CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trelema, 50 mg, tabletki powlekaneTrelema, 100 mg, tabletki powlekaneTrelema, 150 mg, tabletki powlekaneTrelema, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Trelema, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 50 mg lakozamidu

Trelema, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 100 mg lakozamidu

Trelema, 150 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 150 mg lakozamidu

Trelema, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 200 mg lakozamidu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Trelema, 50 mg, tabletki powlekane

Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o długości około 10,3 mm, z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Trelema, 100 mg, tabletki powlekane

Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o długości około 13,1 mm, z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Trelema, 150 mg, tabletki powlekane

Brązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o długości około 15,1 mm, z linia podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Trelema, 200 mg, tabletki powlekane

Niebieskie, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o długości około 16,5 mm, z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

1

Produkt leczniczy Trelema przeznaczony jest do stosowania w monoterapii oraz jako terapiawspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych,młodzieży i dzieci od 4 lat z padaczką.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Trelema należy przyjmować dwa razy dziennie (zazwyczaj rano i wieczorem). Może być przyjmowany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Należy pouczyć pacjenta, że w przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją bezzwłocznie, anastępną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostałomniej niż 6 godzin, należy zalecić pacjentowi odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłejustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Dzieci i młodzież o masie ciała 50 kg i więcej oraz pacjenci dorośli

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie dla młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lubwięcej oraz dla dorosłych. Więcej informacji znajduje się w tabeli zamieszczonej niżej.

Monoterapia Terapia wspomagająca Dawka początkowa 100 mg/dobę lub 200 mg/dobę 100 mg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg 200 mg (jeśli dotyczy)

Ustalanie dawki (stopniowe 50 mg dwa razy na dobę (100 50 mg dwa razy na dobę (100zwiększanie dawki) mg/dobę) w tygodniowych mg/dobę) w tygodniowych odstępach odstępach

Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększyć potygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę.Leczenie lakozamidem można rozpocząć również od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawieoceny lekarza dotyczącej wymaganego obniżenia liczby napadów w zestawieniu z potencjalnymidziałaniami niepożądanymi.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie byćzwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskaniamaksymalnej zalecanej dawki, tj. 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

U pacjentów, u których osiągnięto dawkę wyższą niż 400 mg/dobę i którzy wymagają zastosowaniadodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować dawkowanie zalecane dlaterapii wspomagającej opisane poniżej.

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększyć potygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie byćzwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskaniamaksymalnej zalecanej dawki, tj. 400 mg/dobę (200 mg dwa razy na dobę).

Rozpoczynanie leczenia lakozamidem z zastosowaniem dawki nasycającej

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200mg, a następnie po około 12 godzinach należy zastosować schemat leczenia podtrzymującego 100 mgdwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki należy uzależnić od indywidualnejodpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, tak jak opisano powyżej. Dawkę nasycającą można

2

zastosować, jeśli lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego i stanustacjonarnego stężenia lakozamidu w osoczu. Dawkę nasycającą należy stosować pod kontrolą lekarzaz uwzględnieniem możliwości zwiększenia częstotliwości występowania działań niepożądanych zestrony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie zostałozbadane w ostrych stanach, takich jak stan padaczkowy.

Przerwanie stosowania

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w przypadku konieczności przerwania stosowania lakozamidu, należy przeprowadzić to stopniowo (np. zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy brać pod uwagę związanez wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrzpunkt „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki uosób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek większych niż 400 mg/dobę sąograniczone (patrz punkty 4.4; 4.8 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych i dzieci z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min). U dzieci o masie ciała 50 kg lubwięcej oraz u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerekmożna rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, jednak podczas późniejszegodostosowania dawki (> 200 mg/dobę) należy zachować ostrożność. U dzieci o masie ciała 50 kg iwięcej oraz u dorosłych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) lub zeschyłkową niewydolnością nerek, zalecana jest maksymalna dawka dobowa wynosząca 250 mg/dobę inależy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, popodaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszeniemaksymalnej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów wymagających hemodializy zaleca siępodawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy.Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniemostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanymdziałaniu farmakologicznym).

Zaburzenia czynności wątroby

U dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz u dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby zalecana maksymalna dawka wynosi 300 mg/dobę.

Dostosowanie dawki u tych pacjentów należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności ze względuna możliwość współwystępowania niewydolności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała 50 kglub więcej można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, ale następnie należy zachowaćostrożność podczas dostosowania dawki (> 200 mg/dobę). Na podstawie danych dotyczącychpacjentów dorosłych, u dzieci o masie ciała mniejszej niż 50 kg z łagodną do umiarkowanejniewydolnością wątroby, należy zastosować zmniejszenie dawki maksymalnej o 25%. Nie ocenianofarmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).Lakozamid można stosować u dorosłych i dzieci z ciężką niewydolnością wątroby jedynie, gdyspodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Konieczne może być dostosowaniedawki na podstawie obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej

Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej jest takie samo jak u pacjentówdorosłych (patrz powyżej).

3

Dzieci (od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg

Dawka ustalana jest w zależności od masy ciała. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia odsyropu, a następnie w razie potrzeby zmianę na tabletki.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnejdawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg/dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancję, dawkę podtrzymującą można zwiększać o 2mg/kg/dobę co tydzień. Dawka powinna być stopniowo zwiększana aż do uzyskania optymalnejodpowiedzi. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg, zalecana maksymalna dawka wynosi do 12mg/kg/dobę. U dzieci o masie ciała od 40 kg do poniżej 50 kg, maksymalna zaleca dawka wynosi 10mg/kg/dobę.

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie w monoterapii dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana

Ustalanie dawki (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg/dobę co tydzień

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów < 40

kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥ 40

kg do < 50 kg

do 12 mg/kg/dobę

do 10 mg/kg/dobę

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa wynosi 2 mg/kg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg/dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancję, dawkę podtrzymującą można zwiększać o 2mg/kg/dobę co tydzień. Dawka powinna być stopniowo zwiększana aż do uzyskania optymalnejodpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 20 kg, z uwagi na zwiększony w porównaniu z dorosłymiklirens, zalecana maksymalna dawka wynosi do 12 mg/kg/dobę. U dzieci o masie ciała od 20 kg doponiżej 30 kg, maksymalna dawka wynosi 10 mg/kg/dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 kg doponiżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg/dobę, chociaż w otwartych badaniach (patrzpunkty 4.8 i 5.2) niewielka liczba takich dzieci stosowała dawkę do 12 mg/kg/dobę.

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie w terapii wspomagającej dla dzieci i młodzieży omasie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana

Ustalanie dawki (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg/dobę co tydzień

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów < 20

kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥ 20

kg do < 30 kg

do 12 mg/kg/dobę

do 10 mg/kg/dobę

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥ 30

kg do < 50 kg

do 8 mg/kg/dobę

4

Dawka nasycająca

Nie badano stosowania dawki nasycającej u dzieci. Stosowanie dawki nasycającej u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg nie jest zalecane.

Dzieci poniżej 4 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność lakozamidu u dzieci poniżej 4 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Lakozamid można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

- Rozpoznany blok przedsionkowo- komorowy II lub III stopnia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniachopisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych,kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktówleczniczych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych.Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowaniazwiększonego ryzyka w przypadku lakozamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątemoznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom(i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się popomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Rytm serca i przewodzenie

W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR.Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia, zciężkimi chorobami serca (np. zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w wywiadzie), uosób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów wydłużającychodstęp PR. U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidupowyżej 400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego IIstopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nieopisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania zgłaszano wbadaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt

4.8).

Należy poinformować pacjentów o objawach bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia lubwyższego (np. powolny lub nieregularny puls, uczucie pustki w głowie i omdlenia) oraz o objawachmigotania i trzepotania przedsionków (np. kołatanie serca, nagły lub nieregularny puls, duszność ).Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpieniaktóregokolwiek z tych objawów.

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)

Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstośćprzypadkowych urazów i upadków. Z tego względu, należy zalecić pacjentom zachowanieostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w

5

określonych zespołach padaczkowych wieku dziecięcego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołamipadaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) oraz upacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup niewykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR u pacjentów, którym podawano jednocześniekarbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.

Dane z badań in vitro

Dane sugerują, że lakozamid ma niski potencjał do wywoływania interakcji. Badania in vitrowskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukujeaktywności enzymów CYP1A2, 2B6 i 2C9 oraz nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6i 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie transportuje lakozamidu w jelicie. Dane zbadań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 są zdolne do katalizowaniapowstawania metabolitu O-desmetylowego.

Dane z badań in vivo

Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnymklinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4,lakozamid podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), ale Cmax midazolamu nieznaczniezwiększyło się (30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanegoprzez CYP2C19 i 3A4, lakozamid podawany w dawce 300 mg dwa razy na dobę).

Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał w sposób istotny klinicznieekspozycji układowej na lakozamid. Dlatego, jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitoryCYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9(np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogąprowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano wbadaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericumperforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego, należyzachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny ikwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnegowpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnychgrupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktówleczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital wróżnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem idoustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężeniaprogesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Inne

Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Niezaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesnepodawanie warfaryny z lakozamidem nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki orazfarmakodynamiki warfaryny.

6

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego.

Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego, uważa się, żeznaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmiewypierania z miejsc wiązania z białkami osocza, są mało prawdopodobne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że częstośćwystępowania wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzy razy większa niżczęstość występowania tych wad w populacji ogólnej (około 3%). W obrębie leczonej populacjiobserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nieustalono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad.Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie chorobyjest szkodliwe dla matki i płodu.

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanietoksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3).Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeślikorzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeśli kobietazdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie tego produktuleczniczego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dlanoworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Zewzględów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.

Płodność

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność lub reprodukcje samic ani samców szczurówpo podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC) była mniej niż dwa razy większa odekspozycji na lakozamid (AUC) u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia.W związku z tym, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwalipotencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lakozamidwpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W oparciu o zbiorczą analizę danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczącychleczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupyprzyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło co najmniej 1działanie niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie

7

objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było jezłagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych zestrony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały sięz upływem czasu.

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentówotrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywanialeczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).

Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawrotygłowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniejrównoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) monoterapii, w którym porównywano stosowanielakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, żenajczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy.Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% upacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstości występowania działań niepożądanych, które zgłaszano wbadaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następującysposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Wobrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnieze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

Agranulocytoza(1)

Zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego)

Ból głowy

Depresja

Stan splątania

Bezsenność(1)

Zaburzenia

równowagi

Zaburzenia

koordynacji

Zaburzenia

pamięci

Zaburzenia

poznawcze

Nadwrażliwość na Wysypka

lek (1) polekowa z

eozynofilią i

objawami

ogólnoustrojowymi

(DRESS)(1,2)

Agresja

Pobudzenie(1)

Nastrój

euforyczny(1)

Zaburzenia

psychotyczne(1)

Próby

samobójcze(1)

Myśli

samobójcze(1)

Omamy(1)

Omdlenia(2) Drgawki(3)

8

Senność

Drżenie

Oczopląs

Hipestezja

Dyzartria

Zaburzenia

uwagi

Parestezja

Zaburzenia oka Podwójne Niewyraźne

widzenie widzenie

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy

błędnika (pochodzenia

błędnikowego)

Szumy uszne

Zaburzenia serca Blok

przedsionkowo-

komorowy(1,2)

Bradykardia(1,2)

Migotanie

przedsionków(1,2)

Trzepotanie

przedsionków(1,2)

Zaburzenia Nudności Wymioty

żołądka i jelit Zaparcie

Wzdęcia

Niestrawność

Suchość w

ustach

Biegunka

Zaburzenia Nieprawidłowe

wątroby i dróg wyniki testów

żółciowych wątrobowych(2)

Zwiększona

aktywność

enzymów

wątrobowych (>2 x

Górna Granica

Normy)(1)

Zaburzenia skóry i Świąd Obrzęk

tkanki podskórnej Wysypka(1) naczynioruchowy(1)

Pokrzywka(1)

Zespół Stevensa-

Johnsona(1)

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka(1)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Bolesne skurcze

mięśni

Zaburzenia

chodu

Astenia

Zmęczenie

Drażliwość

Uczucie jak

podczas upojenia

alkoholowego

9

Urazy, zatrucia i Upadkipowikłania po Uszkodzeniazabiegach skóry Stłuczenia

(1)Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu(2)Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”(3)Zgłaszanie w badaniach otwartych

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpićdziałania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy,omdlenia, bradykardia). W badaniach klinicznych terapii wspomagającej wśród pacjentów z padaczkąniezbyt często zgłaszano dla lakozamidu w dawce 200 mg, 400 mg, 600 mg lub dla placebowystępowanie działań niepożądanych w postaci bloku przedsionkowo-komorowego pierwszegostopnia, odpowiednio: 0,7%, 0%, 0,5% oraz 0%. W badaniach tych nie stwierdzano blokuprzedsionkowo-komorowego drugiego ani wyższego stopnia. Jednak po wprowadzeniu do obrotu,zgłaszano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego drugiego i trzeciego stopnia w związku zleczeniem lakozamidem. W badaniu klinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanielakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne.Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającegowystępowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem(n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu klinicznymmonoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdleniawystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentówotrzymujących karbamazepinę CR.

W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotaniaprzedsionków; jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki orazpo wprowadzeniu produktu do obrotu.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadamipadaczkowymi przyjmujących jednocześnie od 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych,stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥ 3xGórna Granica Normy (GGN) wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0%(0/356) pacjentów przyjmujących placebo.

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawaminarządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktamileczniczymi. Reakcje te różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występuje gorączka orazwysypka i mogą dotyczyć udziału różnych układów narządowych. W przypadku podejrzeniawielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.

d. Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagającej u dzieci w wiekuod 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych. U dziecido najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty (17,1%), zawroty głowy(16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Do dodatkowych działańniepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg (4,3%) i zaburzeniazachowania (1,9%).

e. Osoby w podeszłym wieku

W badaniu monoterapii, porównującym stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR,

rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym

10

wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściejzgłaszano upadki, biegunkę i drżenia (różnica ≥5%). Najczęstszym działaniem niepożądanymdotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymidorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszychdorosłych. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wieku i 9,2% (35/382) u młodszych dorosłych w grupieleczonej lakozamidem. Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymidorosłymi były podobne w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane sągłównie z ośrodkowym układem nerwowym i układem pokarmowym.

 Rodzaje działań niepożądanych występujących u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 400 mg, do 800 mg, nie różniły się klinicznie od działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących zalecane dawki lakozamidu.

 Objawy obserwowane po przyjęciu dawki większej niż 800 mg to zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Obserwowano również zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano również zgony pacjentów w następstwie ostrego przedawkowania tj. przyjęcia kilku gramów lakozamidu w pojedynczej dawce.

Postępowanie

Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania lakozamidu. Leczenieprzedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące, a w raziekonieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkoweKod ATC: N03AX18

Mechanizm działania

11

Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasemfunkcjonalizowanym.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni poznany.Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywacjęnapięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwychneuronalnych błon komórkowych.

Działanie farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadówczęściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu).W badaniach nieklinicznych, lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną,walproinianem, lamotryginą, topiramatem lub gabapentyną wykazuje synergistyczne lub addytywnedziałanie przeciwdrgawkowe.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CRmającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority),prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentów wwieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentówmusiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnieuogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonejkarbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi naleczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobędla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni w zależności od odpowiedzina leczenie. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstośćprzypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% upacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8).Oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia odnapadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidemoraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Częstość przypadków uwolnienia odnapadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentóww grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna wobu grupach terapeutycznych. Częstość tych przypadków była zbliżona do obserwowanej w populacjiogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%) a w przypadku 1 uczestnika(1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię ocenionow wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby zwykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 lat zniekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednegolub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie namonoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończonostopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych(odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni)odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę,400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę okazał się również

12

skuteczny w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobnado obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodudziałań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca sięstosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 400 mg/dobę. Wymienione badania zudziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celuocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadamipadaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50%zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu wdawce 200 mg/dobę i lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawkinasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającymbezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę,w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.

Dzieci i młodzież

Objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osóbdorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lataekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, uktórych spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci(patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu wpostaci tabletek po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie wosoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po 0,5 godzinie do 4 godzin. Pokarmnie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza wstopniu mniejszym niż 15%.

Metabolizm

95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy w ilości mniejszej niż 30%.

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków wmoczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórychpacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były wykrywane w moczu (0,5–2%).Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizowaćpowstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzymma dominujący udział.

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jegofarmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabometabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem(inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, cowskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten głównymetabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.

Eliminacja

13

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową orazbiotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykrytookoło 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacjilakozamidu wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna wczasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Podczas stosowania dawek dwa razy nadobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przywspółczynniku kumulacji wynoszącym około 2.

Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

W badaniach klinicznych wykazano, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ischyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowychochotników. Wartość Cmax nie zmieniła się.

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializiewartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowejdawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów zeschyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitubyło podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czywiększa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniaćsię do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh)obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy).Większa ekspozycja częściowo wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, żespadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu spowodowało około 20% wzrost wartościAUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat,wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest toczęściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciaławykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. Upacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu byłtylko nieznacznie zmniejszony.

Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodupogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży określono w analizie farmakokinetycznejpopulacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóchotwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawkilakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg/dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka) podawanedwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej.

14

Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 20kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowyoszacowano na 1,92 l/h.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynienieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzijest niewielki lub nie istnieje.

Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnieznieczulonym psom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, atakże spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Teprzejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanejdawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpomCynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok irozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany wwątrobie u szczurów, po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż w trakcie ekspozycjiklinicznej. Zmiany te dotyczyły zwiększenia masy narządu, przerostu hepatocytów, zwiększeniastężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego itriglicerydów. Oprócz przerostu hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych.W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nieobserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwychurodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywegomiotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy. Narażenie układowe byłopodobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższejekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełnischarakteryzować możliwą toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu.Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barieręłożyskową.

U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych uzwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniuukładowym było podobne do spodziewanego po narażeniu klinicznym. U młodych psów przejściowe izwiązane z dawką objawy kliniczne OUN zaczęły się pojawiać po narażeniu układowym niższym niżoczekiwane podczas narażenia klinicznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza nisokopodstawionaHydroksypropyloceluloza

Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowanaKrospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

50 mg, tabletki powlekane: indygotyna (E 132), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172),

15

100 mg, tabletki powlekane: żelaza tlenek żółty (E 172)150 mg, tabletki powlekane: żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172)

200 mg, tabletki powlekane: indygotyna (E 132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg:

10, 14, 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90, 100, 112 i 120 tabletek powlekanych w blistrach PVC/Aluminium lub PVC/PVdC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

G.L. Pharma GmbHSchlossplatz 18502 LannachAustria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

50 mg 24939100 mg 24940150 mg 24941200 mg 24942

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.10.2018

16

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.09.2019

17