1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Myleran,

2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2 mg busulfanu (Busulfanum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Laktoza.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „GX EF3” po jednejstronie i „M” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórekmacierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawekbusulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną.

Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej.

Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentówze znaczną nadpłytkowością.

Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej imielofibrozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należydobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta.Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującąmożna modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku.Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literaturyfachowej.

Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego

W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórekmacierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia leku.

Dorośli

U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 godzin, przezcztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj wdawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawkibusulfanu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka wzakresie od 480 do 600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przedprzeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m2 co 6 godzin przez4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2). Dawkowaniecyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych.

Przewlekła białaczka szpikowa:

Indukcja remisji u dorosłych

Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu.

Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc./dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Myleran można podawać wpojedynczej dawce.

Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznychpacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie leku (patrzpunkt 4.4).

W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu.Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej.

Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniachstosowania leku brak oczekiwanej reakcji na leczenie.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy siędo 15- 25 x 109 /l, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania leku. Należy pamiętać, że poodstawieniu leku liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109 /l lub płytekkrwi poniżej 100 x 109 /l wiąże się z poważnym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawetnieodwracalnej aplazji szpiku kostnego.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych

Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenieponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/l lub, gdyponownie pojawią się objawy choroby.

Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziejpraktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie.

Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 - 15 x 109/l.Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawkapodtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawkimogą być znacznie mniejsze. Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki,dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższychprzerw w podawaniu leku.

UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się gojednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci.

Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnościąchromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia- dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u którychwystępuje młodzieńczy, „Philadelphia- ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej,reakcja na leczenie jest słaba.

Czerwienica prawdziwa

Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy staranniekontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.

Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczeniepodtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji.

W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkiecykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi.

Mielofibroza

Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę.

Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należyprowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia.

Nadpłytkowość samoistna

Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę.

Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/l lub, jeśli liczbapłytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/l.

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciuo skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowanooporność choroby na leczenie busulfanem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłączniepod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków.

Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów wimmunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działaniatoksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8).

Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce poradioterapii.

Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej.

Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa sięwystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno byćutrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa. Po zabiegunależy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta.

U chorych na przewlekłą białaczkę szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub)hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktemleczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwenawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwuwystąpienia nefropatii moczanowej.

Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak wzwiązku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawkinie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność.

Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jestgłównie metabolizowany przez wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu upacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie dawek konwencjonalnych

Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lubmetronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu.Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badaniakrwi (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie

Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpikukostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczeniaproduktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).

Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu

krwiotwórczego)

Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktyczniepodać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawekbusulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jestzalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącąjednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąćw oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić wtrakcie leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcejniż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą byćnarażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8).

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang.HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących dużedawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamidpodawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu.

Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran

Patrz punkt 6.6.

Genotoksyczność

Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3).

Mutagenność

W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.

Rakotwórczość

W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem -WHO) zakwalifikowała Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowiastwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran iwystąpieniem raka.

Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczymMyleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworówzłośliwych.

Zwiększa się liczba dowodów na to, że Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jestbiałaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym Myleran podawano przez2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacjiwykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującąplacebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona.

Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicyprawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jejwystępowania.

Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3),należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowościsamoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należyunikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jestzastosowanie leku, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia.

Oogeneza i spermatogeneza

Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływaćniepłodność. Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować omożliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6,podpunkt „Wpływ na płodność”, oraz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działaniatoksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schematBuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podaniadoustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności.

Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleranmoże powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowanozmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu wosoczu. W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę)stężenie busulfanu zwiększa się o około 80% . Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. Wzwiązku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lubmetronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4).

Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może równieżzmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Myleran może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz dozahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobietbusulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożnośćosiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i

dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanikjąder u mężczyzn, otrzymujących busulfan (patrz punkt 4.8 i 5.3).

Ciąża

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznejantykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek zpartnerów.

Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży,w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalnezagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki.

Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniembusulfanu. Podawanie leku w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostuwewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowychdzieci, których matki stosowały Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.

W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, aekspozycja na lek w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa.

Laktacja

Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są wydzielane do pokarmu kobiecego. Nie należy karmićpiersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

4.8 Działania niepożądane

Brak nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstościwystępowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić sięw zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej wnastępujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000,<1/100); rzadko (≥ 1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jejokreślić na podstawie dostępnych danych).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lubbusulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.

Klasyfikacja układów i

narządów

Nowotwory łagodne, złośliwe i

nieokreślone (w tym torbiele i

polipy)

Częstość Działania niepożądane

Często Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku

kostnego objawiające się leukopenią i, w

szczególności, małopłytkowością

Rzadko Niedokrwistość aplastyczna

Klasyfikacja układów i Częstość Działania niepożądanenarządów

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkt 4.4 i 4.5)

Bardzo rzadko Miastenia

Zaburzenia oka Rzadko Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po

przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonymzastosowaniem busulfanu w dużych dawkach)

Zaburzenia serca Często Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemią

Zaburzenia układu Bardzo często Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczneoddechowego, klatki piersiowej i zapalenie płuc

śródpiersia Często Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej

Rzadko Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej,

które można złagodzić stosując dawki podzielone. Suchość w jamie ustnej

Częstość Hipoplazja zębów nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo często Po zastosowaniu dużych dawek:żółciowych hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.5) i

zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby

Rzadko Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie

dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki Często Łysienie po zastosowaniu dużych dawek,podskórnej przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania)

Rzadko Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak

pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu

Zaburzenia mięśniowo- Rzadko zespół Sjögrenaszkieletowe i tkanki łącznej

Urazy, zatrucia i powikłania po

zabiegach

Rzadko U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce

po leczeniu dużymi dawkami busulfanu

popromienne uszkodzenia skóry są bardziej

nasilone

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i

piersi

Często Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne

zapalenie pęcherza moczowego w przypadku

stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem

Bardzo często Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki

z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie

rozrodczym, u których stosowano duże dawki

busulfanu; ciężka i utrzymująca się

Klasyfikacja układów i

narządów

Częstość Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

niewydolność jajników, w tym zaburzenia

dojrzewania obserwowane po zastosowaniu

dużych dawek busulfanu zarówno u młodych

dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej

fazie dojrzewania.

Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u

mężczyzn otrzymujących busulfan.

Niezbyt często Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki

z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie

rozrodczym, u których stosowano standardowe

dawki busulfanu.

Bardzo rzadko Ginekomastia

Rzadko Dysplazja

* Opis wybranych działań niepożądanych:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałymstosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych,typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawaminieprawidłowej czynności płuc. Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych możepowodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5).Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednioprzez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfanzostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takimprzypadku są nikłe.

Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawiasię w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującymprzed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików. W badaniu RTGklatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lubniespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne irozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem.

Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzićdo włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktuleczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro.Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików orazobecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucachmogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnieniaoraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów chorych na

przewlekłą białaczkę szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez conajmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego.Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmianywystępują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach nadłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrzZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowanialeczenia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych(osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienieskóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń wbadaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwieniabłon śluzowych i łysienia (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Objawy czasami ustępowały poodstawieniu busulfanu.

U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tymrozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczydługotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany wnabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy i oznaki

Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczegoMyleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8).

Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego orazpancytopenia.

Postępowanie

Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważistnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu.

Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej.

Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyćpodawanie egzogennego glutationu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, środki alkilujące,alkilosulfoniany; kod ATC L01AB01.

Mechanizm działania

Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym - dwufunkcyjnymśrodkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku.Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposóbjednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA.

Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo żenie powoduje wyleczenia, Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodzącobjawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktemleczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasuprzeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi udorosłych od 47% do 103% (średnio 80%).

Pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) busulfanuwykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmaxbusulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/ml i 28±5 nanogramów/ml.

Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin.

Stosowanie dużych dawek

Lek oznaczano stosując chromatografię gazowo-cieczową z użyciem detektora z wychwytemelektronów lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC).

U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność i wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/ml(zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/ml (zakres 295 do 2558) podczas stosowania metodyHPLC oraz 6135 nanogramów•h/ml (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/ml (zakres 894 do3800) podczas stosowania chromatografii gazowej.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji busulfanu o dorosłych wynosi 0,64±0,12 l/kg.

U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykazano obecność leku w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń notowanych w osoczu. Średni stosunek stężeniabusulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3 : 1. Stosunek stężenialeku w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1 : 1.

Odnotowano następujące, bardzo zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania leku z białkamiosocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania leku z krwinkami ibiałkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%.

Metabolizm

Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałemS-transferazy glutationowej.

W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity leku:3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania busulfanu wynosi od 2,3 do 2,8 godzin. Klirens busulfanu u dorosłychwynosi od 2,4 do 2,6 ml/min/kg mc. Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się podawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przezbusulfan.

W niewielkich ilościach (1-2%) busulfan w postaci niezmienionej jest wydalany w moczu.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi wpopulacji pediatrycznej od 22% do 120% (średnio 68%).

Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłychotrzymujących dawkę 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni. Dawkowanie leku w populacjipediatrycznej w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmaxpodobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowęmniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągałojedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych.

Objętość dystrybucji busulfanu w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 l/kg.

Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia busulfanu wpłynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02 : 1. Natomiast po podaniu busulfanuw dawce 37,5 mg/m2 co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39 : 1.

Pacjenci otyli

Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należyrozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźniknależnej masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość, mutagenność

W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na bakteriach (test Amesa na salmonellę),grzybach, Drosophila i hodowlach mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działaniebusulfanu.

Badania cytogenetyczne in vivo na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych po leczeniu busulfanem zarówno w komórkach somatycznych jak i rozrodczych.

Ograniczone dane z badań nieklinicznych wskazują, że busulfan jest rakotwórczy u zwierząt (patrzpunkt 4.4).

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Istnieją dane z badań na zwierzętach, potwierdzające, iż busulfan powoduje wady płodu i działanianiepożądane u potomstwa, w tym uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, małą masę i długośćurodzeniową, zaburzenia rozwoju gonad oraz wpływa na płodność.

Busulfan wpływa na spermatogenezę u zwierząt eksperymentalnych. Ograniczone badania nasamicach wykazują znaczny i nieodwracalny wpływ na płodność, poprzez redukcję liczby oocytów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodnaSkrobia żelowanaMagnezu stearynian

Skład otoczki: Opadry White OY-S-7322 (hypromeloza, tytanu dwutlenek, triacetyna)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki produktu leczniczego Myleran są dostarczane w butelce ze szkła oranżowego w tekturowympudełku zawierającym 25 lub 100 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran

• Jeśli otoczka tabletki nie jest uszkodzona, to dotykanie tabletek jest bezpieczne.• Tabletek produktu leczniczego Myleran nie należy dzielić.

• Podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran zaleca się postępowanie zgodne z

obowiązującymi przepisami, dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Postępowanie z niewykorzystaną częścią leku

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny zlokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aspen Pharma Trading Limited3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,Dublin 24, Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/2779

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

27.01.1993/13.05.1999/20.07.2004/15.06.2005/31.03.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Wrzesień 2017