CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olanzapine Bluefish, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejOlanzapine Bluefish, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejOlanzapine Bluefish, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda 5 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny.Każda 10 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny.Każda 15 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i aspartam (E 951).

Każda 5 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 94,2 mg laktozy jednowodnej i 1,25 mg aspartamu (E 951).

Każda 10 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 188,4 mg laktozy jednowodnej i 2,5 mg aspartamu (E951).

Każda 15 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 282,6 mg laktozy jednowodnej i 3,75 mg aspartamu (E 951).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

5 mg: Żółte do jasnożółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 6,4 mm, z wytłoczonącyfrą „5” po jednej stronie.

10 mg: Żółte do jasnożółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 9,1 mm, z wytłoczoną cyfrą „10” po jednej stronie.

15 mg: Żółte do jasnożółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 10,4 mm,z wytłoczoną cyfrą „15” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę, podawana jako dawka pojedyncza

w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi

10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiecnawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodumanii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w raziepotrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie zaburzeń nastroju.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawkę dobową można ustalać w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową zaleca się tylko poponownej ocenie stanu klinicznego i należy je wykonywać nie częściej niż co 24 godziny.Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej Olanzapine Bluefish, należy umieścić w jamie ustnej,gdzie szybko rozpuszcza się w ślinie i można ją łatwo połknąć. Trudno jest wyjąć z jamy ustnejnienaruszoną tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowiw jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie,bezpośrednio przed podaniem leku, tabletkę można rozpuścić w pełnej szklance wody lub innegoodpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego, mleka lub kawy).

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, wykazujących zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawkai częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych.Olanzapinę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej można stosować zamienniez olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak należy rozważyćzastosowanie jej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jeżeli przemawiają za tym czynniki kliniczne(patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkachumiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawkapoczątkowa powinna wynosić 5 mg i należy ją zwiększać ostrożnie.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny możebyć indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i, w raziepotrzeby, rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

2

W przypadku istnienia więcej, niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (kobiety, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, należy przeprowadzaćz zachowaniem ostrożności.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkookresowych badaniach u młodzieżystwierdzono większe zwiększenie masy ciała oraz zmiany stężenia lipidów i prolaktyny w porównaniudo wyników w badaniach u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienionaw punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychozy zależne od otępienia i (lub) zaburzenia zachowania

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących osoby w podeszłym wiekuz otępieniem (średnia wieku 78 lat), z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowaniaspowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonycholanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%).Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka4,4 mg) oraz czasem leczenia. Czynniki ryzyka występujące w tej populacji pacjentów,predysponujące do zwiększonej śmiertelność obejmowały: wiek >65 lat, utrudnienie połykania,sedację, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji)lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak częstość zgonów była większa u pacjentówleczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe (CVAE np. udar,przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych (CVAE) u pacjentówleczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo -mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lubmieszane były uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowychw grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz również punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebow leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny,kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

3

Złośliwy zespół neuroleptyczny, ZZN

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, związanym z przyjmowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszanorzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni,zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowetętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria(rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowei przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o nie wyjaśnionej przyczynie, bez innychklinicznych objawów ZZN, należy przerwać stosowanie wszystkich przeciwpsychotycznychproduktów leczniczych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycyz występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przedrozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na rok. Zalecasię odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymileczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przedrozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na rok.Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olanzapine Bluefish,należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jaknadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentówz cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, abywykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przedrozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz nakwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). Zaburzenia lipidów należy leczyć zgodniez właściwą praktyką kliniczną, zwłaszcza u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów z czynnikamiryzyka rozwoju zaburzeń lipidowych. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olanzapine Bluefish, należy regularnie badać stężenie lipidów,zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przedrozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie co 5 lat.

Działanie antycholinergiczne

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badańklinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważdoświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostemgruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Zwykle obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych – AlAT i AspAT, zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachowaćostrożność wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT,u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentówz uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosującychleki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapaleniewątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postaćuszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

4

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności lub toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapinąi walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% i <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny, zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QT u osób leczonych olanzapiną (skorygowanewg. wzoru Fridericia [QTcF] = 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania,dla pacjentów z odstępem QTcF <500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często(0,1%-1%). Nie stwierdzono istotnych różnic częstości występowania zdarzeń niepożądanychze strony serca w porównaniu z placebo. Jednakże, należy zachować ostrożność podając olanzapinęz innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, u pacjentówz wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostemmięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%)zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi sięzakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże,ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepuz zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami,np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólne działanie na OUN

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym orazz alkoholem. Ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą, możliwe jest działanieantagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Drgawki

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgaweku pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych, trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego, jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U osób w wieku podeszłym obserwowano, w trakcie badań klinicznych, niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentóww wieku powyżej 65 lat.

5

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowychu pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniuryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe, niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych, uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Badania u pacjentów w wieku od 13 do17 lat wykazały występowanie różnych działań niepożądanych, w tym zwiększenie masy ciała,zmiany parametrów metabolicznych i zwiększenie stężeń prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Fenyloalanina

Produkt Olanzapine Bluefish zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Laktoza

Produkt Olanzapine Bluefish zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone,ale zaleca się monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistyminhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało sięśrednio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowaniafluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie biodostępności

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%i należy go stosować co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu olanzapiny.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

6

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólne działanie na OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub przyjmujących produkty lecznicze, które powodują depresję ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i przeciwparkinsonowskich produktówleczniczych u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych, którewydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należypoinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasieleczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinnabyć stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.

Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecimtrymestrze ciąży, znajdują się w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymobjawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenikała domleka kobiecego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8%dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom należy odradzać karmienie piersią podczasprzyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy,

7

pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (obserwowane u ≥1% pacjentów) podczas badańklinicznych, powiązane ze stosowaniem olanzapiny były to senność, zwiększenie wagi ciała,eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4),glukozuria, zwiększenie łaknienia, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia(patrz punkt 4.4), dyskineza, hipotonia ortostatyczna, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe,bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie,uczucie zmęczenia, gorączka, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, dużaaktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność kinazykreatynowej i obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej podano działania niepożądane oraz zaburzenia badań laboratoryjnych obserwowane podczaszgłoszeń spontanicznych oraz badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzorzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zwiększenie

masy ciała1

Eozynofilia

Leukopenia10

Neutropenia10

Zwiększenie

stężenia

cholesterolu 2,3

Zwiększenie

stężenia

glukozy 4

Zwiększenie

stężenia

triglicerydów 2,5

Glukozuria

Zwiększenie

łaknienia

Nadwrażliwość11

Rozwój lub

zaostrzenie

cukrzycy, czasem

z kwasicą ketonową

lub śpiączką, w tym

kilka zgonów (patrz

punkt 4.4)11

Małopłytkowość11

Hipotermia 12

Zaburzenia układu

nerwowego

Senność Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6

Drgawki,

w przypadku, gdy

zgłaszano

występowanie

drgawek

w wywiadzie lub

istniały czynniki

ryzyka drgawek11

Dystonia (w tym

rotacyjne ruchy

gałki ocznej) 11

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(patrz punkt 4.4)12

Objawy

odstawienne7, 12

8

Późna dyskineza11

Niepamięć9

Dyzartria

Zespół

niespokojnych nóg

Zaburzenia układu Krwawienie z nosa9

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia serca Bradykardia Tachykardia

Wydłużenie komorowa

odstępu QTc (patrz Migotanie komór

także punkt 4.4) Nagły zgon (patrz

także punkt 4.4) 11

Zaburzenia Niedociśnienie Zakrzep z zatorami

naczyniowe ortostatyczne10

(w tym zator tętnicy

płucnej oraz

zakrzepica

żył głębokich)

(patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka Łagodne, Wzdęcia9 Zapalenie trzustki11

i jelit przemijające

działanie

antycholinergicz

ne, w tym

zaparcia

i suchość błony

śluzowej jamy

ustnej

Zaburzenia Przejściowe, Zapalenie wątroby

wątroby i dróg bezobjawowe (w tym

żółciowych zwiększenie wątrobowokomórko

aktywności we, cholestatyczne

aminotransferaz lub mieszane

wątrobowych uszkodzenie

(AlAT, AspAT), wątroby) 11

zwłaszcza

w początkowej

fazie leczenia

(patrz również

punkt 4.4).

Zaburzenia skóry Wysypka Nadwrażliwość na

i tkanki podskórnej światło

Łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i układu

moczowego

Bóle stawowe9 Rabdomioliza11

Zaburzenia

erekcji

u mężczyzn

Nietrzymanie

moczu

Zatrzymanie moczu

Częste oddawanie

moczu11

Brak miesiączki

Powiększenie piersi

Wydzielanie mleka

Priapizm12

Polekowa

reakcja z

eozynofilią i

objawami

ogólnymi –

DRESS

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

9

Zmniejszenie

libido

u mężczyzn

i kobiet

poza okresem

karmienia

Ginekomastia/

powiększenie piersi

u mężczyzn

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

stężenia

prolaktyny

w osoczu8

Astenia

Uczucie

zmęczenia

Obrzęk

Gorączka10

Zwiększenie

aktywności

fosfatazy

zasadowej10

Duża aktywność

fosfokinazy

kreatyninowej11

Duża aktywność

gammaglutamyl

o-transferazy10

Duże stężenie

kwasu

moczowego10

Zwiększeniestężenia bilirubinycałkowitej

Nie znana

Ciąża, połóg

i okres

okołoporodowy

Zespół

odstawienia

u noworodków

(patrz

punkt 4.6)

1Znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała obserwowano w każdym zakresie wskaźnika masy ciała.Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbytczęsto (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 48 tygodni)zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowałobardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

2Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDLi triglicerydów) było większe u pacjentów bez dowodów na występowanie zaburzeń lipidowychw wyjściowych wartościach.

3Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (<5,17 mmol/l), którezwiększały się do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany stężenia całkowitego cholesterolu na czczoprzy wyjściowych wartościach granicznych (≥5,17 - <6,2 mmol/l) do wysokich (≥6,2 mmol/l) byłybardzo częste.

4Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (<5,56 mmol/l), którezwiększały się do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany stężenia glukozy na czczo przy wyjściowychwartościach granicznych (≥5,56 - <7 mmol/l) do wysokich (≥7 mmol/l) były bardzo częste.5Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (<1,69 mmol/l), którezwiększały się do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów na czczo przy

wyjściowych wartościach granicznych (≥1,69 - <2,26 mmol/l) do wysokich (≥2,26 mmol/l) byłybardzo częste.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie było to statystycznie istotne w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję

10

i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

7Jeśli nagle przerwano podawanie olanzapiny, zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takichjak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (co najmniej 48 tygodni)

Procent pacjentów, u których występowały znaczące klinicznie działania niepożądane, jakzwiększenie masy ciała, stężenia glukozy, całkowitego cholesterolu LDL i HDL lub triglicerydów,zwiększał się w czasie. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające od 9 do12 miesięcy, szybkość zwiększania się średniego stężenia glukozy ulegała zwolnieniu po około6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona częstość zgonów oraz występowanie niepożądanychzdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu do placebo (patrz również punkt 4.4). Bardzoczęstymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentówbyły: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturęciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walpronianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często (1% do 10%) stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakciepodawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o >7% w stosunku dopoczątkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania

11

nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masyciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nieprzeprowadzono badań klinicznych zaprojektowanych do porównania młodzieży i osób dorosłych,porównano dane z badań klinicznych u młodzieży z badaniami przeprowadzonymi u dorosłych.

Następująca tabela podsumowuje zgłoszone działania niepożądane, występujące częściej u młodzieży(wiek od 13 do 17 lat), niż u dorosłych lub działania niepożądane, które zidentyfikowano podczaskrótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży. Wydaje się, że znaczące klinicznie zwiększenie masyciała (≥7%) po porównywalnej ekspozycji na produkt występuje częściej w populacji młodzieży, niżu dorosłych. Rząd wielkości zwiększenia masy ciała i procent pacjentów w grupie młodzieży, u którejwystąpiło znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała, był większy po długotrwałej ekspozycji (conajmniej 24 tygodnie), niż po krótkotrwałej ekspozycji.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie łaknieniaCzęsto: zwiększenie stężenia cholesterolu15 Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie (obejmujące hipersomnię, letarg, senność)Zaburzenia żołądka i jelit Często: suchość w ustach

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT); patrz punkt 4.4) Badania laboratoryjne

Bardzo często: zmniejszenie calkowitej bilirubiny, zwiększenie GGT, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16

13 Po krótkotrwałym leczeniu (średni czas trwania leczenia 22 dni) zwiększenie masy ciała ≥7%w stosunku do wartości wyjściowej (wyrażonej w kg) było bardzo częste (40,6%), ≥15% w stosunkudo wartości wyjściowej – częste (7,1%) a ≥25% w stosunku do wartości wyjściowej – niezbyt częste(2,5%). Podczas długotrwałej ekspozycji (co najmniej 24 tygodnie), zwiększenie masy ciała ≥7%w stosunku do wartości wyjściowej występowało u 89% pacjentów, ≥15% w stosunku do wartościwyjściowej u 55,3% pacjentów, a o ≥25% w stosunku do wartości wyjściowej u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (<1,016 mmol/l), którezwiększały się do dużych wartości (≥1,467 mmol/l) i zmiany stężenia triglicerydów na czczo przywyjściowych wartościach granicznych (≥1,016 - <1,467 mmol/l) do wysokich (≥1,467 mmol/l).

15 Zmiany stężenia całkowitego cholesterolu na czczo z prawidłowych wartości wyjściowych(<4,39 mmol/l) do wysokich (≥5,17 mmol/l) były często obserwowane. Zmiany stężenia całkowitegocholesterolu na czczo z wyjściowych wartości granicznych (≥4,39 - <5,17 mmol/l) do wysokich(≥5,17 mmol/l) były bardzo częste.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu zgłaszano u 47,4% młodzieży.

12

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo często (częstość >10%) objawy przedawkowania obejmują częstoskurcz, pobudzenie lubagresję, dyzartrię, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążeniai oddychania. Odnotowano przypadki zgonów już po ostrym przedawkowaniu dawki nie większej niż450 mg, ale też przeżycia po ostrym przedawkowaniu dawki około 2 g przyjętej doustnie olanzapiny.

Postępowanie

Brak swoistego antidotum dla olanzapiny. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane możebyć wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podaniewęgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejszadostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorowaćczynności życiowe kluczowych narządów, w tym należy uwzględnić leczenie niedociśnienia orazzapaści krążeniowej oraz podtrzymywać czynności oddechowe. Nie należy stosować adrenaliny,dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną,ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynnościukładu krążenia w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska orazmonitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny.Kod ATC: N05A H03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2,D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, 1 adrenergicznychi histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm

13

olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilemwiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo doreceptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukujepobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mającjednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne.Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej,w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego nawystępowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu odinnych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dwa badania spośród dwóch kontrolowanych placebo oraz dwa spośród trzech badań kontrolowanychśrodkiem porównawczym, łącznie udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, wykazały, że leczenie olanzapiną wiązało się zestatystycznie istotnie większą poprawą, zarówno w zakresie objawów negatywnych jaki pozytywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunkudo nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w zmniejszeniu objawów manii.Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetekpacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentówleczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawówmanii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie randomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W drugim 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie randomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym

14

badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0 %, lit 38,3%; p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku 13 do 17 lat) sąograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniemdwubiegunowym typu I (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Stosowano zmiennądawkę olanzapiny rozpoczynającą się od 2,5 i dochodzącą do 20 mg/dobę. W takcie leczeniaolanzapiną młodzież osiągnęła znacząco większą masę ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi.Wielkość zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów orazprolaktyny (patrz punkt 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u pacjentów dorosłych. Nie madanych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymania działania, a dane dotyczące bezpieczeństwadługotrwałego stosowania są ograniczone (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych,niekontrolowanych badań klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapinęw postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej można stosować zamiennie z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczuw czasie od 5 do 8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz 1-kwaśnąglikoproteiną.

Biotransformacja

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamienniemniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związkumacierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym

15

wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanychu osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapinyw dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeńniepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jaki mężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnicw parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieżyi dorosłych są podobne. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była u młodzieżywiększa o około 27%. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą i dorosłymi obejmują mniejsząśrednią masę ciała oraz pojedyncze przypadki palenia tytoniu wśród młodzieży. Te czynniki mająprawdopodobnie udział w większej ekspozycji obserwowanej u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadkówśmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały, to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenieczynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawkidoustne do 100 mg/kg mc. powodowały wyczerpanie, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania

16

czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów,to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna: wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków,

obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenieilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpikukostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psówotrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapinybyło w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psówz cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferującychkomórek szpiku kostnego.

Toksyczność reprodukcyjna

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaKrospowidon Aspartam (E 951) Magnezu stearynianWapnia węglan DC CS90:Wapnia węglan

Skrobia kukurydziana żelowana Skrobia kukurydziana

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

17

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium/Papier w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

5 mg i 15 mg: 14 lub 28 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.10 mg: 14, 28 lub 56 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB, P.O. Box 49013, 100 28 Stockholm, Szwecja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: Pozwolenie nr: 1821810 mg: Pozwolenie nr: 1821915 mg: Pozwolenie nr: 18220

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2011-05-26 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02.06.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.01.2017

18