CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Avamina SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Avamina SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuAvamina SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 390 mg metforminy.

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy.

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 780 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Avamina SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 20 mm x 9 mm z napisem „XR” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie. Avamina SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 20 mm x 9 mm z napisem „SR1” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie. Avamina SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, lekko wypukłe tabletki owymiarach 22,25 mm x 9 mm z napisem „SR2” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą. Metforminę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymidoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

Zwykle dawka początkowa to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu produktu leczniczego Avamina SR, 500 mg, stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku.

Po 10 do 15 dniach należy ustalić dawkę na podstawie wartości stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalnazalecana dawka wynosi 2000 mg (4 tabletki produktu Avamina SR, 500 mg) na dobę.

1

Dawkę należy zwiększać o 500 mg co 10 do 15 dni, aż do dawki maksymalnej 2000 mg, stosowanej raz na dobę razem z wieczornym posiłkiem. Jeżeli nie uzyska się kontroli glikemii stosując dawkę 2000 mg raz na dobę, można zmienić produkt na metforminę w postaci standardowych tabletek wmaksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu Avamina SR powinna byćrównoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na produkt Avamina SR.

Produkt Avamina SR, 750 mg i 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, przeznaczone są do leczenia podtrzymującego pacjentów leczonych obecnie metforminą (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu).

Dawka produktu Avamina SR, 750 mg lub 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinna odpowiadać dawce dobowej metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu lub w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, aż do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mglub 2000 mg, podawanej z wieczornym posiłkiem. Po 10 do 15 dniach, zaleca się potwierdzenie na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi, czy dawka produktu Avamina SR, 750 mg lub 1000 mg jest odpowiednia.

W przypadku zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Avamina SR, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i przed zamianą na produkt Avamina SR, 750 mg lub Avamina SR, 1000 mg, rozpocząć stopniowe dostosowanie dawki od produktu Avamina SR, 500 mg,tabletki o przedłużonym uwalnianiu jak wskazano powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężeniaglukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu Avamina SR to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 500 mg stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników oznaczenia stężenia glukozy we krwi.

U pacjentów już leczonych jednocześnie metforminą i insuliną, dawka produktu Avamina SR, 750 mg lub 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinna odpowiadać dawce dobowej metforminy w tabletkach standardowych, aż do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg, podawanej razem z wieczornym posiłkiem, podczas gdy dawka insuliny powinna być ustalona napodstawie wyników oznaczenia stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na potencjalne ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkęmetforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna ocena czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co3–6 miesięcy.

GFR (ml/min) Całkowita maksymalna dawka Dodatkowe okoliczności

dobowa

60-89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie

dawki w reakcji na ogarszającą

się czynność nerek.45-59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki

2

30-44 1000 mg mogące zwiększyć ryzyko

kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Dawka początkowa nie jest

większa niż połowa dawki

maksymalnej.< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Z powodu braku odpowiednich danych, produktu Avamina SR nie należy stosować u dzieci.

Sposób podawania

Produkt Avamina SR należy przyjmować podczas posiłku, połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

- Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

- Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.

- Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

- Ostre stany chorobowe, które wiążą się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs.

- Choroby, które mogą być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym

przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak: • niewyrównana niewydolność serca,

• niewydolność oddechowa,

• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, • wstrząs.

- Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacjimetforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie iwszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej istosunku mleczanów do pirogronianów.

3

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt

4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym wznieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne ostrzeżenia

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana wskojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy).

Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta.

Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 500 mg zawiera do 9.2 mg sodu (0,4 mmol). Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 750 mg zawiera do 15,6 mg sodu (0,7 mmol). Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 1000 mg zawiera do 20,7 mg sodu (1,0 mmol).Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie wprzypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

4

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowaniatakich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane

ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki)

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

Łączne stosowanie metforminy z:

- inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy,

- induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminy,

- inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu,

- inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i

wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca występująca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

W przypadku planowania ciąży oraz w czasie ciąży, zaleca się leczenie cukrzycy insuliną, a nie metforminą i dążenie do utrzymania stężeń glukozy we krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka kobiecego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane,podczas leczenia metforminą nie zaleca się karmienia piersią. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

5

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura podczas podawania dawek metforminy nawet do 600 mg/kg mc. na dobę, czyli około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie mniej jednak należy zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadkustosowania metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnesulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, żedziałania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu miały podobny charakter i nasilenie, jak u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Podczas rozpoczynania leczenia, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: nudności,wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie.

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.

Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często (>1/10); Często (>1/100 do

<1/10); Niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); Rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

• Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).

• Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. Taką etiologię należy rozważyć u pacjenta z niedokrwistością megaloblastyczną.

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

• Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku w przewodzie pokarmowym.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko:

• Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: reakcje skórne takie jak: rumień, świąd skóry, pokrzywka.

6

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii podczas stosowania metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g, jednakże w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowaniemetforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy; leki hipoglikemizujące, inne niż insuliny. Kod ATC: A10BA02

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który obniża stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i dzięki temu niepowoduje hipoglikemii.

Mechanizm działania

Metformina może działać za pomocą trzech mechanizmów:

- zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy- w mięśniach, zwiększając wrażliwość na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jejzużycie

- opóźniając absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na syntazę glikogenu.

Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów błonowych

transporterów glukozy (GLUT, ang. glucose transporters).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się ze stabilizacją lub niewielkim zmniejszeniem masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych w postaci o natychmiastowym uwalnianiu zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Podobne działanie nie zostało wykazane w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu i prawdopodobnie z powodu wieczornej pory podawania może wystąpić zwiększenie stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

7

Prospektywne, randomizowane badanie (UKPDS, ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2 i nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wleczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu samą dietą. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń na 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń na 1 000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń na 1 000 pacjentolat), p=0,0034;

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w porównaniu ze stosowaniem samej diety 12,7 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, p=0,017.

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń na 1 000 pacjentolat (p=0,011), oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń na 1 000 pacjentolat (p=0,021).

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń na 1 000 pacjentolat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnąsulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.

U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, ale niepotwierdzono oficjalnie klinicznych korzyści takiego połączenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest istotnie opóźnione w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu, a czas do osiągnięciamaksymalnego stężenia, Tmax wynosi 7 godz. (Tmax dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po podaniu doustnym jednorazowej dawki 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku, w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej przy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo AUC zmniejsza się o 30%

(bez wpływu zarówno na Cmax i Tmax).

Skład posiłków nie ma prawie żadnego wpływu na średnie wchłanianie metforminy z produktu oprzedłużonym uwalnianiu.

Po wielokrotnym podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwowano żadnej kumulacji leku. Po podaniu pojedynczej dawki 1500 mg metforminy w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1193 ng/ml i uzyskuje się je średnio w ciągu 5 godzin (zakres od 4 do 12 godzin).

8

Wykazano biorównoważność metforminy 750 mg w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu do metforminy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanych w dawce 1500 mg, wodniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych ochotników po posiłku i na czczo.

Po podaniu po posiłku pojedynczej dawki 1000 mg metforminy w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu o mocy 1000 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i uzyskuje się je średnio w ciągu 5 godzin (zakres od 4 do 10 godzin).

Wykazano biorównoważność metforminy 1000 mg w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu do metforminy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanych w dawce 1000 mg, wodniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych ochotników po posiłku i na czczo.

W przypadku metforminy 1000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, podawanych po posiłku, AUC zwiększa się o 77% (Cmax zwiększa się o 26% i Tmax jest nieznacznie wydłużone o około 1 godzinę).

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika doerytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych

metabolitów metforminy u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania wynosi około 6,5 godz.

W przypadku zaburzenia czynności nerek, klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększeniastężenia metforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brak wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć napodstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Avamina SR, 500 mg

Celuloza mikrokrystaliczna PH-102Karmeloza sodowa

9

Hypromeloza

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Avamina SR, 750 mg Karmeloza sodowa Hypromeloza

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Avamina SR, 1000 mg Karmeloza sodowa Hypromeloza

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

30, 60, 90, 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapakowanych w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

BIOTON S.A.

02-516 Warszawa ul. Starościńska 5

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Avamina SR, 500 mg:Avamina SR, 750 mg:Avamina SR, 1000 mg:

10

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11