CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 40 mg +12,5 mg, tabletki

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg +12,5 mg, tabletki

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 40 mg + 12,5 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki o owalnym kształcie i wymiarach 6,55 x 13,6 mm z

oznaczeniem „TH” po jednej stronie.

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 12,5 mgBiałe lub prawie białe tabletki o kształcie kapsułki i wymiarach 9,0 x 17,0 mm z oznaczeniem „TH 12,5” po obu stronach.

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 25 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki o owalnym kształcie i wymiarach 9,0 x 17,0 mm z oznaczeniem „TH” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS o mocy 40 mg + 12, 5 mg (zawierającytelmisartan w dawce 40 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u osóbdorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniusamego telmisartanu.

Złożony produkt leczniczy Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS o mocy 80 mg + 12,5 mg (zawierającytelmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u osóbdorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniusamego telmisartanu.

Złożony produkt leczniczy Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS o mocy 80 mg + 25 mg (zawierającytelmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg) jest wskazany do stosowania u osób

dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w wystarczający sposób produktemTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS 80 mg + 12,5 mg (zawierającym telmisartan w dawce 80 mg ihydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) lub u pacjentów, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocątelmisartanu i hydrochlorotizaydu podawanych osobno.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS powinien być przyjmowany przez pacjentów, u którychnadciśnienie nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualnedostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktuzłożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmianamonoterapii na terapię skojarzoną.

40 mg + 12,5 mg oraz 80 mg + 12,5 mg:

- Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 40 mg + 12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u

których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu Telmisartan 40 mg.

- Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u

których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu Telmisartan 80 mg.

80 mg + 25 mg:

- Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 25 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 12,5 lub u pacjentów którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotiazydu podawanych osobno.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, nie należy przekraczaćdawki produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS 40 mg+ 12,5 mg raz na dobę.Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny byćstosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności telmisartanu i hydrochlorotiazydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS tabletki należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijającpłynem. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową).- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych. - Ciężka niewydolność wątroby.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). - Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Telmisartan/ hydrochlorothiazide EGIS z produktamizawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek(współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ilekontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profilbezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptoraangiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS niewolno stosować u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnościąwątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowegotelmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazideEGIS pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważnieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączkiwątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu upacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolnościnerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom zobustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednejczynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS nie wolno stosować u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośniestosowania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS u pacjentów po niedawno przebytymprzeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkie doświadczenia w stosowaniu produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, wzwiązku z tym zaleca się monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicykrwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanymdiuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u chorych zezmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wynikuintensywnego leczenia moczopędnego i (lub) ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu Telmisartan/hydrochlorothiazideEGIS.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lubw przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających naten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią orazrzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.Tak więc stosowanie produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS w tych przypadkach nie jestzalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinęlub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tychpacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawkiinsuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcieleczenia tiazydem.

Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce12,5 mg zawartej w preparacie Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS nie odnotowano żadnego lubodnotowano niewielki wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienieobjawów związanych z hiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej(w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymio zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożonepragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżoneciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudnościi wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesnaterapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemiijest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezylub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczenijednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia.Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemiizwiązanej ze stosowaniem telmisartanu i hydrochlorotiazydu, czynniki ryzyka związane z jejwystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretykioszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużąostrożnością podczas leczenia produktem Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby telmisartan i hydrochlorotiazyd zmniejszał lub zapobiegał hiponatremiiwywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymagaleczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe iniewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeńmetabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźniemniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniakrwi u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może spowodowaćzawał serca lub udar.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmyoskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów zobciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowategoukładowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościpodczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania lekuwydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym

promieniowaniem UVA.

Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do ostrejprzejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmująnagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lubtygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączaniamoże prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszymodstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnieniawewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lubzachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania możenależeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (non-melanoma skin cancer; NMSC) [rakpodstawnokomórkowy (basal cell carcinoma; BCC) i rak kolczystokomórkowy (squamous cell carcinoma;SCC)] wraz z rosnącą skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu obserwowano w 2 badaniachepidemiologicznych opartych na Duńskim Krajowym Rejestrze Nowotworów. Możliwym mechanizmemrozwoju NMSC mogłoby być fotouczulające działanie hydrochlorotiazydu.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy informować o ryzyku NMSC i zalecać, aby regularniesprawdzali skórę pod kątem wszelkich nowych zmian, a ewentualne podejrzane zmiany skórnenatychmiast zgłaszali lekarzowi. Pacjentom należy doradzać możliwe środki zapobiegawcze, takie jakograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV, a w razie ekspozycji odpowiedniąochronę, aby zminimalizować ryzyko raka skóry. Podejrzane zmiany skórne powinny zostać szybkozbadane, łącznie z potencjalnym badaniem histologicznym materiału z biopsji. U osób, u którychwcześniej wystąpił NMSC, konieczne może być ponowne rozważenie wskazań do stosowaniahydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności wprzypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowanoprzypadki z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/hydrochlorotiazyd). Nie jestzalecane jednoczesne stosowanie litu i produktu (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanietych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G,

kwas salicylowy i jego pochodne)

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającymhydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasuw osoczu. Mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt

4.4).

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas,

cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak heparyna sodowa)

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan,

zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innychproduktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowaniepowyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i wzwiązku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działaniewpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne);z lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dlaktórych hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

- inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Zaobserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężeniaminimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania,dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny wcelu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

Inne środki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe (produkty doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodupotencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 inieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowediuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów zzaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku zzaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptora angiotensyny II iśrodków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tymostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie lekówpowinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjencipowinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowaniaczynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotnezwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przezhydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowegoz moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy.Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesnepodawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania ciężkich reakcji nadwrażliwości związanych zterapią allopurynolem, głównie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonymwydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych, którepowodują gromadzenie wapnia w organizmie (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężeniewapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit izmniejszenie współczynnika opróżniania żołądka.

Amantadyna

Tiazydy zwiększają ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ichhamujące działanie na czynność szpiku.

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty leczniczemogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu:baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugimi trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u kobiet w ciąży.Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrzpunkt 5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tągrupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonistyreceptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować lekiprzeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i wrazie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciążypowoduję działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). (Patrzpunkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiegotrymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśleobserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanietego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowołożyskowejoraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagielektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanieprzedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bezkorzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży zwyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu w trakciekarmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS w tymokresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie,zaleca się stosowanie innych produktów posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Wysokie dawki

tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejszedawki.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodność u kobiet i mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS mogączasami wystąpić zawroty głowy i senność.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10 000 do <1/1000). może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 40 mg + 12,5 mg i 80 mg + 12,5 mg

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1471 pacjentów, 835 pacjentówotrzymywało telmisartan i hydrochlorotiazyd, a 636 sam telmisartan, całkowita częstośćwystępowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazideEGIS była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu.Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowanokorelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 25 mg

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktuTelmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 25 mg była porównywalna z częstością ichwystępowania w trakcie stosowania produktu Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS, 80 mg + 12,5 mg.Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowanokorelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej(p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadku stosowaniaplacebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Podczasstosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się zkażdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniachklinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania według konwencjidotyczącej częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie

zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Zaostrzenie lub aktywacja tocznia

rumieniowatego układowego1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hipokaliemia

Rzadko: Hiperurykemia, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój Rzadko: Depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często: Omdlenia, parestezja Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Tachykardia, zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność

Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym

zapalenie płuc oraz obrzęk płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Biegunka, suchość błon śluzowych w jamie

ustnej, wzdęcia

Rzadko: Ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty,

zapalenie żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia

wątroby2 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również

zakończony zgonem), rumień, świąd, wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: Ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśniRzadko: Ból stawów, kurcze mięśni, ból kończyn

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: Zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej Rzadko: Objawy grypopodobne, ból

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

we krwi

Rzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi,

zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona

aktywność enzymów wątrobowych

1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”

Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, o których donoszono wcześniej, dotyczące poszczególnych składników, mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania telmisartanu ihydrochlorotiazydu, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych leku.

Telmisartan

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i otrzymujących placebo.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu(41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działań wprzypadku stosowania samego placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działanianiepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonychtelmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzykapowikłań sercowo-naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym zapalenie

pęcherza

Rzadko: Posocznica, w tym zakończona zgonem3

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: Niedokrwistość

Rzadko: Eozynofilia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hiperkaliemia

Rzadko: Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzyca)

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: Senność

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Bradykardia

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Kaszel

Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Dolegliwości żołądkowe

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niezbyt często: Niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność

nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Osłabienie

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie „Opis wybranych działańniepożądanych”

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co możeprowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4) .

Działania niepożądane związane ze stosowaniem samego hydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nieznana: Zapalenie ślinianki

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Nieznana: Nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak

kolczystokomórkowy)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość (czasami ze skazą

krwotoczną)

Nieznana: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość

hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza,

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznana: Niewłaściwa kontrola cukrzycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: HipomagnezemiaRzadko: HiperkalcemiaBardzo rzadko: Zasadowica hipochloremiczna

Nieznana: Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia

równowagi elektrolitowej,hipercholesterolemia, hiperglikemia,hipowolemia

Zaburzenia psychiczne

Nieznana: Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: Ból głowy

Nieznana: Uczucie „pustki” w głowie

Zaburzenia oka

Nieznana: Widzenie na żółto, ostra krótkowzroczność,

ostra jaskra z zamkniętym katem przesączania

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana: Martwicze zapalenie naczyń

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności

Nieznana: Zapalenie trzustki, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka

cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana: Zespół o typie tocznia, reakcje

nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń

skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana: Osłabienie

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia

czynności nerek, cukromocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana: Gorączka

Badania diagnostyczne

Nieznana: Zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończykówistnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lubzwiązane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płucpozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związkuprzyczynowego.

Nieczerniakowy rak skóry

W oparciu o dostępne dane z badań epidemiologicznych obserwowano zależny od dawki skumulowanej związek między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry (patrz także punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakimmożna usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy

Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia; opisywano równie bradykardię , zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomukreatyniny we krwi oraz ostrą niewydolno nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązaćsię ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającąz nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania sąnudności i senność . Hipokaliemia może powodowa skurcze mięśni i (lub) z przyspieszeniem akcjiserca związane z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych

produktów leczniczych.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę . Pacjent powinien być ściśle obserwowany,należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął odprzyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. Wleczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolowaćstężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeżeli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w

pozycji na plecach oraz szybko uzupełnić niedobory wodno-elektrolitowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07

Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptoraangiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników masumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większymstopniu niż każdy składnik osobno. Telmisartan/hydrochlorothiazide EGIS stosowany raz na dobęwywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

Mechanizm działania

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dlaangiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę IIz miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmydziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych wstosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jestdługotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jaknieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się podwpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamujeaktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymukonwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy.Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniembradykininy.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczegowywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciążmierzalne w okresie do 48 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowegotiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów

w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniuw podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętościosocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzido zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasuw surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układurenina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków.W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalna stajesię po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni odrozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnieniadowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcialeku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają towyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnegoobniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnejdawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno popodaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, niewpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalnado innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w klinicznych badaniachporównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem ilizynoprylem). [80 mg+25 mg]

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianych podwzględem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego80 mg/12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnicapomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) efekt obniżającyciśnienie tętnicze krwi dawki 80 mg/25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczeniekontynuowano za pomocą dawki 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z dawką80 mg+25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu (prowadząc do całkowitego obniżeniao 11,5/9,9 mmHg; odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznychkontrolowanych placebo w porównaniu do produktu złożonego zawierającego walsartanui hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n=2121 pacjentów ocenianych pod względemskuteczności) wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienieskurczowe/rozkurczowe; różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku dowartości wyjściowych) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść produktu złożonegozawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg+25 mg.

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi stopniowo powracado wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw.„ rebound hypertension’).Częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmującychtelmisartan w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującegoangiotensynę w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwa leki przeciwnadciśnieniowe.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniu ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Rampiril Global

Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz połączenia telmisartanu i ramiprylu nawyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego u

25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przejściowymatakiem niedokrwienia mózgu, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymiobjawami uszkodzenia narządu docelowego(np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lubmikroalbuminurią) w wywiadzie i którzy należą do populacji zagrożonej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pacjenci byli losowo przydzielani (randomizacja) do jednej z trzech następujących leczonych grup: grupyotrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg(n=8576) lub grupy otrzymującej połączenie telmisartanu w dawce 80 mg oraz ramiprylu w dawce 10 mg(n=8502). Pacjenci zostali objęci obserwacją trwającą średnio 4,5 lat.

Wykazano porównywalne działanie telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do zmniejszeniawystępowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego badania, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu nie zakończonegozgonem oraz hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowaniapierwszorzędowego punktu końcowego w grupie otrzymującej telmisartan (16,7%) była zbliżona doczęstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie otrzymującej ramipryl (16,5%).Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI; 0,93–1,10; p(równoważność) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczynywynosił odpowiednio 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.

Wykazano podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do uprzednio określonegodrugorzędowego punktu końcowego badania, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI; 0,90–1,08), p (równoważność) = 0,0004], będącego pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnymbadaniu klinicznym HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym ocenianodziałanie ramiprylu wobec placebo.

W badaniu TRANSCEND randomizowano pacjentów, którzy wykazywali nietolerancję inhibitora ACE,poza tym pozostałe kryteria włączenia do udziału w badaniu były podobne jak w badaniu ONTARGET;pacjentom przydzielano leczenie telmisartanem w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jakouzupełnienie leczenia standardowego. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Niestwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonegopunktu końcowego badania (zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca niezakończonego zgonem, udarumózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% wgrupie otrzymującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzykawynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22]. Uzyskane dane wykazują korzyści wynikające zestosowania telmisartanu w porównaniu z placebo [0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048)] w odniesieniu douprzednio określonego drugorzędowego punktu końcowego, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawałuserca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem. Nie wykazano korzyści wodniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI;0,85-1,24).

Wśród pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzękunaczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanieniedociśnienia tętniczego.

Leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu zestosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Odsetek zgonów z przyczyny sercowo-naczyniowej oraz z jakiejkolwiek przyczyny był większy przy leczeniu skojarzonym. Ponadto w grupieotrzymującej leczenie skojarzone znacznie częściej występowała hiperkaliemia, niewydolność nerek, 18

niedociśnienie tętnicze oraz omdlenia. Z tego względu stosowanie leczenia skojarzonego telmisartanem iramiprylem nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałempacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstośćwystępowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70% vs. 0,49%[zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]; częstość występowania posocznicyzakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniudo pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział ufności1,14–3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane zestosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistamireceptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Szczegółowe informacje patrz „Zapobieganiechorobom sercowo-naczyniowym” powyżej.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względuna podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki równieżmają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tymciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupyplacebo.

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje onryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono zależny od dawkiskumulowanej związek między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry. 1 badanie objęłopopulację składającą się z 71533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadkówraka kolczystokomórkowego (SCC), do których dobrano z populacji odpowiednio 430833 i 172462 osób

stanowiących grupę kontrolną. Intensywne stosowanie hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka≥50000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (odds ratio; OR) 1,29 (95% przedział ufności(confidence interval; CI): 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4.31) dla SCC. Wyraźną zależnośćodpowiedzi od dawki skumulowanej obserwowano zarówno dla BCC jak i SCC. Inne badanie wykazałomożliwy związek między rakiem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd: do 633 przypadkówraka wargi dobrano 63067 osób z populacji tworzących grupę kontrolną, wykorzystując strategiępobierania próby ze środowiska zagrożonego. Wykazano zależność odpowiedzi od dawki skumulowanej,ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) zwiększającym się do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkuintensywnego stosowania (~25 000 mg) i do OR 7,7 (5,7-10,5) w przypadku największej skumulowanejdawki (~100000 mg) (patrz również punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań telmisartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów nafarmakokinetykę żadnej z substancji.

Wchłanianie

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%.Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia wosoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom,niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie polapod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu telmisartanu/hydrochlorotiazydu, maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalanianerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60%.

Dystrybucja

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśnąglikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje nadodatkowe łączenie się z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83 – 1,14 l/kg.

Metabolizm

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnegoacyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu glukuronid stanowił około 11%mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymycytochrom P450.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C większaczęść podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie

niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniudoustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60%dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250- 300ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od20 mg do 160 mg, ze zwiększeniem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalne dozwiększenia dawki.

Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65 lat.

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże wbadaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstościwystępowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacjidawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niżu mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczenia zpacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów ze zmniejszonączynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. U pacjentów zzaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowymbadaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwaniaeliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwaniaeliminacji wynosi 34 godziny.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększeniecałkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony upacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu uszczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalne zklinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które niebyłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacjetoksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowaniaterapeutycznego u ludzi.

[80 mg+25 mg]

Nie przeprowadzano żadnych dodatkowych badań przedklinicznych dotyczących produktu złożonegoo ustalonej dawce wynoszącej 80 mg+25 mg. Poprzednie badania przedkliniczne dotyczące łącznegopodawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniemw dawkach powodujących ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi, niepowodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadkukażdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniachwydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymukonwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenieparametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmianyhemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatuprzykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowegomożna było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach.U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jestzwiązane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak pozastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np.mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działaniaklastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania zhydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działaniegenotoksyczne lub rakotwórcze. Jednakże szerokie doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazyduu ludzi nie wykazały związku pomiędzy jego stosowaniem a zwiększonym występowaniemnowotworów.

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynian (E470b)Potasu wodorotlenekMeglumina Powidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A)Celuloza mikrokrystalicznaMannitol (E421)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

Blister Aluminium/Aluminium

2 lata

Blister PVC/PVDC/Aluminium

1 rok

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister Aluminium/Aluminium

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

Blister PVC/PVDC/Aluminium

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 300C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

40 mg + 12,5 mg

14, 28, 30, 56, 84, 98 tabletek.

80 mg + 12,5 mg, 80 mg + 25 mg

14, 28, 30, 56, tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Węgry

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 40 mg + 12,5 mg – 21322; 80 mg + 12,5 mg – 21323; 80 mg + 25 mg - 21324