kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z placebo, 6,6%. Objawy te to główniedrżenie, zgłaszane u 15,6% pacjentów przyjmujących skojarzenie z litem i u 4.9% pacjentówprzyjmujących skojarzenie z placebo. Zgłoszenia dotyczące senności notowano częściej wśródpacjentów przyjmujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z litem (12,7%), w porównaniu zpacjentami zażywającymi kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z placebo (5,5%). Dodatkowo, uwiększego odsetka pacjentów (8,0%) leczonych z dodatkiem litu nastąpiło zwiększenie masy ciała(≥7%) na zakończenie badania, w odniesieniu do grupy kontrolnej z dodatkiem placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub do grupy placebo. U pacjentówstosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg, w porównaniu zwyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średniezwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresuzrandomizowanego 0,89 kg, w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupieplacebo.

We wszystkich krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniemkwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l, częstośćwystępowania przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109/l wynosiła 1,9% u pacjentówotrzymujących kwetiapinę w porównaniu do 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo.Częstość występowania zmian do >0,5-<1,0 x 109/l była taka sama (0,2%) u pacjentów otrzymującychkwetiapinę, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniachklinicznych (z grupą kontrolną placebo, otwartych, z grupą kontrolną przyjmującą inny produktleczniczy) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l częstość wystąpienia przynajmniejraz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109/l wynosiła 2,9% i do <0,5,0x109/l wynosiła 0,21% upacjentów leczonych kwetiapiną.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem aktywności hormonówtarczycy. Częstość występowania zmian tyreotropiny

(ang.

thyroid-stimulating hormone - TSH)

wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny, w porównaniu z 2,7% w grupie placebo. Częstość występowaniaodwróconego, potencjalnie istotnego klinicznie przesunięcia zmian dla T3 i T4 jak i dla TSH w tychbadaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie były związane zklinicznie istotną niedoczynnością tarczycy. Zmniejszenie całkowitego i wolnego T4 było maksymalnew ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania podczasdługotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadkach, przerwanie terapii kwetiapiny byłozwiązane z odwrócenia wpływu na całkowity i wolny T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym z oceną ryzyka tworzenia się zaćmy u pacjentów stosujących kwetiapinę (200–800 mg na dobę) względem rysperydonu (2–8 mg) w leczeniu schizofrenii lub zaburzeńschizoafektywnych, odsetek pacjentów ze zwiększeniem zmętnienia soczewki po co najmniej 21miesiącach ekspozycji był w grupie kwetiapiny nie większy (4%) niż w grupie rysperydonu (10%).

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych oceniano w3-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat).

19

Około 45% populacji pacjentów miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Ponadto, przeprowadzono6-tygoniowe badanie z grupą kontrolną placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, wwieku 13-17 lat). W obydwu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji nastosowanie kwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od 50 mg na dobę i 2. dnia zwiększono do100 mg na dobę; następnie dawka była zwiększana o 100 mg dziennie, do dawki docelowej(zaburzenia maniakalne – 400 do 600 mg na dobę; schizofrenia – 400 do 800 mg na dobę) podawanejw dawkach podzielonych 2 lub 3 razy na dobę.

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica w średniej zmianie, (statystycznie, metodąnajmniejszych kwadratów - LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Young Mania RatingScale YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5.31 dla kwetiapiny w dawce 400 mg nadobę i -6.56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skaliYMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupiestosującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie z grupą kontrolną placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmiany (statystycznie, metodą najmniejszychkwadratów - LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8.16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobęi -9.29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani małe (400 mg na dobę) ani duże (800 mg nadobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetkapacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% obniżenie w odniesieniu do wartościwyjściowych w skali PANSS. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych jak i schizofrenii stosowaniewiększych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.

W trzecim krótkotrwałym badaniu klinicznym grupą kontrolną placebo w monoterapii kwetiapiną oprzedłużonym uwalnianiu, nie wykazano skuteczności u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 rokużycia) z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.

Brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo stosowania

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny zudziałem dzieci i młodzieży, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% w ramieniuaktywnym i 5,3% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% w ramieniu aktywnymi 1,1% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeniaafektywnego i 1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodówdepresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Częstość objawów zwiększenia masy ciała ≥7%w stosunku do masy wyjściowej wynosiła 17% w ramieniu aktywnym i 2,5% w grupie z placebo wbadaniu dotyczącym schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego oraz 13,7% w ramieniu aktywnym i 6.8% w grupie z placebo w badaniudotyczącym epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Częstość zdarzeńzwiązanych z samobójstwem wynosiła 1,4% w ramieniu aktywnym i 1,3% w grupie z placebo wbadaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniudotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji wzaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Podczas przedłużonego badania obserwacyjnegoprzeprowadzonego po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniu afektywnymdwubiegunowym, zgłoszono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóchpacjentów; jeden z pacjentów stosował kwetiapinę, gdy wystąpiło zdarzenie.

Bezpieczeństwo długookresowe

26-tygodniowe, otwarte, przedłużone fazy badań klinicznych dotyczących stosowania

krótkookresowego (n=380 pacjentów), w których kwetiapina podawana była w zmiennych dawkach wzakresie od 400 do 800 mg na dobę, dostarczyły dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwastosowania. U dzieci i młodzieży obserwowano wysokie ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt,

20

częściej niż u pacjentów dorosłych, zgłaszano też objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkt 4.4 i 4.8).

W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, jako miara zmian klinicznie istotnych używany byłskorygowany o wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie czasu, wzroststandardowego odchylenia o minimum 0,5 w odniesieniu do wartości wyjściowych, według skaliBMI; powyższe kryterium spełniło 18,3% pacjentów stosujących kwetiapinę przez co najmniej 26tygodni .

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny inorkwetiapiny w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od przyjęcia kwetiapiny (Tmax).Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosiokoło 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą, AUC, dla kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu onatychmiastowym uwalnianiu (kwetiapina w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu)podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest wstanie stacjonarnym o 13% mniejsze. Gdy porównuje się kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu dokwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC metabolitu- norkwetiapiny jestmniejsze o 18%.

W badaniu z oceną wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty wtłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłkówwysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. Dla porównania, lekki posiłek niewywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, żeby kwetiapinę w postaci oprzedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu kwetiapiny znakowanejpromieniotwórczo, niezmieniony środek leczniczy stanowi mniej niż 5% substancji związanych zlekiem wykrywanych w moczu lub w stolcu.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącego udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. Norkwetiapina jest wytwarzana ieliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Ustalono, że kwetiapina i poszczególne metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitrocytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niżobserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie wyników badańin vitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekamipowodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromuP450. Z badań na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450.Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nieobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.

21

Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowawolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilościwydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu zobserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególnewartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzonąniewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jestmetabolizowana głównie w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby zwiększone stężeniew osoczu jest spodziewane. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrzpunkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zostały zebrane u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób,leczonych stałą dawką 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, zależne oddawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (10-17 lat) byłozbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednakże Cmax u dzieci było na górnym skrajuzakresu obserwowanego u dorosłych. AUC i Cmax aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były wyższeo około 62% i 49% u dzieci (10-12 lat) i odpowiednio około 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat), wporównaniu z dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u dzieci imłodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach dotyczących genotoksyczności nie obserwowanodziałania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych przy poziomie ekspozycji mającym znaczeniekliniczne obserwowano poniższe zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone wdługotrwałych badaniach klinicznych:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy; u małp Cynomolgus hipertrofię komórekpęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny izmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek; u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz teżpunkt 5.1).

W badaniu embriotoksyczności na królikach odnotowano zwiększoną częstość przypadków zgięcianadgarstka/stawu skokowego u płodów. Ten efekt wystąpił w połączeniu z jawnymi efektami u matki,jak np. zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efekty te były widoczne przy ekspozycji matki na dawkipodobne lub nieco większe niż maksymalna dawka terapeutyczna u ludzi. Znaczenie tej obserwacji dlaludzi nie jest znane.

W badaniu wpływu na płodność szczurów zaobserwowano nieznaczne obniżenie płodności samców i zmniejszenie liczby ciąży rzekomej, przedłużający się okres międzyrujowy (diestrus), zwiększone

22

odstępy pomiędzy kolejnymi kopulacjami i obniżoną liczbę ciąż. Zaobserwowane działania związanesą z podwyższeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego przełożenia na ludzi, ze względuna różnice gatunkowe w hormonalnej kontroli rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: Hypromeloza

Celuloza mikrokrystalicznaSodu cytrynian, bezwodnyMagnezu stearynian

Otoczka:

Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty( E 172) ( tylko w tabletkach 50 mg, 200 mg, 300 mg)Żelaza tlenek czerwony ( E 172) ( tylko w tabletkach 50 mg, 200 mg, 300 mg)Żelaza tlenek czarny( E 172) ( tylko w tabletkach 50 mg, 300 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry z Aluminium

3 lata

Pojemnik HDPE

2 lata

Po pierwszym otwarciu pojemnika z HDPE: 60 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aclar/Aluminium i pojemniki z HDPE z wieczkiem z PP uniemożliwiającymotwieranie przez dzieci zawierającym środek pochłaniający wilgoć.

- Blistry z folii PVC/Aclar/Aluminium w tekturowych pudełkach po 10, 20, 30, 50, 50x1 (blisterperforowany) (opakowanie szpitalne), 56 (opakowanie kalendarzowe), 60, 90 lub 100 tabletek- Pojemniki z HDPE z wieczkiem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, po 60 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

23

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A, 05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Kwetaplex XR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 19955Kwetaplex XR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 19956Kwetaplex XR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 19957Kwetaplex XR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 19958

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.04.2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08.11.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.08.2018 r.

24