CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vilpin Combi, 5 mg + 5 mg, tabletkiVilpin Combi, 5 mg + 10 mg, tabletkiVilpin Combi, 10 mg + 5 mg, tabletkiVilpin Combi, 10 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 5 mg peryndoprylu tozylanu, co odpowiada 3,4 mg peryndoprylu oraz 6,935 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny.

Jedna tabletka zawiera 5 mg peryndoprylu tozylanu, co odpowiada 3,4 mg peryndoprylu oraz13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny.

Jedna tabletka zawiera 10 mg peryndoprylu tozylanu, co odpowiada 6,8 mg peryndoprylu oraz 6,935 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny.

Jedna tabletka zawiera 10 mg peryndoprylu tozylanu, co odpowiada 6,8 mg peryndoprylu oraz 13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 41,672 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 41,672 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 83,344 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 83,344 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

(5 mg + 5 mg) Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem“5/5” po jednej stronie i

gładkie po drugiej stronie.

Wymiary: ok. 4,3 mm szerokości i 8,1 mm długości.

(5 mg + 10 mg) Białe, kwadratowe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem”5/10” po jednej

stronie i gładkie po drugiej stronie.

Wymiary: ok. 6,2 mm szerokości i 6,2 mm długości.

(10 mg + 5 mg) Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem“10/5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: średnica ok. 6,9 mm.

(10 mg + 10 mg) Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem“10/10” po jednej

stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: średnica ok. 8 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Vilpin Combi jest wskazany w leczeniu zastępczym nadciśnienia tętniczego samoistnego i (lub) stabilnej choroby wieńcowej u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę podczas jednoczesnego stosowania peryndoprylu i amlodypiny w takich samych dawkach.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie złożonego produktu leczniczego nie jest odpowiednie do rozpoczynania leczenia. Jeżelikonieczna jest zmiana dawkowania, można zmodyfikować dawkę produktu leczniczego lub rozważyć dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek i pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona. Dlatego standardowa kontrola leczenia obejmuje w takim przypadku częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu.

Skojarzenie peryndoprylu z amlodypiną można stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie jest ono odpowiednie dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. U tych pacjentów zalecane jest oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników.

Amlodypina stosowana w podobnych dawkach u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych jest wtym samym stopniu dobrze tolerowana. U pacjentów w podeszłym wieku są zalecane zwykłe schematy dawkowania, ale zwiększania dawkowania należy dokonywać z ostrożnością. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrzpunkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Niewydolność wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, dlatego należy zachować ostrożność i rozpocząć leczenie od najmniejszej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Aby ustalić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych (amlodypiny i peryndoprylu). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkiej niewydolności wątroby. Stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i powoli ją zwiększać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę u dzieci orazmłodzieży, ponieważ dotychczas nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu w skojarzeniu z amlodypiną u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1)..

Sposób podawania

Podanie doustne.

Jedna tabletka raz na dobę, przyjmowana w pojedynczej dawce, najlepiej rano, przed posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

– nadwrażliwość na substancje czynne lub inny inhibitor ACE lub pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

– obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie, – dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy,

– drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6),

– ciężkie niedociśnienie,

2

– wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny,

– zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia), – hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca,– jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie wymienione poniżej ostrzeżenia, dotyczące poszczególnych substancji czynnych, odnosząsię także do produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę.

Związane z peryndoprylem:

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu złożonego i obserwować pacjenta, aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów.W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, objawy zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem lub bez zaburzenia oddychania), patrz punkt 4.5.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może powodować niedrożność dróg oddechowych, należy niezwłocznie wdrożyć leczenie doraźne; może ono obejmować podanie adrenaliny i (lub) podtrzymanie drożnościdróg oddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarską aż do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3).

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność esterazy C1 była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczne obejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Wystąpienie obrzęku naczynioruchowego jelit należy wziąć pod uwagę podczas diagnozowania różnicowego pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, zgłaszających ból brzucha (patrz punkt 4.8).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL:

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małejgęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego:

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadówbłonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcji

3

rzekomoanafilaktycznych, zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnościąu pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanych immunoterapii jadem owadów. U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACE, jak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem odczulającym.

Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość:

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o występowaniu neutropenii lub agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez dodatkowych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, u których stosuje się leczenie lekiem immunosupresyjnym, leczenie allopurynolem lub prokainamidem lub u których występuje kilkaczynników ryzyka, zwłaszcza jeśli istniało wcześniej zaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe oznaczanie liczby białych krwinek, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka).

Ciąża:

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE podczas ciąży. Jeśli terapia inhibitorem ACE nie jest uznana za konieczną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie. przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli właściwe,wdrożyć inne leczenie przeciwnadciśnieniowe (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niedociśnienie:

Inhibitory ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z niedoborem płynów w wyniku leczenia moczopędnego, stosujących dietę z ograniczeniem soli, poddawanych dializoterapii, u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty, a także u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z grupy dużego ryzyka objawowego niedociśnienia, podczas stosowania skojarzeniaperyndoprylu z amlodypiną należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze, czynność nerek i stężenie potasu w surowicy krwi.

Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować wystąpienie zawału mięśniasercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego.

W razie wystąpienia niedociśnienia, pacjenta należy ułożyć w pozycji na wznak oraz, w raziekonieczności, podać 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które zazwyczaj przebiega bez trudności po zwiększeniu ciśnienia tętniczego na skutek uzupełnienia objętości płynów. U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, przyjmowanie peryndoprylu może spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie to jest spodziewane i zwykle nie wymaga przerwania leczenia. W przypadku, gdy dojdzie do niedociśnienia objawowego, konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstawienie peryndoprylu.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej/kardiomiopatia przerostowa:

Podobnie jak inne inhibitory ACE, peryndopryl należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej oraz ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np.w wyniku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Niewydolność nerek:

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się oddzielne

dostosowanie dawki poszczególnych składników (patrz punkt 4.2).

4

Rutynowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny stanowi część standardowego postępowania medycznego u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynną nerkę, leczonych inhibitorami ACE, zaobserwowano zwiększeniestężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zwykle odwracalne po zaprzestaniu terapii. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. Jeśli również występuje nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wcześniej nie występowała choroba naczyniowo-nerkowa, nastąpiło, zwykle niewielkiego stopnia i przemijające, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leku moczopędnego. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Wymagane może być zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego i (lub) peryndoprylu.

Niewydolność wątroby:

Rzadko, podczas stosowania inhibitorów ACE dochodzi do wystąpienia zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do piorunującej martwicy wątroby oraz (czasami) zgonu. Mechanizm tej reakcji nie został jeszcze zbadany. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należyprzerwać stosowanie inhibitorów ACE i wdrożyć odpowiednie postępowanie lecznicze (patrz punkt 4.8).

Różnice etniczne:

Stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z większą częstością występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego upacjentów rasy czarnej, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania małejaktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel:

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. Podczas diagnostyki różnicowej kaszlunależy brać pod uwagę kaszel wywołany przez stosowanie inhibitora ACE.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie ogólne:

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących znieczulenie środkami powodującymi niedociśnienie, skojarzenie peryndoprylu z amlodypiną może blokować tworzenie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na dobę przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. W razie wystąpienia niedociśnienia, którego przyczynąjest powyższy mechanizm, można je wyrównać przez zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia:

Zwiększenie stężenia potasu w surowicy obserwowano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem. Czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (> 70 roku życia), cukrzyca, hipoaldosteronizm, współistniejące zaburzenia, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu oraz zamienników soli kuchennej zawierających potas, a także innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol zwany też trimetoprymem/sulfametoksazolem). Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub substytutów soli kuchennej zawierających potas, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważnezaburzenia rytmu serca, czasem zakończone zgonem. Jeśli jednoczesne stosowanie któregokolwiek z

5

wyżej wymienionych preparatów z peryndoprylem jest konieczne, należy zachować ostrożność oraz regularnie oznaczać stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą:

U pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca podawania inhibitora ACE (patrz punkt

4.5).

Stan po przeszczepieniu nerki:

Nie ma danych dotyczących stosowania peryndoprylu u pacjentów, którym niedawno przeszczepiononerkę.

Pacjenci poddawani hemodializie:

U pacjentów poddawanych dializie z zastosowaniem błon o dużej przepuszczalności i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leku przeciwnadciśnieniowego z innejgrupy.

Stabilna choroba niedokrwienna serca:

W przypadku wystąpienia, podczas pierwszego miesiąca leczenia peryndoprylem, epizodu niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od jego nasilenia), przed kontynuowaniem leczenia należyprzeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Związane z amlodypiną:

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z niewydolnością serca:

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z zachowaniem środków ostrożności. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentówstosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych oraz zgonu.

Niewydolność wątroby:

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów z niewydolnością wątroby; nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Z tego względu stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być wymagane stopniowe zwiększanie dawki oraz zapewnienie uważnej kontroli.

6

Pacjenci w podeszłym wieku:

Zwiększenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty

4.2 i 5.2).

Niewydolność nerek:

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie podlega dializie.

Wspólne dla skojarzenia peryndoprylu i amlodypiny:

Wszystkie wymienione powyżej ostrzeżenia, dotyczące poszczególnych substancji czynnych, odnoszą się także do produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę.

Środki ostrożności

Substancje pomocnicze:

Ze względu na zawartość laktozy, u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancjągalaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem laktazy typu Lapp nienależy stosować tego produktu leczniczego.

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania skojarzenia peryndoprylu i amlodypiny z litem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu oraz dantrolenem (patrz punkt 4.5).

Stosowanie peryndoprylu w skojarzeniu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z peryndoprylem

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3):

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie niezalecane:

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające

potas:

Chociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje prawidłowe, u niektórych pacjentów leczonych peryndoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Z tego powodu nie zaleca się leczenia skojarzonego peryndoprylem i ww. lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie tych preparatów jest wskazane z powodu występującej hipokaliemii, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

7

Lit:

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia w surowicy oraz toksyczności litu (ciężka neurotoksyczność). Jednoczesne stosowanieperyndoprylu i litu nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie okazuje się konieczne, należyuważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Estramustyna:

Ryzyko zwiększonej częstości działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. Toryzyko może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrej biegunce).

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol):

Pacjenci przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) mogą być narażenina zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę: Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą pogorszonączynnością nerek. Leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz cyklicznie w późniejszym okresie.

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, sulfonamidy hipoglikemizujące):

Stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, otrzymujących insulinę lub sulfonamidy hipoglikemizujące. Występowanie epizodów hipoglikemii jest bardzo rzadkie (jest to prawdopodobniezwiązane z poprawą tolerancji glukozy, co skutkuje zmniejszeniem zapotrzebowania na insulinę).

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć:

Leki moczopędne:

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, zwłaszcza pacjenci z niedoborem objętości płynów i (lub) soli, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorem ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez przerwanieleczenia lekiem moczopędnym, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia peryndoprylem, stosowanym w małych i zwiększanych dawkach.

Leki sympatykomimetyczne:

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

8

Złoto:

U pacjentów leczonych złotem we wstrzyknięciach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnieprzyjmujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl, rzadko występowały reakcje podobne do objawów po podaniu azotanów (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze).

Związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane:

Dantrolen (wlew): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

Induktory CYP3A4: stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć koniecznośćmodyfikacji dawki.

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitoramiCYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lubklarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczna kontrola kliniczna oraz dostosowanie dawki.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnegostosowania klaryrtomycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć:

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościachprzeciwnadciśnieniowych.

Inne skojarzenia:

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę

atorwastatyny, digoksyny, warfaryny czy cyklosporyny.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Symwastatyna:

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg spowodowało 77% zwiększenie narażenia na symwastatynę w porównaniu do symastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę dobowąsymwastatyny do 20 mg.

Takrolimus:

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu podczas podawaniaamlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu

9

we krwi i w razie konieczności dostosować jego dawkę.

Związane z produktem złożonym (peryndopryl i amlodypina)

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności:

Baklofen: Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Konieczne jest kontrolowanie ciśnienia tętniczego oraz czynności nerek i w razie konieczności dostosowanie dawki lekuprzeciwnadciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć:

• Leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak beta-adrenolityki) i leki rozszerzające naczynia krwionośne:

jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie obniżające ciśnienie peryndoprylu i amlodypiny. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia, może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego, dlategonależy zachować ostrożność.

• Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (związanego z retencją soli i wody przez kortykosteroidy).

• Leki blokujące receptory alfa (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna): nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.• Amifostyna: może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny.• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zważywszy na działania poszczególnych składników tego złożonego produktu na ciążę i laktację:Nie zaleca się stosowania produktu Vilpin Combi podczas pierwszego trymestru ciąży. Stosowanie produktu Vilpin Combi jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Nie zaleca się stosowania produktu Vilpin Combi podczas laktacji. W związku z tym należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie produktu Vilpin Combi, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

Ciąża:

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) podczas pierwszego trymestruciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego itrzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny otrzymywać inną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenie inhibitorem ACE jest konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć inne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitory ACE, począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzanie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

10

Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować, czy nie występuje u nich niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z amlodypiną

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję podczas podawania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie podczas ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, kiedy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego oraz jeśli sama choroba stwarza większe ryzyko dlamatki i płodu.

Karmienie piersią:

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania peryndoprylu u kobiet karmiących piersią ze względu na brak informacji dotyczących jego stosowania. Należy stosować inne leczenie, o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza gdy karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.

Związane z amlodypiną

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję dotycząca kontynuacji/zaprzestania karmienia piersią lub kontynuacji/zaprzestania stosowania amlodypiny należy podjąć po rozważeniu korzyści karmieniapiersią dla dziecka oraz korzyści stosowania amlodypiny u matki.

Płodność:

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o odwracalnych zmianachbiochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne odnośnie potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność nie są wystarczające. W jednym badaniu na szczurach wykazano szkodliwe działanie na płodność samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolnośćreagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent odczuwaj zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie,znużenie lub nudności. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Peryndopryl

Profil bezpieczeństwa peryndoprylu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa inhibitorów ACE:

Najczęstsze działania niepożądane, obserwowane i zgłaszane podczas badań klinicznych to: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia, szumy uszne, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunka, zaburzenia smaku, niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i osłabienie.

11

Amlodypina

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia są: senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, bólbrzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i zmęczenie.

b/ Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas leczenia peryndoprylem lub amlodypiną podawanymi oddzielnie zgłaszano następujące działania niepożądane - są wymienione zgodnie z klasyfikacją układowo – narządową MedDRA orazwedług następującej częstości występowania:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Działania niepożądane

Częstość

Amlodypina Peryndopryl

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Eozynofilia - Niezbyt często*

Leukopenia/neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Agranulocytoza lub pancytopenia (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia

układu

immunologicz

nego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z - Bardzo rzadko

wrodzonym niedoborem G-6PDH (patrz punkt 4.4)

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości - Bardzo rzadko

hematokrytu

Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Niezbyt często

Hiperglikemia Bardzo rzadko -

Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Niezbyt często*

Hiponatremia - Niezbyt często*

Hiperkaliemia, odwracalna po zaprzestaniu - Niezbyt często*

leczenia (patrz punkt 4.4)

Bezsenność Niezbyt często -

Zmiany nastroju (w tym niepokój) Niezbyt często Niezbyt często

Depresja Niezbyt często -

Zaburzenia snu - Niezbyt często

Splątanie Rzadko Bardzo rzadko

Senność (zwłaszcza na początku leczenia) Często Niezbyt często*

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często Często

(zwłaszcza na początku leczenia)

Ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Często Często

Zaburzenia smaku Niezbyt często Często

Drżenie Niezbyt często -

Niedoczulica Niezbyt często -

Parestezja Niezbyt często Często

Omdlenie Niezbyt często Niezbyt często*

Hipertonia Bardzo rzadko -

Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko -

12

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Działania niepożądane

Częstość

Amlodypina Peryndopryl

Zaburzenia pozapiramidowe Nieznana - Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - CzęstoZaburzenia Zaburzenia widzenia (w tym widzenie podwójne) Niezbyt często Częstooka

Zaburzenia Szum uszny Niezbyt często Często ucha i

błędnika

Zaburzenia Kołatanie serca Często Niezbyt często*serca Dławica piersiowa - Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie Bardzo rzadko Bardzo rzadko wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia u

pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, Bardzo rzadko Bardzo rzadkotachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Tachykardia - Niezbyt często*Zaburzenia Nagle zaczerwienie (zwłaszcza twarzy) Często -naczyniowe Niedociśnienie (oraz objawy z nim związane) Niezbyt często Często Udar, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego - Bardzo rzadko obniżenia ciśnienia u pacjentów z grupy dużego

ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zapalenie naczyń krwionośnych Bardzo rzadko Niezbyt często* Objaw Raynauda - Częstość nieznana

Zaburzenia Duszność Niezbyt często Często układu

Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Bardzo rzadko oddechowego,

Kaszel Bardzo rzadko Często klatki

Skurcz oskrzeli - Niezbyt często

piersiowej i

Eozynofilowe zapalenie płuc - Bardzo rzadko

śródpiersia

Zaburzenia Rozrost dziąseł Bardzo rzadko -żołądka i jelit Ból brzucha, nudności Często Często Wymioty Niezbyt często Często Niestrawność Niezbyt często Często Zmiana rytmu wypróżnień Niezbyt często -

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt częstoBiegunka, zaparcie Niezbyt często CzęstoZapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadkoZapalenie błony śluzowej żołądka Bardzo rzadko -

Zaburzenia smaku - CzęstoZaburzenia Zapalenie wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko -wątroby i Cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby - Bardzo rzadko dróg (patrz punkt 4.4).

żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Bardzo rzadko - (przeważnie na skutek cholestazy)

Zaburzenia Obrzęk Quinckego Bardzo rzadko -skóry i tkanki Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, Bardzo rzadko Niezbyt częstopodskórnej błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz

punkt 4.4)

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Bardzo rzadko

13

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Działania niepożądane

Częstość

Amlodypina Peryndopryl

Łysienie Niezbyt często -Plamica Niezbyt często - Przebarwienia skóry Niezbyt często -

Nadmierne pocenie się Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Niezbyt często CzęstoWysypka, osutka Niezbyt często CzęstoPokrzywka Bardzo rzadko Niezbyt częstoZespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko - Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Nieznana - Zapalenie skóry złuszczające Bardzo rzadko -

Nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko Niezbyt często* Nasilenie łuszczycy - Rzadko

Pemfigoid - Niezbyt często* Zaburzenia Obrzęk okolicy kostek Często - mięśniowo- Ból stawów, ból mięśni Niezbyt często Niezbyt często*szkieletowe i Kurcze mięśni Niezbyt często Częstotkanki łącznej Ból pleców Niezbyt często - Zaburzenia Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, Niezbyt często - nerek i dróg częste oddawanie moczu

moczowych Zaburzenia czynności nerek - Niezbyt często Ostra niewydolność nerek - Bardzo rzadko

Zaburzenia Impotencja Niezbyt często Niezbyt często układu

Ginekomastia Niezbyt często -

rozrodczego ipiersi

Zaburzenia erekcji - Niezbyt często

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Urazy,

zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Obrzęk Często Niezbyt często*

Zmęczenie Często -

Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Niezbyt często*

Astenia Niezbyt często Często

Ból Niezbyt często -

Złe samopoczucie Niezbyt często Niezbyt często*

Gorączka - Niezbyt często*

Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często -

Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i - Rzadko

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi i - Niezbyt często*

kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4)

Upadki - Niezbyt często*

*Częstość obliczona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie.

Dodatkowa informacja dotycząca amlodypiny

14

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego podczas stosowania antagonistów wapnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę u ludzi.

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.Objawy: dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i potencjalnie tachykardię odruchową. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, mogące prowadzić do wstrząsu zakończonego zgonem.

Leczenie: klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga czynnego podtrzymywania układu sercowo - naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu.

Lek obkurczający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniu napięcia ściany naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego użycia.Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić skutek blokady kanałów wapniowych. Płukanie żołądka może okazać się skuteczne w niektórych przypadkach. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom do 2 godzin po zażyciu 10 mg amlodypiny spowodowało zmniejszenie wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami, dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi. Objawy przedawkowania inhibitorów ACE mogą obejmować niedociśnienie, wstrząs krążeniowy,zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Zalecane leczenie przedawkowania polega na podaniu 0,9% roztworu NaCl we wlewie dożylnym. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji przeciwwstrząsowej. Należy również rozważyć podanie wlewu angiotensyny II i (lub) dożylnie katecholamin, o ile leki te są dostępne. Peryndopryl może być eliminowany z krążenia poprzez hemodializę (patrz punkt 4.4). Gdy występuje bradykardia oporna na leczenie, należy zastosować elektrostymulację serca. Należy stale kontrolować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; preparaty złożonezawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia,

15

kod ATC: C09BB04

Peryndopryl:

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę - ACE). Enzym konwertujący, zwany również kinazą, jest egzopeptydazą,która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w kurczącą naczynia angiotensynę II, a także powoduje rozkład bradykininy — substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych hektapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, zahamowanie aktywności ACE powoduje także zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to także aktywację układu prostaglandyn). Możliwe, że ten mechanizm uczestniczy w zmniejszaniu ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE oraz jest częściowo odpowiedzialny za określone działania niepożądane (np. kaszel).

Peryndopryl działa poprzez czynny metabolit, peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.

Działanie farmakodynamiczne

Nadciśnienie tętnicze:

Peryndopryl jest skuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Powoduje on zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego irozkurczowego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opór obwodowy, co powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy, bez wpływu na częstość pracy serca. Następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączaniakłębuszkowego (ang. GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniony.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4 do 6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Działanie w chwili najmniejszego stężenia lekuzazwyczaj odpowiada 87% do 100% działania maksymalnego.

Zmniejszenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, do normalizacji ciśnienia dochodzi w ciągu miesiąca, bez zjawiska tachyfilaksji.Odstawieniu leku nie towarzyszy efekt odbicia. Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.

Właściwości rozszerzające naczynia krwionośne peryndoprylu potwierdzono u ludzi. Poprawia onelastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową:

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA, kontrolowane placebo, zzastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwało 4 lata.

12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mgperyndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108). Badana populacja wykazywała objawy choroby wieńcowej bez klinicznych objawów przedmiotowych niewydolności serca. Łącznie 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywało badany lek oprócz leczenia konwencjonalnego, obejmującego inhibitory płytek, leki zmniejszające stężenie lipidów i leki beta-adrenolityczne.

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co

16

odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględnezmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE

oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina:

Mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych (wolno działający bloker kanałów lub antagonistajonów wapnia).

Mechanizm działania hipotensyjnego wynika z bezpośredniego działania zmniejszającego napięcie mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowejprzez amlodypinę nie został w pełni ustalony, ale ważną rolę odgrywają dwa rodzaje działań: • amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i tym samym zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać praca serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i zużycie tlenu,

• mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie polega również na rozszerzeniu głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

17

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie amlodypiny jeden raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, któreutrzymuje się przez 24 godziny. Z powodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość bólów dławicowych, a także zastosowanie nitrogliceryny.

Amlodypina nie powoduje żadnych metabolicznych działań niepożądanych lub zmian w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową:

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniuprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów, o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez 2 lata wśród uczestników badania 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny związane było zmniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, Porównanie amlodypiny i liczba przypadków (%) placebo

Efekt Amlodypin Placebo Enalapryl Wskaźnik Wartoś a ryzyka (95% CI) ć P

Pierwszorzędowy punkt

końcowy 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003

Niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe Poszczególne składniki

Rewaskularyzacja wieńcowa 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03 Hospitalizacja z powodu 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002 dławicy

Zawał mięśnia sercowego 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37 niezakończony zgonem 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15 Udar mózgu lub TIA

Zgon z powodów sercowo- 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27naczyniowych

Hospitalizacja z powodu 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46 zastoinowej niewydolności

serca 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 Zatrzymanie krążenia ze

skuteczną resuscytacją 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24Świeżo rozpoznana choroba

naczyń obwodowych

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny; CI- przedział ufności.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca:

18

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych. W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca. W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cechsugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością zgłoszeń dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (badanie ALLHAT):

W celu porównania skuteczności amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako nowych leków pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę w leczeniu pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności, ang. morbidity-mortality) o nazwie Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).

W badaniu poddano randomizacji i obserwowano średnio przez 4,9 roku grupę 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. U pacjentów stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (przed > 6miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9%), czynne palenie papierosów (21,9%).

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70] p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52]p<0,001). Niemniej jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniemwtórnym, porównanie działania amlodypiny w dawkach 2,5mg i 5,0 mg do placebo, wykazało, że obie dawki obniżały ciśnienie skurczowe znacznie bardziej niż placebo. Różnica między dawkami nie była istotna statystycznie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Szybkość i stopień wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny ze złożonego produktu leczniczego zawierającego peryndopryl i amlodypinę nie różnią się znacząco od wartości dla obu substancji woddzielnie podawanych tabletkach.

Peryndopryl:

19

Wchłanianie

Po doustnym podaniu peryndopryl jest wchłaniany szybko, by osiągnąć stężenie maksymalne w ciągugodziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, peryndopryl tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane wciągu 3 do 4 godzin.

Ponieważ przyjmowanie posiłków zmniejsza konwersję do peryndoprylatu, a więc biodostępność, peryndopryl należy przyjmować doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem. Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, jednak jest zależne od stężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest usuwany z moczem, a końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co skutkuje uzyskaniem stanu równowagi dynamicznej w ciągu 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona (patrz punkt 4.2). Dlatego standardowe postępowanie medyczneobejmuje częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu. Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.

Kinetyka peryndoprylu ulega zmianie u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość utworzonego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina:

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągającmaksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.

Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/eliminacja

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin dla dawkowania raz na dobę.

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około

60% podanej dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci metabolitów, 10% w postaci niezmienionej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co skutkuje zwiększeniem AUC oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie i okresu półtrwania

20

w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla pacjentów z tej grupy wiekowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

Dzieci i młodzież

W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym z udziałem 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) podawano amlodypinę w dawkach 1,25 mg i 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat oraz u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Obserwowano duże różnice w narażeniu pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Peryndopryl:

Podczas badań przewlekłej toksyczności po podaniu doustnym (u szczurów i małp) organem docelowym była nerka, wykazując cechy odwracalnego uszkodzenia.

Nie stwierdzono potencjału mutagennego podczas badań in vitro oraz in vivo.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały potencjału embriotoksycznego oraz teratogennego. Jednakże inhibitory konwertazyangiotensyny, jako grupa, powodują działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, skutkujące zgonem płodu i powstaniem wad wrodzonych u gryzoni i królików: obserwowano zmiany w nerkach oraz zwiększenie umieralności około- i poporodowej.

Podczas badań długoterminowych nie zaobserwowano potencjału rakotwórczego u szczurów i myszy.

Amlodypina:

Badania rozrodczości u szczurów i myszy wykazały opóźniony termin porodu i jego dłuższe trwanie oraz mniejszą przeżywalność młodych w przypadku dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi na podstawie przeliczenia mg/kg.

Nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotna* maksymalna zalecana dawka dla ludzi

2

wynosząca 10 mg na podstawie przeliczenia mg/m ). W innym badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki dla ludzi na podstawie przeliczenia mg/kg. Badanie wykazało zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości spermy oraz liczby dojrzałych plemników ikomórek Sertoliego.

Badania na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano amlodypinę w pokarmie wstężeniach odpowiadającym dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie dostarczyły dowodów na rakotwórczość. Największa dawka (która dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki

2

klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę na podstawie przeliczenia mg/m , a dla szczurów była dwukrotnie* większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania mutagenności nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu.

* Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg

21

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorowęglan Powidon K30 Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Magnezu stearynian (E572) Wapnia wodorofosforan bezwodny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik do tabletek z PP zamknięty korkiem z PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zzabezpieczeniem gwarancyjnym i nakładką redukcyjną z PE.

5 mg + 5 mg; wielkość opakowań: 10, 30, 50, 60, 90, 100 i 120 (60 x 2) tabletek. 5 mg + 10 mg, 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg: wielkość opakowań: 30, 50, 60, 90, 100 i 120 (60x2)tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vilpin Combi, 5 mg + 5 mg, tabletki – pozwolenie nr 21860 Vilpin Combi, 5 mg + 10 mg, tabletki – pozwolenie nr 21861Vilpin Combi, 10 mg + 5 mg, tabletki – pozwolenie nr 21862

22

Vilpin Combi, 10 mg + 10 mg, tabletki – pozwolenie nr 21863

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Maj 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Marzec 2019 r.

23