CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Polsart Plus, 40 mg + 12,5 mg, tabletkiPolsart Plus, 80 mg + 12,5 mg, tabletkiPolsart Plus, 80 mg + 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Polsart HCT, 40 mg + 12,5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Polsart HCT, 80 mg + 12,5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Polsart HCT, 80 mg + 25 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki Polsart Plus, 40 mg + 12,5 mg są białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalne,o wymiarach 6,55 x 13,6 mm, z oznakowaniem „TH” po jednej stronie.

Tabletki Polsart Plus, 80 mg + 12,5 mg są białe lub prawie białe, o kształcie kapsułki i o wymiarach9,0 x 17 mm, oznakowane „TH 12.5” po obydwu stronach.

Tabletki Polsart Plus, 80 mg + 25 mg są białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalneo wymiarach 9,0 x 17 mm, z oznakowaniem „TH” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Polsart Plus (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochlorotiazydw dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jestkontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

Złożony produkt leczniczy Polsart Plus (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazydw dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jestkontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

Złożony produkt leczniczy Polsart Plus (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazydw dawce 25 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jestkontrolowane w wystarczający sposób produktem Polsart Plus, 80 mg + 12,5 mg (zawierającym

telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) lub u osób dorosłych, które wcześniej były ustabilizowane za pomocą telmisartanu i hydrochlorotizaydu podawanych osobno.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Polsart Plus powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których nadciśnienie nie jest dostateczniekontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego zeskładników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to zaklinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapięskojarzoną.

- Polsart Plus, 40 mg + 12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu 40 mg telmisartanu.- Polsart Plus, 80 mg + 12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu 80 mg telmisartanu.- Polsart Plus, 80 mg + 25 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu Polsart Plus, 80 mg + 12,5 mg lub u pacjentów, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotiazydu podawanych osobno.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, nie należy podawać dawkiproduktu Polsart Plus większej niż 40 mg + 12,5 mg raz na dobę. Polsart Plus nie jest wskazany dostosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Polsart Plus u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Polsart Plus tabletki należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (ponieważ hydrochlorotiazyd jest pochodną

sulfonamidową).

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

- Ciężka niewydolność wątroby.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). - Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Polsart Plus z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży.O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna,u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalonyprofil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptoraangiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrzpunkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, Polsart Plus nie powinien być stosowany u pacjentówz zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Polsart Plus pacjentomz zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmianyrównowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danychklinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolnościnerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentomz obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednejczynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu Polsart Plus nie stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania telmisartanuz hydrochlorotiazydem u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkiedoświadczenia w stosowaniu telmisartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z łagodnąi umiarkowaną niewydolnością nerek, w związku z tym zaleca się monitorowanie stężenia potasu,kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek możewystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u chorychze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wynikuintensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu Polsart Plus.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U chorych, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością sercalub w przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie lekówwpływających na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią,oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więcstosowanie produktu Polsart Plus w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinęlub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tychpacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawkiinsuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcieleczenia tiazydem.

Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce12,5 mg zawartej w produkcie Polsart Plus nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ichstężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów związanychz hiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej(w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymio zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są: suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożonepragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżoneciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego, takiejak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesnaterapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemiijest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezylub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczenijednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ang. Adrenocorticotropichormone, ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu Polsart Plus,na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowanoklinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem produktuPolsart Plus, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub)niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub solezawierające potas powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii produktem Polsart Plus(patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby Polsart Plus zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przemijającei niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeńmetabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźniemniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniakrwi u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może spowodowaćzawał serca lub udar.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmyoskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentówz obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowategoukładowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościpodczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania lekuwydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznympromieniowaniem UVA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do ostrejprzejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmująnagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub bólu oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzinlub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszymodstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnieniawewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznegolub zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączaniamoże należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksycznościw przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowanoprzypadki z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan z hydrochlorotiazydem).Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i produktu Polsart Plus. Jeśli równoczesne stosowanietych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G,kwas salicylowy i jego pochodne)

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas,cyklosporyna lub inne produkty lecznicze, takie jak sól sodowa heparyny)

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającymhydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynikaz doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzićdo zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania produktuPolsart Plus jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zmiany stężeniapotasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne) i z lekami mogącymi wywołać torsades depointes (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiempredysponującym, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid)- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol)

- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Inne środki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania działań

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe (produkty doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrzpunkt 4.4).

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne

i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensyny II.U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenciw podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptoraangiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenieczynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem przemijającym. Dlategotakie połączenie leków powinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłymwieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć koniecznośćmonitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotnezwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przezhydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w dnie moczanowej (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowegoz moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy.Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesnepodawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonymwydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia, należy monitorować stężeniewapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność diuretyków

tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczynnika opróżnianiażołądka.

Amantadyna

Tiazydy zwiększają ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty leczniczemogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu:baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugimi trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu zawierającego hydrochlorotiazydi telmisartan u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ naproces rozmnażania się (patrz punkt 5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażeniana inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II,z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocąantagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowaniaw ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiastprzerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciążypowoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrzpunkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszłood drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanietego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzjipłodowołożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak: żółtaczka,zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia. Hydrochlorotiazydu nie należy stosowaćw obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodu ryzykazmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebiegchoroby. Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobietw ciąży z wyjątkiem rzadko występujących sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowaniealternatywnego leczenia.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu Polsart Plus w trakcie karmienia piersią,nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególnościnoworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów

posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydówwywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Polsart Pluspodczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu Polsart Plus podczas karmienia piersiąnależy stosować możliwie najmniejsze dawki.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodność u kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w przypadkustosowania produktów przeciwnadciśnieniowych, takich jak produkt Polsart Plus mogą czasamiwystąpić zawroty głowy i senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadko występujących przypadkach (≥1/10 000 do <1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1 471 pacjentów,835 pacjentów otrzymywało telmisartan i hydrochlorotiazyd, a 636 sam telmisartan, całkowitaczęstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu zawierającegotelmisartan z hydrochlorotiazydem była porównywalna z częstością ich występowania w trakciestosowania samego telmisartanu. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych niezostała ustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktuzawierającego telmisartan z hydrochlorotiazydem (80 mg + 25 mg) była porównywalna z częstościąich występowania w trakcie stosowania produktu zawierającego telmisartan z hydrochlorotiazydem(80 mg + 12,5 mg). Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie zostałaustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej(p ≤0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadku stosowaniaplacebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Podczasstosowania produktu Polsart Plus mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdym zeskładników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniachklinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania wedługkonwencji dotyczącej częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: zaostrzenie lub aktywacja tocznia rumieniowatego układowego1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: hipokaliemia

Rzadko: zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: niepokój Rzadko: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy Niezbyt często: omdlenia, parestezje Rzadko: bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: zawroty głowy

Zaburzenia serca

Niezbyt często: częstoskurcz, arytmie

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: duszność

Rzadko: zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk

płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: biegunka, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, wzdęciaRzadko: ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty, zapalenie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby2

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień,

świąd, wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśniRzadko: ból stawów, kurcze mięśni, ból kończyn

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: ból w klatce piersiowej Rzadko: objawy grypopodobne, ból

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwiRzadko: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność enzymów

wątrobowych

1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu2 Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”

Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, o których donoszono wcześniej, dotyczące poszczególnych składników, mogąbyć potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktuPolsart Plus, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych leku.

Telmisartan

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanemi otrzymujących placebo.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu(41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działańw przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działanianiepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentówleczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupydużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza

Rzadko: posocznica, w tym zakończona zgonem3

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: niedokrwistość

Rzadko: eozynofilia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: hiperkaliemia

Rzadko: hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)

Zaburzenia serca

Niezbyt często: rzadkoskurcz

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: senność

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel

Bardzo rzadko: śródmiąższowa choroba płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: dolegliwości żołądkowe

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niezbyt często: niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: osłabienie

Badania diagnostyczne

Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3 Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działań niepożądanych”

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4) .

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samego hydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nieznana: zapalenie ślinianki

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieznana: nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana: niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznana: niewłaściwa kontrola cukrzycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana: jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej,

hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia

Zaburzenia psychiczne

Nieznana: niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Nieznana: uczucie pustki w głowie

Zaburzenia oka

Nieznana: widzenie na żółto, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana: martwicze zapalenie naczyń

Zaburzenia żołądka i jelit

Nieznana: zapalenie trzustki, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana: żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana: zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenienaczyń skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana: osłabienie

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana: śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek,

cukromocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana: gorączka

Badania diagnostyczne

Nieznana: zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby i zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby i zaburzeń czynności wątroby zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończykówistnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowelub związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płucpozostające w związku z czasowym przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związkuprzyczynowego.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakimmożna usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy

Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia;opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyninywe krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać sięze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającąz nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania sąnudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) przyspieszenie akcji sercazwiązane z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznychproduktów leczniczych.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należyzastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynąłod przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka.W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywny. Należy często kontrolowaćstężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyćw pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07

Polsart Plus jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II, telmisartani diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanieprzeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdyskładnik osobno. Polsart Plus stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenieciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1dla angiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę IIz miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmydziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznychw stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jestdługotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jaknieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się podwpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamujeaktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymukonwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy.Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniembradykininy.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczegowywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciążmierzalne w okresie do 48 godzin.

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodniod rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnieniadowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzinod przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku.Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiary

maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przedprzyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stalepowyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jestporównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazanow klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem,hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianychpod względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg +12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) (różnica pomiędzyskorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) efekt obniżający ciśnienietętnicze krwi dawki 80 mg + 25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie kontynuowano zapomocą dawki 80 mg + 12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z dawką 80 mg + 25 mg,ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu (prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg;odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznychkontrolowanych placebo w porównaniu do produktu złożonego zawierającego walsartani hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 25 mg (n=2 121 pacjentów ocenianych pod względemskuteczności) wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienieskurczowe/rozkurczowe) (różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunkudo wartości wyjściowych) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść produktu złożonegozawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg + 25 mg.

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartościsprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „reboundhypertension”).

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego,częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymukonwertującego angiotensynę.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

W badaniu PRoFESS (ang. Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałempacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstośćwystępowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70% vs. 0,49%[zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]; częstość występowania posocznicyzakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniudo pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział ufności1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związaneze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

Aktualnie nie ma danych na temat wpływu na śmiertelność i zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe u pacjentów leczonych telmisartanem.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowegotiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitóww kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniuw podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętościosocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzido zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasuw surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układurenina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków.W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalnyefekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że redukujeon ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas nieznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCCi 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymiodpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCCrzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiemzarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnianarażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupękontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność międzyłączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało doOR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dlanajwiększych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.

Wchłanianie

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%.

Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężeniaw osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19%po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobnypoziom, niezależnie od tego, czy telmisartan był przyjęty na czczo, czy po posiłku. Niewielkiezmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skutecznościterapeutycznej. Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawekod 20 mg do 160 mg ze zwiększeniem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalnydo zwiększenia dawki. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znaczącow osoczu.

Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu telmisartanu i hydrochlorotiazydu, maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po około 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanegowydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60%.

Dystrybucja

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i z kwaśnąglikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazujena dodatkowe łączenie się z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.

Metabolizm

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnegoacyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.Po podaniu pojedynczej dawki telmisartanu znakowanego węglem 14C, glukuronid stanowił około11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymycytochromu P450.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C większaczęść podanej dawki (>97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynieniewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniudoustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił>20 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65 lat.

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakżew badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstościwystępowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacjidawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niżu mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczeniaz pacjentami z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentówze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona.W typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okrespółtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okrespółtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększeniecałkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania eliminacji pozostał niezmienionyu pacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazyduu szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalnez klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które niebyłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacjetoksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadkuzastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymukonwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenieparametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmianyhemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatuprzykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowegomożna było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach.U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jestzwiązane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu zawierającegohydrochlorotiazyd i telmisartan, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanuobserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarciaoczu.

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działaniaklastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badaniaz hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działaniegenotoksyczne lub rakotwórcze. Jednakże liczne doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazyduu ludzi nie wykazały związku pomiędzy jego stosowaniem a zwiększonym występowaniemnowotworów.

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynianPotasu wodorotlenekMeglumina Powidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Celuloza mikrokrystalicznaMannitol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry z folii Aluminium/Aluminium i pojemnik z HDPE:2 lata

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium:1 rok

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium i pojemnik z HDPE:

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Pojemnik z HDPE z zamknięciem z LDPE zawierający pojemnik z HDPE z substancją pochłaniającąwilgoć w tekturowym pudełku.

Polsart Plus, 40 mg + 12,5 mg

Blistry: 14, 28, 56, 84 i 98 tabletekPojemnik: 30, 90 i 250 tabletek

Polsart Plus, 80 mg + 12,5 mg i Polsart Plus, 80 mg + 25 mg

Blistry: 14, 28 i 56 tabletek Pojemnik: 30, 90 i 250 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Polsart HCT, 40 mg + 12,5 mg, tabletki

Pozwolenie nr 21404

Polsart HCT, 80 mg + 12,5 mg, tabletki

Pozwolenie nr 21405