CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lekoklar, 125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Lekoklar, 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lekoklar, 125 mg/5 ml

1 ml przygotowanej zawiesiny doustnej zawiera 25 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

5 ml zawiesiny doustnej zawiera 125 mg klarytromycyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

5 ml gotowej do podania zawiesiny zawiera 2,4 g sacharozy.

Lekoklar, 250 mg/5 ml

1 ml przygotowanej zawiesiny doustnej zawiera 50 mg klarytromycyny (Clarithromycinum). 5 ml zawiesiny doustnej zawiera 250 mg klarytromycyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

5 ml gotowej do podania zawiesiny zawiera 2,4 g sacharozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Granulat o barwie białej do beżowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lekoklar jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat w leczeniunastępujących ostrych i przewlekłych zakażeń wywołanych przez wrażliwe bakterie: . zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie migdałków i (lub) zapalenie gardła, gdy zastosowanie antybiotyków beta-laktamowych nie jest właściwe;

. ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci;

. zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak pozaszpitalne zapalenie płuc;. zapalenie zatok i zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat;

. zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego.

W skojarzeniu z odpowiednim schematem leczenia przeciwbakteryjnego i lekiem przeciwwrzodowym w celu eradykacji Helicobacter pylori u dorosłych pacjentów z chorobą wrzodową związanąz zakażeniem H.pylori (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

1 NL/H/2099/001-002/IB/014

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie produktu Lekoklar zależy od stanu klinicznego pacjenta i w każdym przypadku musi być

ustalane przez lekarza.

Dorośli i młodzież

Dawka standardowa: zwykle stosuje się 250 mg dwa razy na dobę.Leczenie dużą dawką (ciężkie zakażenia): w leczeniu ciężkich zakażeń zwykle stosowaną dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę.

Eliminacja Helicobacter pylori u dorosłych

U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka i (lub) dwunastnicy związaną z zakażeniem H.pylori klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę stanowi element terapii trójlekowej pierwszego rzutu. Należy uwzględnić krajowe zalecenia dotyczące eradykacji Helicobacter pylori.

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek

Maksymalną zalecaną dawkę należy zmniejszać proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek.

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o połowę do250 mg na dobę, a w najcięższych zakażeniach do 250 mg dwa razy na dobę. Czas leczenia tychpacjentów nie powinien być dłuższy niż 14 dni.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat

Zalecana dawka wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

Lekoklar, 125 mg/5 ml

Masa ciała Wiek Dawkowanie8 – 11 kg 1 – 2 lata 2,5 ml dwa razy na dobę12 – 19 kg 2 – 4 lata 5,0 ml dwa razy na dobę20 – 29 kg 4 – 8 lat 7,5 ml dwa razy na dobę30 – 40 kg 8 – 12 lat 10,0 ml dwa razy na dobę

Lekoklar, 250 mg/5 ml

Masa ciała Wiek Dawkowanie12 – 19 kg 2 – 4 lata 2,5 ml dwa razy na dobę20 – 29 kg 4 – 8 lat 3,75 ml dwa razy na dobę30 – 40 kg 8 – 12 lat 5 ml dwa razy na dobę

Dawkę dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 8 kg należy ustalać na podstawie masy ciała.

U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniemklarytromycyny w zawiesinie. Dlatego dzieci w wieku poniżej 12 lat powinny otrzymywaćklarytromycynę w tej postaci (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej).

Doświadczenie dotyczące leczenia dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy jest ograniczone.

Nie dowiedziono skuteczności produktu leczniczego w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płucu dzieci w wieku poniżej 3 lat.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę (tzn. do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę), a leczenie niepowinno trwać dłużej niż 14 dni.

2 NL/H/2099/001-002/IB/014

Czas trwania leczenia

Długość leczenia produktem Lekoklar zależy od stanu klinicznego pacjenta, ale w każdym przypadku musi ustalić to lekarz.

• Leczenie dzieci do 12 lat trwa zazwyczaj od 5 do 10 dni.

• Leczenie dorosłych i młodzieży trwa zazwyczaj od 6 do 14 dni.• Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów.• Leczenie zakażeń wywołanych przez Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące) powinno trwać co najmniej 10 dni.

• Leczenie skojarzone w celu eradykacji zakażenia H. pylori (np. klarytromycyną 500 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z amoksycyliną 1000 mg dwa razy na dobę i omeprazolem 20 mg dwa razy na dobę) należy kontynuować przez 7 dni.

Sposób stosowania

Przed podaniem granulat należy rozpuścić w wodzie (patrz punkt 6.6). Do podania przygotowanej

zawiesiny należy użyć strzykawki miarowej z PE/PP lub polipropylenowej łyżki dozującej.

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej pozostały w jamie ustnej może mieć gorzki posmak. Można temu zapobiec, jedząc lub pijąc cokolwiek bezpośrednio po przyjęciu zawiesiny.

Klarytromycynę można podawać niezależnie od posiłków. Pokarm nie wpływa na biodostępność klarytromycyny, a tylko nieznacznie opóźnia początek jej wchłaniania.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Lekoklar jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością nasubstancję czynną, inne antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z następującymi lekami: astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna, gdyż może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzeniarytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zatrucia sporyszem.

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT (wrodzonym lub udokumentowanym nabytym) lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca (w tym również typu torsade de pointes) w wywiadzie, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami),które podlegają znacznemu metabolizmowi w udziałem CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącąz zaburzeniami czynności nerek.

Tak jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosowaću pacjentów przyjmującym kolchicynę.

3 NL/H/2099/001-002/IB/014

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczasstosowania antybiotyku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a także u pacjentówz umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek.

Notowano przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci mogą mieć istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub mogą przyjmować inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Pacjentom należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych rozwijającej się choroby wątroby, takich jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha, przerwali leczenie i skontaktowali sięz lekarzem.

Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych (w tym makrolidów) opisywano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, obserwowano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (ang. CDAD - Clostridium difficile-associated diarrhoea) o nasileniu od lekkiej biegunki do zakończonego zgonemrzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłowąflorę jelita grubego, co może spowodować nadmierny wzrost C. difficile. Możliwość CDAD należyrozważyć u wszystkich pacjentów, u których po leczeniu antybiotykiem wystąpi biegunka. Koniecznajest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, gdyż przypadki CDAD opisywano po ponad 2 miesiącach odzastosowania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną, niezależnie od wskazania do jej stosowania. Należy przeprowadzić badaniamikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę jelit.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o toksycznym działaniu kolchicyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Niektóre z doniesień dotyczyły pacjentów z niewydolnością nerek. U pewnej liczby pacjentów działanie to zakończyło się zgonem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne zastosowanie obu produktów leczniczych jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i midazolam (patrz punkt 4.5).

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innychproduktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów. W trakcie leczeniai po jego zakończeniu należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i narządu słuchu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania makrolidów (w tym klarytromycyny) obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, stwarzające ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ze względu na to, że wymienione niżej sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzykakomorowych zaburzeń rytmu (w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes), klarytromycynę należystosować ostrożnie u następujących pacjentów:

- z chorobą niedokrwienną serca, z ciężką niewydolnością serca, z zaburzeniami przewodzenia lub

istotną klinicznie bradykardią

- z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia. Klarytromycyny nie wolno stosować

u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3)

- przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5).

4 NL/H/2099/001-002/IB/014

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT bądź z komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie (patrz punkt

4.3).

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisującklarytromycynę należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.

Zapalenie płuc

Ze względu na narastającą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy ważne jest zbadaniewrażliwości bakterii przed przepisaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc.W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z odpowiednimidodatkowymi antybiotykami.

Zakażenie skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego

Zakażenia te są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a oba gatunki bakterii mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu uczulenia), lekiem pierwszego wyboru może być inny antybiotyk, taki jak klindamycyna. Obecnie uznaje się, że makrolidy odgrywają rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. łupieżu rumieniowego wywołanego przez Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitego i róży oraz w przypadkach, gdy nie można zastosować penicyliny.

W razie wystąpienia ciężkich, ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, poważneniepożądane reakcje skórne (np. ostra uogólniona osutka krostkowa [ang. acute generalisedexanthematous pustulosis, AGEP], zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi [ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS]), leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i pilnie zastosować odpowiednie leczenie.

Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty leczniczepobudzające aktywność izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jej stosowanie z innymi statynami wymaga ostrożności. Istnieją doniesienia o wystąpieniu rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statyny. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe miopatii i stosować statynę w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Należy rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (np. fluwastatyny), patrz punkt 4.5.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków hipoglikemizujących (takich jak pochodnesulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować znaczną hipoglikemię. Zaleca się ścisłekontrolowanie glikemii (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i istotnego zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz

5 NL/H/2099/001-002/IB/014

wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnieklarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość obuwskaźników.

Każde leczenie przeciwbakteryjne, np. klarytromycyną, w celu eradykacji H. pylori może spowodować pojawienie się opornych drobnoustrojów.

Tak jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe stosowanie klarytromycyny możespowodować nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii lub grzybów. W razie nadkażenia należyostawić klarytromycynę i zastosować odpowiednie leczenie.

Należy również zwrócić uwagę na możliwość krzyżowej oporności między klarytromycyną a innymi antybiotykami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną.

Klarytromycyna jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, dlatego jednoczesne jej stosowaniez produktami leczniczymi metabolizowanymi w znacznym stopniu przez ten izoenzym należyograniczyć do sytuacji, gdy jest to ściśle wskazane (patrz punkt 4.5).

Możliwe jest zaostrzenie lub nasilenie objawów miastenii.

Produkt leczniczy zawiera 2,4 g sacharozy w 5 ml gotowej do użycia zawiesiny. Należy to uwzględniću pacjentów z cukrzycą.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie następujących produktów leczniczych jest ściśle przeciwwskazane ze względu namożliwość ciężkich skutków interakcji lekowych

Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyzapryd i klarytromycynę notowano zwiększone stężeniecyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, włączniez częstoskurczem komorowym, migotaniem komór i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Istnieją doniesienia, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia i sporadycznie do związanych z tym zaburzeń rytmu serca, takich jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanieklarytromycyny i terfenadyny powodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia w osoczukwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenie odstępu QT, ale bez klinicznie widocznychobjawów. Podobne działania obserwowano po jednoczesnym podaniu astemizolu i innychmakrolidów.

Ergotamina/dihydroergotamina

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powoduje ostre zatrucie sporyszem,które charakteryzuje się skurczem naczyń krwionośnych i niedokrwieniem kończyn oraz innychtkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Skojarzone stosowanie klarytromycyny i tychproduktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz

6 NL/H/2099/001-002/IB/014

punkt 4.3), gdyż statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 i jednoczesnestosowanie z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężenia w osoczu, zwiększając ryzykomiopatii i rabdomiolizy. Istnieją doniesienia o wystąpieniu rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i te statyny. Jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, należy w tym czasie wstrzymać stosowanie lowastatyny lub symwastatyny.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny ze statynami. Jeśli takie leczenieskojarzone jest konieczne, należy podawać statynę w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Należyrozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (tj. fluwastatyna). Należyobserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze indukujące izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital i ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Na skutek tego stężenieklarytromycyny może nie osiągnąć poziomu terapeutycznego, co zmniejsza jej skuteczność. Ponadto może być konieczne kontrolowanie stężenia danego induktora CYP3A w osoczu, gdyż może się ono zwiększać na skutek hamowania aktywności CYP3A przez klarytromycynę (należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego induktora CYP3A).

Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia ryfabutynyi zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy wraz ze zwiększeniem ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Następujące produkty lecznicze wpływają lub przypuszczalnie wpływają na stężenie klarytromycynywe krwi; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, takie jak efawirenz,newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycynyi zmniejszyć w ten sposób jej stężenie w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia jej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu jest różna wobec różnych bakterii, zamierzony efekt leczniczy może być słabszy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i induktorów enzymów.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejsza ekspozycję na klarytromycynę, ale zwiększa stężenie jej czynnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ metabolit ten wykazuje mniejszą aktywność wobec prątków z rodzaju Mycobacterium (Mycobacterium avium complex, MAC), zmienić może się całkowitaaktywność wobec tego patogenu. Dlatego w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należyrozważyć zastosowanie innych antybiotyków niż klarytromycyna.

Flukonazol

U 21 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę zwiększało o 33% średnie minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i o 18% pole powierzchni pod krzywą (AUC). Stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) nie zmieniało się znacząco.Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna.

Rytonawir

W badaniu farmakokinetycznym wykazano, że rytonawir (200 mg co 8 godzin) znacząco hamuje metabolizm jednocześnie podawanej klarytromycyny (500 mg co 12 godzin). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększały się wartości Cmax, Cmin i AUC odpowiednio o 31%, 182% i 77%. Odnotowano niemal całkowite zahamowanie wytwarzania czynnego metabolitu, 14-OH klarytromycyny. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny zmniejszenie jej dawki nie jestprawdopodobnie konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów z klirensem

7 NL/H/2099/001-002/IB/014

kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Podczasstosowania rytonawiru dawka dobowa jednocześnie stosowanej klarytromycyny nie powinna byćwiększa niż 1 g.

Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u którychrytonawir stosowany jest z innymi inhibitorami proteazy HIV jako lek nasilający właściwościfarmakokinetyczne, w tym z atazanawirem i sakwinawirem (patrz niżej dwukierunkowe interakcjelekowe).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje związane z enzymem CYP3A

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (która jest inhibitorem CYP3A) z lekiem metabolizowanym głównie przez enzym CYP3A może powodować zwiększenie jego stężenia i w konsekwencji nasilenie lub wydłużenie zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami enzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli mają wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) są w znacznym stopniu metabolizowane przez ten enzym.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę można rozważyć dostosowanie dawkii, jeśli to możliwe, ściśle kontrolować stężenie w surowicy leków metabolizowanych głównie przez CYP3A.

Następujące leki lub klasy leków są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzymCYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid,alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne lekiprzeciwzakrzepowe (np. warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd,chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam iwinblastyna (lista ta nie jest wyczerpująca). Innymi lekami metabolizowanymi w podobny sposóbprzez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są m.in. fenytoina, teofilina i walproinian.

Leki przeciwarytmiczne

W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lub dyzopiramid. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami należy monitorowaćzapis elektrokardiograficzny w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Podczas leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy.

W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano przypadki hipoglikemii związanez jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego względu podczas ich jednoczesnego stosowania należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Cyklosporyna, takrolimus i syrolimus

Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i cyklosporyny lub takrolimusu powodowało ponaddwukrotne zwiększenie wartości Cmin zarówno cyklosporyny, jak i takrolimusu. Podobnego działania można oczekiwać w przypadku syrolimusu. Jeśli stosowanie klarytromycyny rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących już którykolwiek z tych leków immunosupresyjnych, trzeba ściśle kontrolować ich stężenia w osoczu, aby w razie konieczności dostosować podawaną dawkę. Jeśli klarytromycyna jest odstawiana u tych pacjentów, ponownie konieczne jest uważne kontrolowanie stężenia w osoczu cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu, aby na tej podstawie dostosować ichdawkę.

Warfaryna

Klarytromycyna może nasilić działanie stosowanej jednocześnie warfaryny. U pacjentówotrzymujących oba leki należy często kontrolować czas protrombinowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

8 NL/H/2099/001-002/IB/014

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami o działaniu hipoglikemizujacym (takimi jak nateglinid i repaglinid), zahamowanie aktywności CYP3A przez klarytromycynę może być przyczynąhipoglikemii. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii.

Omeprazol

Zdrowym dorosłym osobom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w skojarzeniuz omeprazolem (40 mg na dobę). Jednoczesne podawanie klarytromycyny powodowało zwiększeniestężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (zwiększenie wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 po podaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przy udzialeCYP3A, a aktywność tego enzymu może być hamowana przez jednocześnie stosowanąklarytromycynę. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemmogłoby zwiększyć ekspozycję na inhibitor fosfodiesterazy. Zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu należy rozważyć podczas jednoczesnego podawania tych leków z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znaczące statystycznie (p ≤0,05) zwiększeniestężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych produktów leczniczych byłpodawany jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia ich dawki.

Tolterodyna

W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoenzym 2D6 cytochromu P450(CYP2D6), jednak w podgrupie populacji pozbawionej aktywności CYP2D6 metabolizm tenkatalizuje CYP3A. U tych osób zahamowanie aktywności CYP3A powoduje znacząco większestężenie tolterodyny w surowicy. U osób słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny stosowanej razem z inhibitorami CYP3A, takimijak klarytromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększała się 2,7-krotne po podaniu dożylnym i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania klarytromycyny i midazolamu w postacidoustnej. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam, należyuważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Te same środki ostrożności należyzachować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Klinicznie istotna interakcja benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o interakcji lekoweji jej wpływie na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie) podczas stosowaniaklarytromycyny razem z triazolamem. Zalecane jest monitorowanie pacjenta, czy nie występująu niego nasilone działania farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje lekowe

Antybiotyki aminoglikozydowe

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo, że klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują aktywność CYP3A i Pgp. Jeśli

9 NL/H/2099/001-002/IB/014

klarytromycyna i kolchicyna stosowane są jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przezklarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na kolchicynę(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Digoksynę uznaje się za substrat dla efluksowego białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny).Wiadomo, że klarytromycyna hamuje Pgp. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i digoksyny możeprowadzić do zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Zwiększone stężenie digoksyny w surowicypacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę opisywano w okresie po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu. U niektórych pacjentów występowały objawy kliniczne toksycznegodziałania digoksyny, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów otrzymującychskojarzone leczenie digoksyną i klarytromycyną należy uważnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV może powodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, działania takiego można w znacznym stopniu uniknąć stosując 4-godzinną przerwę między podaniem obu leków. Opisanej interakcji nie notowano u dzieci z zakażeniem HIV, które otrzymywałyklarytromycynę w zawiesinie razem z zydowudyną lub didezoksyinozyną. Interakcja taka jest mało prawdopodobna po podaniu klarytromycyny w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A (w tym klarytromycyny) z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną. Notowano zwiększone stężenia w surowicy.

Dwukierunkowe interakcje lekowe

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę oraz zwiększenie o 28%wartości AUC atazanawiru. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie jestkonieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) dawkęklarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a przy wartości klirensu kreatyniny <30 ml/min dawkę tęnależy zmniejszyć o 75%, stosując klarytromycynę w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Nienależy stosować klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg/dobę razem z inhibitoramiproteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (tj. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu naryzyko niedociśnienia tętniczego. Interakcja może spowodować zwiększenie stężenia w osoczuzarówno klarytromycyny, jak i antagonisty kanału wapniowego. U pacjentów otrzymującychjednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmięi kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do ichdwukierunkowej interakcji. Oba leki mogą wzajemnie zwiększać swoje stężenie w osoczu. Pacjentówotrzymujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy uważnie obserwować, czy niewystąpią u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego lub przedłużonego działaniafarmakologicznego.

10 NL/H/2099/001-002/IB/014

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. U 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (w postaci miękkich kapsułek żelatynowych w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w stanie stacjonarnym były o 177% i 187% większe niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były o około 40% większe niż po podaniu samej klarytromycyny. Dostosowaniedawki nie jest konieczne, jeśli oba leki stosowane są przez ograniczony czas w badanych dawkachi postaciach. Obserwacje dokonane podczas badań interakcji z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Podobnie, obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z użyciem samego sakwinawiru mogą nie odpowiadać działaniu notowanemu podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Jeśli sakwinawir podawany jest razem z rytonawirem, należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dotyczące stosowania klarytromycyny w pierwszym trymestrze ciąży u ponad 200 kobiet nie wskazują jednoznacznie na działanie teratogenne ani na niepożądany wpływ na zdrowie noworodka. Dane pochodzące od ograniczonej liczby kobiet w ciąży, które stosowały klarytromycynęw pierwszym trymestrze, wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka poronienia. Obecnie żadneinne odpowiednie dane epidemiologiczne nie są dostępne.

Dane z badań na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Klarytromycynę można stosować w okresie ciąży wyłącznie pownikliwej ocenie stosunku korzyści z podania leku do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna i jej czynny metabolit przenikają do mleka kobiecego, dlatego u dziecka karmionegopiersią może wystąpić biegunka i zakażenie grzybicze błon śluzowych. Może być konieczneprzerwanie karmienia. Należy również mieć na uwadze możliwość uczulenia dziecka. Zaleca sięrozważenie korzyści z leczenia dla matki wobec potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdówlub obsługiwania maszyn. Przed podjęciem wykonywania tych czynności należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem leku zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego, splątania i dezorientacji.

Zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej i często notowanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem klarytromycynązarówno u dorosłych, jak i dzieci i młodzieży były bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Działania te były na ogół lekkie i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz podpunkt b w punkcie 4.8).

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono, aby częstości tych niepożądanych reakcji żołądkowo-jelitowych różniły się znacząco u pacjentów, którzy przebyli lub nie przebyli zakażenia prątkami.

11 NL/H/2099/001-002/IB/014

b. Podsumowanie reakcji niepożądanych

Poniższe zestawienie przedstawia działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

Działania, których związek ze stosowaniem klarytromycyny uznano za co najmniej możliwy, przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, stosując następującedefinicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: drożdżyca, zakażenie, zakażenie pochwy

Częstość nieznana: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, róża

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia, trombocytemia

Częstość nieznana: agranulocytoza, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego*

Niezbyt często: nadwrażliwość

Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: jadłowstręt, zmniejszony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: bezsenność

Niezbyt często: lęk, nerwowość

Częstość nieznana: zaburzenia psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, nieprawidłowe sny

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku, ból głowy, zmiany smaku

Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność*, drżeniaCzęstość nieznana: drgawki, brak smaku, zaburzenia węchu, brak węchu, parestezje

Zaburzenia oka

Częstość nieznana: zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia słuchu, szumy uszne Częstość nieznana: głuchota

Zaburzenia serca

Niezbyt często: wydłużenie odstępu QT w EKG*, kołatanie serca Częstość nieznana: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes*, częstoskurcz komorowy*, migotanie komór

Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana: krwotok#

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka*, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha

Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zaparcie, suchość w jamie ustnej, odbijanie się, wzdęcia z oddawaniem gazów

12 NL/H/2099/001-002/IB/014

Częstość nieznana: ostre zapalenie trzustki, odbarwienie języka, odbarwienie zębów

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności

aminotransferazy asparaginianowej

Częstość nieznana: niewydolność wątroby*, żółtaczka wątrobowokomórkowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, nadmierne pocenie się

Niezbyt często: świąd, pokrzywka, wysypka grudkowo-plamistaCzęstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona* i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*,wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik, ostra uogólniona osutkakrostkowa (AGEP)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: kurcze mięśni Częstość nieznana: miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana: niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: gorączka, astenia

Badania diagnostyczne

Częstość nieznana: zwiększenie wartości INR#, wydłużenie czasu protrombinowego#, nieprawidłowe

zabarwienie moczu

* patrz punkt a)# patrz punkt c)

c. Opis wybranych reakcji niepożądanych

W niektórych doniesieniach o wystąpieniu rabdomiolizy klarytromycyna była podawana jednocześnie ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano interakcje lekowe i ich wpływ na ośrodkowy układnerwowy (np. senność i splątanie) po jednoczesnym zastosowaniu klarytromycyny i triazolamu.Wskazana jest obserwacja pacjenta w kierunku wystąpienia objawów nasilonego działania na OUN(patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów: reakcje niepożądane u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (patrz podpunkt e).

d. Dzieci

W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat stosowano klarytromycynę

w postaci zawiesiny doustnej. Dlatego tę postać leku należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Należy się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci będzie takasama, jak u dorosłych.

13 NL/H/2099/001-002/IB/014

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością

U pacjentów z AIDS i u innych pacjentów ze zmniejszoną odpornością leczonych przez długi czasdużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń prątkami, często trudno odróżnić działanianiepożądane potencjalnie spowodowane podawaniem klarytromycyny od objawów zespołu nabytegobraku odporności wywołanego przez HIV lub od objawów współistniejącej choroby.

Reakcjami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów otrzymujących klarytromycynę w całkowitej dawce dobowej 1000 mg i 2000 mg były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy,zaparcie, zaburzenia słuchu, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Ponadto rzadko występowaładuszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstości tych zdarzeń były porównywalneu pacjentów otrzymujących 1000 mg i 2000 mg, ale u pacjentów przyjmujących klarytromycynęw dawce dobowej 4000 mg występowały zazwyczaj około 3 do 4 razy częściej.

U pacjentów z zaburzoną odpornością analizowano te wyniki badań laboratoryjnych, które znacznie wykraczały poza wartości prawidłowe (np. bardzo wysoka lub niska granica) dla danego parametru. Przy uwzględnieniu tych kryteriów, u około 2 do 3% pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce dobowej 1000 mg lub 2000 mg stwierdzono znacząco zwiększone aktywności AlAT i AspAT oraz nieprawidłowo małą liczbę krwinek białych oraz płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów obu tych grup stwierdzono również zwiększone stężenie azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Nieprawidłowe wartości wszystkich parametrów (z wyjątkiem liczby krwinek białych) notowano nieznacznie częściej u pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce dobowej4000 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Według doniesień przyjęcie znacznych ilości klarytromycyny może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U jednego pacjenta z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym w wywiadziezażycie ośmiu gramów klarytromycyny spowodowało zmianę stanu psychicznego, zachowanieparanoidalne, hipokaliemię i hipoksemię.

Leczenie zatrucia

Nie istnieje specyficzna odtrutka w razie przedawkowania. Tak jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, hemodializa lub dializa otrzewnowa nie powinny wpływać znacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy.

Reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć niezwłocznie usuwając niewchłonięty lek i stosując metody podtrzymujące. Bardzo rzadko można obserwować ciężkie, ostre reakcje alergiczne, np. wstrząs anafilaktyczny. Po wystąpieniu pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości leczenie klarytromycyną trzeba przerwać i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie.

14 NL/H/2099/001-002/IB/014

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: makrolidy. Kod ATC: J01FA09

Mechanizm działania

Klarytromycyna, półsyntetyczna pochodna erytromycyny, działa przeciwbakteryjne przez wiązanie sięz podjednostką 50S rybosomu wrażliwych bakterii i hamuje syntezę białek w ich komórkach.Klarytromycyna działa silnie bakteriobójczo na różne tlenowe i beztlenowe bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są na ogół dwukrotnie mniejsze niż wartości MIC erytromycyny.

Metabolit klarytromycyny – pochodna 14-hydroksy, również ma działanie przeciwbakteryjne. Wartości MIC tego metabolitu są równe lub dwa razy większe niż MIC związku macierzystego. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego 14-hydroksy metabolit jest 2 razy bardziejaktywny od związku macierzystego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna podlega rozległej dystrybucji do tkanek i płynów ustrojowych. Ze względu naznaczące przenikanie do tkanek, jej stężenie w komórkach jest większe niż w surowicy.

Nie ustalono jednoznacznie najistotniejszych parametrów farmakodynamicznych, które pozwoliłyby przewidzieć aktywność makrolidów. Czas, w którym stężenie klarytromycyny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC), może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednakzastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnieskuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężeniaklarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.

Mechanizm oporności

Mechanizmy oporności na antybiotyki makrolidowe obejmują zmianę docelowego miejsca wiązania na rybosomach lub modyfikację i (lub) aktywne usuwanie antybiotyku z komórki.

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć chromosomy lub plazmidy; oporność może być indukowalnalub konstytutywna. Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają enzymy, które powodują metylacjęresztek adeniny w RNA rybosomów, hamując w konsekwencji wiązanie antybiotyku z rybosomem.Bakterie oporne na makrolidy wykazują na ogół krzyżową oporność na linkozamidy i streptograminygrupy B na skutek metylacji miejsca wiązania na rybosomach. Klarytromycyna również należy dosilnych induktorów enzymu metylazy. Ponadto makrolidy działają bakteriostatycznie, hamującaktywność peptydylotransferazy rybosomów.

Istnieje pełna krzyżowa oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę są oporne na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, takie jakklarytromycyna.

Stężenia graniczne

Niżej wymieniono stężenia graniczne według EUCAST (European Committee for AntimicrobialSusceptibility) w wersji 1.2 z 20.12.2010 roku, które wyróżniają drobnoustroje wrażliwe i oporne naklarytromycynę:

Stężenia graniczne klarytromycyny

związane z gatunkiem bakterii B,C Patogeny Wrażliwe ≤ (mg/l) Oporne > (mg/l)Enterobacteriaceae - -Pseudomonas spp. - -

15 NL/H/2099/001-002/IB/014

Acinetobacter spp. - -Staphylococcus spp. 1 2Enterococcus spp. - -Streptococcus grup A, B, C, G 0,25 0,5Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5Inne paciorkowce IE IEHaemophilus influenzae 1 32Moraxella catarrhalis 0,25 0,5Neisseria gonorrhoeae - -Neisseria meningitidis - -Gram-dodatnie bakterie beztlenowe (oprócz - -Clostridium difficile)

Gram-ujemne bakterie beztlenowe - - Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii A IE IE

A Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Mają zastosowanie tylko w przypadku gatunków niewymienionych w tabeli lub odnośnikach. Jednak dane farmakodynamiczne do obliczenia niezwiązanych z gatunkiem stężeń granicznych makrolidów, linkozamin i streptogramin nie są mocne, stąd oznaczenie „IE” (ang. insufficient evidence).B W celu ustalenia wrażliwości wymienionych bakterii na inne makrolidy (azytromycynę, klarytromycynę i roksytromycynę) można zastosować dane dla erytromycyny.C Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H. pylori (MIC ≤0,25 mg/l dla izolowanych typowych szczepów).

D Korelacja między wartościami MIC antybiotyków makrolidowych wobec H. influenzae a skutkami klinicznymi jest niewielka. Dlatego ustalone stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków zaliczyły typowe szczepy H. influenzae do kategorii pośredniej wrażliwości.IE Brak wystarczających dowodów na to, że zakażenia wywołane przez wymienione gatunki mogą być leczone tym rodzajem antybiotyku.

Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H.pylori. Wartość MIC ≤0,25 μg/ml została określona przez CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), jako stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych.

Wrażliwość

Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności odlokalizacji geograficznej i czasu. Dla oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszczaw przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowaniaoporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajachzakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

Patogeny, u których może wystąpić problem oporności nabytej: rozpowszechnienie oporności jestrówne lub większe niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej.

Gatunki zwykle wrażliweTlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium diphteriae Streptococcus grupy F

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Bordetella pertussis Legionella spp. Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe

Clostridum spp. inne niż C. difficile Inne drobnoustroje

16 NL/H/2099/001-002/IB/014

Chlamydia trachomatisChlamydia pneumoniae Clamydophila psitacci Mycobacterium spp. Mycoplasma pneumoniae

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus spp.+

Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę +) Staphylococcus epidermidis+ Streptococcus grup A*, B, C, G Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+Tlenowe bakterie Gram-ujemne Haemophilus infuenzae§ Helicobacter pylori

Bakterie beztlenowe

Bacteroides spp.

Peptococcus / Peptostreptococcus spp.Drobnoustroje z wrodzoną opornościąTlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe

Fusobacterium spp. Inne drobnoustroje

Mycobacterium tuberculosis

# W niektórych krajach UE szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10%. * Gatunki, wobec których wykazano skuteczność w badaniach klinicznych (dla wrażliwych szczepów).

+ Wskazuje gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na jednym lub więcej obszarów/krajów/regionów Unii Europejskiej.

§ Stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby szczepy dzikie H.infuenzae były klasyfikowane jako średnio wrażliwe.

Inne informacje

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można

przewidzieć na podstawie badania erytromycyny.

Większość dostępnych danych klinicznych z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych wskazuje, że klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innym antybiotykiem, np. amoksycyliną lub metronidazolem oraz np. omeprazolem (podawanym w odpowiedniej dawce) przez 7 dni zapewnia >80% eradykację H. pylori u pacjentów z chorobąwrzodową żołądka lub dwunastnicy. Zgodnie z oczekiwaniami, znacząco słabszą eradykacjęobserwowano u pacjentów, od których izolaty H. pylori wykazywały początkową oporność nametronidazol. Dlatego przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażeniaH. pylori należy brać pod uwagę informację na temat rozpowszechnienia oporności na danym tereniei lokalne wytyczne terapeutyczne. Ponadto u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem należy rozważyć możliwość rozwoju wtórnej oporności na lek przeciwbakteryjny (jeśli szczepy bakterii początkowo wykazywały wrażliwość) przy wyborze nowego schematu leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego (głównie w jelicie

17 NL/H/2099/001-002/IB/014

czczym), ale podana doustnie podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Całkowitabiodostępność tabletki klarytromycyny o mocy 250 mg wynosi około 50%. Biodostępność zawiesinyjest identyczna lub nieznacznie większa niż biodostępność tabletek. Profil farmakokinetycznyzawiesiny u dzieci odpowiada profilowi farmakokinetycznemu zawiesiny u dorosłych. Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na biodostępność, dlatego klarytromycynę można podawać niezależnie od posiłków. Ze względu na budowę chemiczną (6-O-metyloerytromycyna) klarytromycyna jest prawie oporna na rozkład przez kwas solny w żołądku. Największe stężenia klarytromycyny w osoczu, wynoszące 1 do 2 µg/ml, obserwowano u dorosłych po doustnym podaniu 250 mg dwa razy na dobę. Po podaniu klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę największe stężenie w osoczu wynosiło 2,8 µg/ml. U dzieci obserwowano następujące średnie wartości parametrów w stanie stacjonarnym, uzyskane po podaniu dziewiątej dawki klarytromycyny 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę: Cmax 4,60 µg/ml, AUC 15,7 µgh/ml i Tmax 2,8 godziny. Odpowiednie średnie wartości dla 14-hydroksy metabolitu wynosiły 1,64 µg/ml, 6,69 µgh/ml i 2,7 godziny.

Po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę mikrobiologicznie czynny metabolit14-hydroksylowy uzyskuje największe stężenie w osoczu 0,6 µg/ml. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 2 dni podawania leku.

Dystrybucja

Klarytromycyna przenika łatwo do różnych kompartmentów, a szacowana objętość dystrybucji wynosi 200-400 l. Klarytromycyna osiąga w niektórych tkankach stężenia kilkakrotnie większe niż we krwi. Zwiększone stężenia stwierdzono zarówno w ścięgnach, jak i w tkance płucnej. Klarytromycynaprzenika również do śluzu żołądkowego.

Klarytromycyna stosowana w dawkach leczniczych wiąże się z białkami osocza w około 70%.

Metabolizm i wydalanie

Klarytromycyna jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Opisano trzy metabolity: N-demetyloklarytromycynę, dekladynozyloklarytromycynę i 14-hydroksyklarytromycynę.

Farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa ze względu na wysycenie metabolizmu wątrobowego po podaniu dużych dawek leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę wynosi od 2 do 4 godzin i wydłuża się do 5 godzin po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę okres półtrwania czynnego 14-hydroksylowego metabolitu wynosi od 5 do 6 godzin.

Około 20-40% klarytromycyny wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Odsetek ten zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Dodatkowo 10-15% wydalane jest w moczu jako 14-hydroksylowy metabolit. Pozostała część wydalana jest z kałem. Niewydolność nerek jest przyczyną zwiększenia stężenia klarytromycyny w osoczu, jeśli dawka leku nie zostanie zmniejszona. Oszacowany całkowity klirens osoczowy wynosi około 700 ml/min (11,7 ml/s), a klirens nerkowy około 170 ml/min (2,8 ml/s).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: zmniejszona wydolność nerek powoduje zwiększenie w osoczu stężenia klarytromycyny i jej czynnego metabolitu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających 4 tygodnie badaniach na zwierzętach wykazano, że działanie toksyczne klarytromycynyjest zależne od dawki i czasu leczenia. U wszystkich gatunków zwierząt pierwsze objawy działaniatoksycznego obserwowano w wątrobie, a u psów i małp uszkodzenia pojawiały się w ciągu 14 dni. Niejest znana dokładna wielkość ogólnoustrojowej ekspozycji, przy której występuje takie działanietoksyczne, ale dawki toksyczne (300 mg/kg mc./dobę) były na pewno większe niż zalecane dawkilecznicze u ludzi. Innymi tkankami, które podlegały toksycznemu działaniu klarytromycyny, byłym.in. żołądek, grasica i inne tkanki limfoidalne, a także nerki. Tylko u psów podanie prawie

18 NL/H/2099/001-002/IB/014

leczniczych dawek powodowało zapalenie spojówek i łzawienie. Po podaniu dawki 400 mg/kg mc./dobę u niektórych psów i małp wystąpiło zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania in vitro i in vivo nie wykazały genotoksycznego działania klarytromycyny. Badania toksycznego wpływu na rozród wykazały, że klarytromycyna podawana dożylnie królikom w dawce dwukrotnie większej od dawki klinicznej i podawana doustnie małpom w dawce 10-krotnie większej od dawki klinicznej zwiększała częstość samoistnych poronień. Dawki te związane były z działaniem toksycznym na organizm matki. W badaniach na szczurach nie obserwowano działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jednak w dwóch badaniach obserwowano wrodzone wady dotyczące układu sercowo-naczyniowego u szczurów po podaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę. U myszy po podaniu dawek 70 razy większych od dawki klinicznej częstość rozszczepienia podniebienia wahała się od 3 do 30%.

Obecność klarytromycyny stwierdzano w mleku samic w okresie laktacji.

U trzydniowych myszy i szczurów wartości LD50 stanowiły prawie połowę wartości u dorosłychzwierząt. Profil toksyczności u młodych zwierząt był podobny do stwierdzanego u dorosłychosobników, chociaż w niektórych badaniach opisywano zwiększenie działania nefrotoksycznegou noworodków szczura. U młodych zwierząt notowano również nieznaczne zmniejszenie liczbyerytrocytów, płytek krwi i leukocytów.

Nie badano rakotwórczego działania klarytromycyny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Poloksamer 188

Powidon K-30 Hypromeloza Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171)

Kopolimer (1:1) kwasu metakrylowego i etylu akrylanu Trietylu cytrynian Glicerolu monostearynian

Polisorbat 80 Sacharoza Maltodekstryna Potasu sorbinian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Guma ksantan

Smak ponczu owocowego (naturalne i sztuczne substancje smakowe, w tym maltodekstryna, skrobiamodyfikowana i maltol).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Przygotowana zawiesina: 14 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przygotowana zawiesina: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

19 NL/H/2099/001-002/IB/014

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z HDPE o pojemności 60 ml, 120 ml i 240 ml z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępemdzieci, ze strzykawką miarową z PE/PP (5 ml), z podziałką 2,5 ml, 3,75 ml i 5,0 ml lub łyżką miarową z PE/PP z podziałką 1,25 ml, 2,5 ml i 5,0 ml.

Lekoklar 125 mg/5 ml

Wielkość opakowań: 1 butelka zawiera

34,1 g granulatu do sporządzenia 50 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 29,5 ml) lub

41,0 g granulatu do sporządzenia 60 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 35,4 ml) lub

54,6 g granulatu do sporządzenia 80 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość

wody: 47,2 ml) lub

68,3 g granulatu do sporządzenia 100 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 59,0 ml) lub

81,9 g granulatu do sporządzenia 120 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 70,8 ml).

Lekoklar 250 mg/5 ml

Wielkość opakowań:

1 butelka zawiera 34,1 g granulatu do sporządzenia 50 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej(konieczna ilość wody: 28,5 ml) lub

41,0 g granulatu do sporządzenia 60 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 34,2 ml) lub

54,6 g granulatu do sporządzenia 80 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 45,6 ml) lub

68,3 g granulatu do sporządzenia 100 ml gotowej do podania zawiesiny doustnej (konieczna ilość wody: 57,0 ml).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Do butelki należy wlać dwie trzecie należnej ilości wody, następnie dokładnie wstrząsnąć i dopełnić wodą do znaczka na butelce. Ponownie wstrząsnąć. Butelkę należy wstrząsać przed każdym podaniem produktu leczniczego.

Po wymieszaniu z wodą produkt leczniczy tworzy białą lub beżową zawiesinę.

Jeśli dawkę produktu podaje się strzykawką dozującą, w szyjkę butelki należy włożyć łącznik do strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

20 NL/H/2099/001-002/IB/014

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lekoklar 125 mg/5 ml Pozwolenie nr 19875Lekoklar 250 mg/5 ml Pozwolenie nr 19876

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.03.2012 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.08.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

12.09.2019 r.

21 NL/H/2099/001-002/IB/014