CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Visanne, 2 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 62,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną literą„B” po jednej stronie i o średnicy 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania:

Podanie doustne.

Dawkowanie:

Produkt leczniczy Visanne stosuje się podając jedną tabletka dziennie bez okresów przerw w przyjmowaniutabletek. Tabletkę należy zażywać najlepiej o stałej porze w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu.Tabletkę można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy zażywać ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowanianastępne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek.

Brak jest doświadczenia w leczeniu endometriozy u pacjentów, u których stosowano produkt leczniczyVisanne powyżej 15 miesięcy.

Leczenie można rozpocząć w każdym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Visanne należy przerwać każdą hormonalnąantykoncepcję niezależnie od jej rodzaju. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane należy zastosowaćmetodę niehormonalną (np. metoda mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek:

Skuteczność produktu leczniczego Visanne może być zmniejszona w przypadku pominięcia zażycia tabletekoraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3-4 godzin po zażyciutabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jak najszybciej zażyć tylkojedną tabletkę, a następnie powinna kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego w ciągu następnychdni o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu występowania wymiotów lub biegunki równieżpowinna być zastąpiona przez przyjęcie kolejnej, tylko jednej tabletki z blistra.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Dzieci:

Produkt leczniczy Visanne nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Visanne badano w niekontrolowanym badaniuklinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lubpotwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Visanne u pacjentów w podeszłymwieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Produkt leczniczy Visanne jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby występującą obecnie lubw przeszłości (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Visanne nie należy stosować w przypadku występowania którejkolwiek z choróbwymienionych poniżej, które to przykłady chorób są częściowo zaczerpnięte z informacji oprzeciwskazaniach do stosowania innych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Wprzypadku pojawienia się którejkolwiek z tych chorób w czasie stosowania produktu leczniczego Visannenależy niezwłocznie przerwać leczenie:

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1;

• aktywna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa;

• choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);• cukrzyca ze zmianami naczyniowymi;

• występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu parametrów czynności

wątroby do normy;

• występujące obecnie lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe);• stwierdzone lub podejrzewane zmiany złośliwe zależne od hormonów płciowych;• niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;

4.4.1 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Ponieważ produkt leczniczy Visanne jest produktem zawierającym tylko progestagen, należy więc przyjąć,że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylkoprogestagen obowiązują również dla stosowania produktu leczniczego Visanne, chociaż nie wszystkie zostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych produktuleczniczego Visanne.

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z chorób i (lub) czynników ryzyka wymienionych poniżej, przedrozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Visanne należy przeprowadzić indywidualnąocenę stosunku korzyści do ryzyka.

• Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może ulecnasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Visanne. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje sięprzez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórych przypadkach). W przypadkuwystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Visanne.

• Zmiany profilu krwawienia

U większości pacjentek leczonych produktem leczniczym Visanne wystąpiły zmiany profilu krwawieniamenstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

• Zaburzenia krążenia krwi

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktówleczniczych zawierających tylko progestagen i występowaniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zawałumięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowychjest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniemtętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez produkty lecznicze zawierającetylko progestagen.

Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznaczniezwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawaneczynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE) obejmująpozytywny wywiad osobisty lub rodzinny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względnie wczesnymwieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub duży uraz. W przypadkudługotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Visanne (conajmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznawianie leczenia po upływie dwóch tygodni pocałkowitym ponownym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnych zaburzeńzakrzepowych lub ich podejrzenia.

• Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększoneryzyko względne (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środkiantykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe. Dodatkoweryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania złożonych doustnych środkówantykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, dodatkowaliczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosujących złożone doustne środkiantykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzykozachorowania na raka piersi u kobiet zażywających produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jestprawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczych zawierających tylkoprogestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczne niżw przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów naistnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany zwcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi

działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersiwykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowanyklinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne jak ta zawarta w produkcie leczniczym Visanne w rzadkichprzypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W pojedynczychprzypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. Wrozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet zażywających produktleczniczy Visanne występują ciężkie bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawykrwawienia do jamy brzusznej.

• Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie Visanne u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane zezmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średniawzględna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła-1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103). Pomiary powtórzone w

6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały tendencję dowyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6. miesiącu poEOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60).

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznymokresie akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masękostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania produktuleczniczego Visanne należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowanie zmniejszone podczasleczenia produktem leczniczym Visanne (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów, jest ważne dla zdrowiakości u kobiet w każdym wieku.

• Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktuleczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu.

Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowymciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnieniatętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Visanne, zalecane jest odstawienie produktuleczniczego Visanne i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciążylub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowania produktuleczniczego Visanne.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobietyz cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową, należy dokładnie obserwować podczas zażywania produktuleczniczego Visanne.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety zeskłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczaszażywania produktu leczniczego Visanne.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istniejewiększe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże są ciążami pozamacicznymi, niż w przypadku ciąż ukobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję o stosowaniu produktuleczniczego Visanne u kobiet z ciążą pozamaciczną lub zaburzeniami czynności jajowodów w wywiadzienależy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Visanne mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe (częstonazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa, chociażniektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

• Laktoza

Każda tabletka produktu leczniczego Visanne zawiera 62,8 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy pozostający na diecie bezlaktozowej powinni wziąć pod uwagę ilość laktozyzawartą w produkcie leczniczym Visanne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celuzidentyfikowania możliwych interakcji.

• Oddziaływanie innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Visanne

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromuP450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lubinhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoimskładzie progestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanieterapeutyczne produktu leczniczego Visanne i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np.zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję nadienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję enzymów),

np.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również

okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinne zawierające zieledziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Indukcję enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jestzazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia indukcja enzymów możeutrzymywać się przez około 4 tygodnie.

Działanie induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie. Równoczesnepodawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogest prowadziło doistotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycji układowej na dienogest i estradiol.Ekspozycja układowa na dienogest i estradiol w stanie równowagi dynamicznej, mierzona za pomocąAUC(0-24h), była zmniejszona odpowiednio o 83% i 44%.

- Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymiinhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając połączenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lubzmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórychprzypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

- Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy)

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest nieznane.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do 2,9-ktotnegozwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesne stosowanie zerytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0-24h) w staniestacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

• Oddziaływanie Visanne na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innego produktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

• Interakcje z jedzeniem

Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczegoVisanne.

• Testy laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, w tym naparametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych)w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów, frakcji lipoprotein), parametry metabolizmuwęglowodanów parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję(patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Visanne nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danychwskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Leczenie produktem leczniczym Visanne w czasie laktacji nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań zwierząt wykazałyprzenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy ma zostać przerwane karmienie piersią czy też leczenie produktem leczniczymVisanne nie będzie stosowane, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyściwynikające z leczenia dla kobiety.

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczeniaproduktem leczniczym Visanne. Jednak produkt leczniczy Visanne nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zaprzestaniuleczenia produktem leczniczym Visanne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn uosób stosujących produkty lecznicze zawierające dienogest.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są częstsze w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktemleczniczym Visanne i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia,takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących produkt leczniczyVisanne zgłaszano następujące działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leczenia produktem leczniczym Visanne był ból głowy(9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych produktem leczniczym Visanne występowały zmiany profilukrwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocądzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego.Podczas pierwszych 90 dni leczenia produktem leczniczym Visanne obserwowano następujące profilekrwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia(13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyliżadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowano następująceprofile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częstekrwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4,0%), prawidłowekrwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profili krwawienia menstruacyjnego byłyrzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych).

Częstość i klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologiąMedDRA, zgłaszanych podczas stosowania produktu leczniczego Visanne, są podsumowane w tabeliponiżej. Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowanonajbardziej odpowiednie terminy MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonym zakresie częstościwystępowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania.Zakres częstości występowania jest określony jako często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100). Częstość występowania jest oparta na danych zebranych z czterech badań klinicznych,obejmujących 332 pacjentki (100%).

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

Klasyfikacja układów Często Niezbyt częstoi narządów (MedDRA)

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość chłonnego

Zaburzenia metabolizmu zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciałai odżywiania wzmożone łaknienieZaburzenia psychiczne obniżony nastrój lęk zaburzenia snu depresja

nerwowość nagłe zmiany nastrojuutrata libido zmiany nastroju

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zachwianie równowagi migrena autonomicznego układu nerwowego zaburzenia uwagi

Klasyfikacja układów Często Niezbyt częstoi narządów (MedDRA)

Zaburzenia oka suche okoZaburzenia ucha i błędnika szumy uszneZaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu krążenia

kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętniczeZaburzenia układu dusznościoddechowego, klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka

ból brzucha zaparcia

wzdęcia z oddawaniem dyskomfort w brzuchuwiatrów stan zapalny żołądka i jelitrozdęcie brzucha zapalenie dziąsełwymioty

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

Szkieletowe j tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

trądzik sucha skóra

łysienie wzmożona potliwość

świąd

hirsutyzm

łamliwość paznokci

łupież

zapalenie skóry

nieprawidłowy wzrost włosów

reakcja nadwrażliwości na światło

zaburzenia pigmentacji

ból pleców ból kości

kurcze mięśni

ból kończyn

uczucie ciężkości kończyn

zakażenie dróg moczowych

dyskomfort piersi

torbiel jajnika

uderzenia gorąca

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

osłabienie

drażliwość

kandydoza pochwy,

suchość sromu i pochwy

wydzielina z narządu rodnego

ból w obrębie miednicy

zanikowe zapalenie sromu i pochwy

guz piersi

dysplazja włóknisto-torbielowata

sutka

stwardnienie piersi

obrzęki

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonychproduktem leczniczym Visanne, 103 miało wykonane pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania, około72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4)(patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 2249 21 309, e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrychdziałań niepożądanych w przypadku niezamierzonego zażycia wielokrotności terapeutycznej dawkidobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Zażywanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15-krotniewiększa dawka niż w produkcie leczniczym Visanne) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrzetolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającąwręcz odwrotnie - przeciwandrogennie, Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciejaktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłątylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa doreceptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest niewykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywnościin vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samym tłumidziałanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłego podawaniadienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoboremestrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) znastępową atrofią struktur endometrium.

Dane dotyczące skuteczności:

Wyższość produktu leczniczego Visanne nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnejskali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Visanne wykazanostatystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (∆ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) iklinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie =27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lubwięcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczychosiągnięto u 37, 3% pacjentek stosujących produkt leczniczy Visanne (placebo: 19,8%); zmniejszeniezwiązanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększeniarównoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentekstosujących produkt leczniczy Visanne (placebo: 7,3%).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wskazywało ciągłą poprawę związanegoz endometriozą bólu w obrębie miednicy przez czas leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniukontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazałyznaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stananowulacji po 1 miesiącu leczenia. Produktu leczniczego Visanne nie badano w większych badaniach podkątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania:

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia produktem leczniczymVisanne.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osóbstosujących produkt leczniczy Visanne. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po6 miesiącach leczenia produktem leczniczym Visanne. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniegoBMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średniezmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (∆ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Podczas leczenia produktem leczniczym Visanne przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennychzmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi,enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo produktu leczniczegoVisanne badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzonąendometriozą. U 103 pacjentów, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMD w odcinkulędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentów zezmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6-ciu miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserowanozwiększenie BMD do -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

• Wchłanianie

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicywynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępność biologicznawynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1-8 mg.

• Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sexhormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin,CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu,a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

• Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniemmetabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivo CYP3A4jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalane bardzo szybko,tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

• Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje sięokresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów,których współczynnik wydalania mocz – kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg. Okrespółtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym około 86% podanejdawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 h, głównie z moczem.

• Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniu stężenieproduktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie osiągając stan stacjonarny po 4 dniachleczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Visanne możnaprzewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

• Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Produktu leczniczego Visanne nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Produktu leczniczego Visanne nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniuwielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu nareprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednak nauwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkaneki nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Krospowidon (typ A)Laktoza jednowodnaMagnezu stearynianCeluloza mikrokrystalicznaSkrobia ziemniaczanaPowidon K 25

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki znajdują się w blistrach składających się z zielonych przezroczystych folii, wykonanychz polichlorku widylidenu (PVDC) pokrytych polichlorkiem winylu (PVC) i folii metalowej wykonanej zaluminium (strona matowa termozgrzewalna).