CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zahron, 5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowejrozuwastatyny. Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 45,72 mg laktozy jednowodnej orazżółcień chinolinową (E 104).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Okrągłe, jasnożółte, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "5" po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowaniaLeczenie hipercholesterolemii

Pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jako leczeniedodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np.ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobówleczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli inne sposoby leczenia sąniewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpieniatakiego zdarzenia po raz pierwszy, razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałychczynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszeniestężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymizaleceniami, zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Zahron może być przyjmowany o każdej porze dnia z pokarmem lub bez pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy niebyli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak i u leczonych innymi inhibitorami reduktazyHMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu udanego pacjenta oraz ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w przyszłości, jak

również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstościwystępowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniemmniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg możnarozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzykawystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4).Zaleca się, aby leczenie dawką 40 mg było prowadzone pod kontrolą specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci poniżej 10 lat

Doświadczenie dotyczące stosowania rozuwastatyny u dzieci poniżej 10 lat jest ograniczone doniewielkiej liczby dzieci (w wieku pomiędzy 8 a 10 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. Dlatego też produkt leczniczy Zahron nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane upacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Zahron jestprzeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4 3 i punkt 5 2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lubmniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5 2). U tychpacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczącychstosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanieproduktu Zahron jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci różnych ras

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę(patrz punkt 4.3, punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecana dawkapoczątkowa wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest u tych pacjentów przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typupolimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci predysponowani do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg(patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy(patrz punkt 4.3).

Terapia współistniejąca

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP).Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawanarównocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny wosoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymiinhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub)typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie lekówalternatywnych, a jeżeli konieczne, rozważyć czasowe leczenie produktem leczniczym Zahron. Wsytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczymzawierającym rozuwastatynę jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści izagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Zahron i terapii równoległej(patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Zahron jest przeciwwskazane:

- u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem powyżej górnej granicy normy (GGN) aktywności jednej z nich,

- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min),- u pacjentów z miopatią,

- u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,

- u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich: - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), - niedoczynność tarczycy,

- genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,- wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

- nadużywanie alkoholu,

- sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, - azjatyckie pochodzenie,

- jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów,

(patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzanoprzemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego,wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienieostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działańniepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentówleczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Działanie na mięśnie

U pacjentów leczonych produktem Zahron, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzanowystępowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Pozastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkieprzypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ niemożna wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych

inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy związanej z rozuwastatynąstosowaną po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawkach 40 mg.

Zahron nie powinien być stosowany równocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowoa także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychzastosowanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo jest niezbędne, leczenie statynami powinno zostaćprzerwane na czas terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadkizakończone zgonem) wśród pacjentów przyjmujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statynami(patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśliwystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bóle i tkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, w których niezbędne jest długotrwałe leczenie ogólnoustrojowekwasem fusydowym, na przykład w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnegopodawania Zahronu i kwasu fusydowego powinna być rozpatrywana wyłącznie w indywidualnychprzypadkach i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym ani kiedywystępują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to zakłócić interpretacjęwyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona(>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli wbadaniu kontrolnym CK>5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Produkt Zahron, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów zczynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: - zaburzenia czynności nerek,

- niedoczynność tarczycy,

- genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,

- wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

- nadużywanie alkoholu, - wiek >70 lat,

- sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz

punkty 4.2, 4.5 i 5.2),

- jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zalecasię obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znaczniezwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bólemięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złesamopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazykreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśliobjawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawetwtedy, gdy CK <5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych izmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne

zastosowanie produktu Zahron lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce.Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, niejest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub pozakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatięo podłożu immunologicznym (IMNM = immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNMcharakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej

w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia.

Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działaniarozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, podczas stosowania z innymi lekami. Jednakże u pacjentówleczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasufibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekamiprzeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymistwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowanyjednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu Zahron. Należy dokładnierozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnymstosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i produktu Zahron. Jednoczesnestosowanie produktu Zahron w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).

Nie należy stosować produktu Zahron, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogącewskazywać na miopatię lub usposabiające do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutekrabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby

Produkt Zahron, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie upacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca sięwykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu.Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu Zahron, jeśli aktywność aminotransferaz wsurowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkichdziałań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Zahron należy zastosować odpowiednieleczenie choroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów pochodzeniaazjatyckiego, w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkt 4.2, 4.3 i punkt 5.2).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentówprzyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem.Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowaniarozuwastatyny u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jak i możliwośćzwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki lekurozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny zniektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, o ile dawkowanie rozuwastatyny nie zostaniedostosowane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Nietolerancja laktozy

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Śródmiąższowa choroba płuc

W rzadkich przypadkach, przy leczeniu statynami zgłaszano występowanie śródmiąższowej chorobypłuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą zawierać: duszność,suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżelipodejrzewa się u pacjenta rozwój śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują na to, że statyny powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemięwymagającą odpowiedniego leczenia. Ryzyko to jednak nie powinno być przyczyną przerwanialeczenia statynami, ponieważ korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia zaburzeńnaczyniowych na skutek stosowania statyn są większe.

Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, zwiększonestężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno pod względem klinicznymjak i biochemicznym zgodnie z wytycznymi krajowymi.

W badaniu JUPITER zaobserwowano, że całkowita częstość występowania cukrzycy u pacjentów wgrupie przyjmującej rozuwastatynę wynosiła 2,8%, w grupie placebo 2,3% (u pacjentów ze stężeniemglukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/L).

4.5 Interakcje z innymi lekami lub inne rodzaje interakcji

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białektransportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dlatransportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie rozuwastatyny z produktamileczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężeniarozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5Tabela 1).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie produktu Zahron i cyklosporyny powoduje około 7-krotnezwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowychochotników (patrz Tabela 1). Produkt Zahron jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmującychrównocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy znaczącozwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jestznany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie uzdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwainhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio okołotrzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanierozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnymprzeanalizowaniu zmian dawkowania rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększeniaekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów. Jednoczesne stosowanie produktu Zahron igemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax ) orazpowierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).

W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewaćwystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcjefarmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu,fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawceobniżającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii,prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków zgrupy fibratów i produktu Zahron w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4).U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib. Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Zahron i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Niemożna wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem podwzględem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszającychkwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszeniestężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lekizobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczeniema ta interakcja w praktyce klinicznej.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszeniepowierzchni pola pod krzywą AUC(0-t) rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatynyo 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego pozastosowaniu erytromycyny.

Enzymy układu cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie madziałania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy temają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające zmetabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowaniaklinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem(inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy koniecznejest podawanie rozuwastatyny równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, żezwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostać dostosowane.Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jestokoło 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, abyspodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej40 mg przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład 20mgrozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz 10 mg rozuwastatyny przyjednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Tabela 1. Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę(AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych zopublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku wchodzącego

w interakcję

Schemat dawkowania

rozuwastatyny

Zmiana AUC dla

rozuwastatyny*

Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200

mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy

10 mg raz/dobę, przez 10

dni

7,1-krotne ↑

Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑

Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg

raz/dobę, przez 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza 3,1- krotne ↑

Simeprewir 150 mg, raz na dobę 10 mg, dawka

pojedyncza, przez 7 dni

2,8-krotne ↑

Welpataswir 100 mg raz na dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne ↑

Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg /

rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir

400 mg dwa razy na dobę, 14 dni

5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne ↑

Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na

dobę, 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne ↑

Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg

raz na dobę, 7 dni

5 mg raz na dobę, 7 dni 2,2-krotne ↑

Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa

razy/dobę, przez 17 dni

20 mg raz/dobę, przez 7

dni

2,1- krotne ↑

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7

dni

80 mg, dawka pojedyncza 1,9- krotne ↑

Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 10 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6- krotne ↑

Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa

razy/dobę, przez 7 dni

10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5- krotne ↑

Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa

razy/dobę, przez 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza 1,4- krotne ↑

Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4- krotne ↑

Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4- krotne ↑**

Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14

dni

1,2- krotne ↑**

Fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg

dwa razy/dobę, przez 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza ↔

Aleglitazar 0,3 mg, przez 7 dni 40 mg, przez 7 dni ↔

Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5

dni

10 mg, dawka pojedyncza ↔

Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni 10 mg, przez 7 dni ↔

Ryfampicyna 450 mg raz/dobę, przez 7 dni 20 mg, dawka pojedyncza ↔

Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7

dni

80 mg, dawka pojedyncza ↔

Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni 80 mg, dawka pojedyncza ↔

Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę,

przez 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza 28 % ↓

Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 20 mg, dawka pojedyncza 47 % ↓

*Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynępodczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylkorozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianęwzględem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczonesymbolem “↑”, brak zmiany - symbolem “↔”, a zmniejszenie – symbolem “↓”.**Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziejistotną proporcję

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Antagoniści witaminy K. Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistamiwitaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) możepowodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawkiproduktu Zahron lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takichprzypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza. Jednoczesne stosowanierozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola podkrzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku wosoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest jakichkolwiekdanych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnejterapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnych skutków, jak podczasjednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Leki te były stosowane jednocześnie i

dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Kwas fusydowy. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdypodawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany w skojarzeniu ze statynami. Mechanizm tejinterakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czyzarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących toskojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Inne leki. Na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu Zahron w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki wwieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ze względu na to, żecholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu,spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające zleczenia kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrzpunkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Zahron w okresieciąży.

Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczących przenikaniado mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwościfarmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. Wczasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzeniapojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne iprzemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną biorących udział w kontrolowanychbadaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działańniepożądanych.

Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej

Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonegow toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działańniepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowanewedług częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów.

Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: często(≥l/100 do <l/10), niezbyt często (≥l/1 000 do <l/100), rzadko (≥l/10 000 do <l/1 000), bardzorzadko (<l/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku

Klasyfikacja wg

organów

Często

Niezbyt

często

Rzadko

Bardzo

rzadko

Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego trombocytopenia

Zaburzenia układu

immunologicznego

reakcje

nadwrażliwości,

w tym obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia

endokrynologiczne

cukrzyca1

Zaburzenia

psychiatryczne

depresja

Zaburzenia układu

nerwowego

bóle

głowy,

zawroty

głowy

polineuropatia,

zaburzenia

pamięci

neuropatia

obwodowa,

zaburzenia snu,

w tym

bezsenność i

koszmary

senne

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

kaszel,

duszności

Zaburzenia żołądka

i jelit

zaparcia,

nudności,

bóle

brzucha

zapalenie trzustki biegunka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych

żółtaczka,

zapalenie

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

świąd,

wysypka,

pokrzywka

zespół

Stevensa-

Johnsona

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

bóle

mięśni

miopatia (w tym

zapalenie mięśni

oka) i

rabdomioliza,

zespół

toczniopodobny,

zerwanie mięśnia

artralgia

Immunozależna

miopatia

martwicza

uszkodzenia

ścięgien

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

hematuria

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

ginekomastia

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

osłabienie obrzęki

1 Częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowaniadziałań niepożądanych wykazuje tendencję zależności od dawki.

Działanie na nerki. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii,głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów, i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg, stwierdzano zmianęwyniku białka w moczu z „brak" lub „ślad" na „++" lub więcej. Po dawkach 20 mg stwierdzanomniejsze zmiany, z „brak" lub „ślad" na „+". W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lubprzemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu niewykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Upacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badańklinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.

Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkachwiększych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni,miopatii (w tym zapalenie mięśni oka) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolnościnerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejzależne od dawki W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W raziezwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano,podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywnościaminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe iprzemijające.

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych dotyczących nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg.

W przypadku niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:- zaburzenia czynności płciowych,

- w rzadkich przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, zwłaszcza w długim okresie leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniaDepartament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309,e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należystosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należykontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa nie ma zastosowaniaw leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania:

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymudecydującego o szybkości procesu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A domewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządziedocelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwiawychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi dozmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne:

Rozuwastatyna obniża stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego itriglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Obniża także ApoB, nonHDL-C,VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa ApoA-I (patrz tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunekLDL-C/HDL-C, całkowity C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3 Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typa IIa i Ilb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

________________________________________________________________________

Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnejodpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą zhipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, oraz w szczególnych populacjachpacjentów, takich jak chorzy na cukrzycę oraz rodzinną hipercholesterolemię.

Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III wykazują skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większościpacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/1)do wartości docelowych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS,1998); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapiidla stężenia LDL-C (< 3 mmol/1),

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki korzystnie działały na parametry lipidów oraz osiągnięcie przez pacjentacelu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 5,3%. Stężenie LDL-C <3 mmol/I (które jest celem terapiiwg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20do 40 mg. W całej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatynyjednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowaniejednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniuklinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiemchoroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u którychśrednie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/1 (154 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych(stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CMI - ang. Carotid Intima MediaThickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093;p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok - nieznamienna)dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo. Nie wykazanobezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniuMETEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania rozuwastatyny 40 mg. Dawka40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiempowikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych zchorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn(≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę wporównaniu z grupą kontrolowaną placebo.

Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiemryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p= 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych , udar izawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne ZmniejszenieRyzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej

grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65lat) wykazała statystycznie znaczące (p = 0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowegoobejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dlarozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka(p=0,076).

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placeboprzerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniaminiepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymiwystępującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo byłyinfekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo),zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców(7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadkurozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzeniacholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 1.Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmuwykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małepowinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział wmetabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe; metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważasię za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Eliminacja

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak inie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazieeliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h(współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C - związek transportowyw błonie komórek wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i

płci.

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotnezwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą kaukaską. U Hindusów występuje1,3 krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax. Nie stwierdzono, jaki jest związek tychobserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacjikaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Niewydolność nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne iumiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanychmetabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min)stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia preparatu w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentówpoddawanych dializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż uzdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycjina rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotnezwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nadwpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, jednakstwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniachtoksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobniespowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz wmniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp.Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. Uszczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy iprzeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycjaustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKrospowidon, typ AMagnezu stearynian

Skład otoczki Laktoza jednowodnaTriacetyna Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171) Żółcień chinolinowa, lak (E 104)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PA/Aluminum/PVC//Aluminium w tekturowym pudełku. 28, 30, 56 lub 98 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17341

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.09.2010 Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.04.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.06.2019