CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Candepres HCT, 8 mg + 12,5 mg, tabletkiCandepres HCT, 16 mg + 12,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tabletki 8 mg + 12,5 mg

Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetilum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 79,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Tabletki 16 mg + 12,5 mg

Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetilum) i 12,5 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 72,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki 8 mg + 12,5 mg

Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z rowkiem dzielącym po obu stronach. Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Tabletki 16 mg + 12,5 mg

Morelowe, nakrapiane, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z rowkiem dzielącym po obu stronach.Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Candepres HCT wskazany jest w:

. leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane kandesartanem cyleksetylem lub hydrochlorotiazydem w monoterapii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu Candepres HCT jest jedna tabletka raz na dobę.

1 DE/H/1828/001-002/IB/031

Zaleca się dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego (kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu). W uzasadnionych klinicznie przypadkach możnarozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na produkt Candepres HCT. W przypadku zmianymonoterapii hydrochlorotiazydem na stosowanie produktu Candepres HCT zaleca się dostosowaniedawki kandesartanu cyleksetylu. Produkt Candepres HCT można stosować u pacjentów, u którychciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przez kandesartan cyleksetyl lubhydrochlorotiazyd w monoterapii, bądź przez Candepres HCT w mniejszej dawce.

Najlepsze działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się zwykle w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego, takich jak pacjenci z możliwą zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki kandesartanu cyleksetylu (można rozważyć zastosowanie dawki początkowej 4 mg).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny30-80 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała [pc.]) zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki. Stosowanie produktu Candepres HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (z klirensem kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.), patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stopniowedostosowywanie dawki. Stosowanie produktu Candepres HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Candepres HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Candepres HCT można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Nie ma istotnej klinicznie interakcji między hydrochlorotiazydem a pokarmem.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na pochodne sulfonamidów. Hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidu.. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.).. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza.

. Hipokaliemia i hiperkalcemia oporna na leczenie. . Dna moczanowa.

. Jednoczesne stosowanie produktu Candepres HCT i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2 pc.), patrz punkty 4.5 i 5.1.

2 DE/H/1828/001-002/IB/031

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zmniejszonej czynnościnerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokadyukładu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Zaburzenia czynności nerek

Tak jak po zastosowaniu produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, u wrażliwych pacjentów otrzymujących produkt Candepres HCT można spodziewać się zmian czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Przeszczepienie nerki

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Candepres HCT u pacjentów po

przeszczepieniu nerki.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA), mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej nerki.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem sodu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, podobnie jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego do czasu wyrównania tych niedoborów stosowanie produktu Candepres HCT nie jest zalecane.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych AIIRA może wystąpić niedociśnienie tętnicze na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. W bardzo rzadkich przypadkach niedociśnienie może być tak znaczne, że wymaga dożylnego podania płynówi (lub) leków o działaniu presyjnym.

Zaburzenia czynności wątroby

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowejmogą wywołać śpiączkę wątrobową. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Candepres HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (przerostowa kardiomiopatia zawężająca) Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej albo z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe, które hamują układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego nie zaleca się u nich stosowania produktuCandepres HCT.

3 DE/H/1828/001-002/IB/031

Zaburzenia elektrolitowe

Należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy. Leki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicę hipochloremiczną).

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia w moczu, co może powodowaćprzemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu w moczu w sposób zależny od dawki, co możeprowadzić do hipokaliemii. Wydaje się, że to działanie hydrochlorotiazydu jest słabsze podczas jednoczesnego stosowania z kandesartanem cyleksetylem. Ryzyko hipokaliemii może być większe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z nasiloną diurezą, z niedostateczną ilością elektrolitów przyjmowanych doustnie i u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub hormon adrenokortykotropowy (ACTH).

Leczenie kandesartanem cyleksetylem może powodować hiperkaliemię, zwłaszcza jeśli występuje niewydolność serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Skojarzone stosowanie produktu CandepresHCT z inhibitorami ACE, aliskirenem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną sodową, kotrimoksazolem znanym również jako trimetoprym/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy kontrolować stężenie potasu, jeśli jest to wskazane.

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu w moczu, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Działanie na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym insuliny. Podczasstosowania leków tiazydowych może ujawnić się utajona cukrzyca. Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów. W przypadku dawek zawartych w produkcie Candepres HCT obserwowano tylko znikome działanie. Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i u pacjentów podatnych mogą wywołać dnę moczanową.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwościna światło (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcja taka wystąpi u pacjenta, należy przerwać leczenie. Jeśli wznowienie stosowania leku moczopędnego jest konieczne, zaleca się ochronę miejsc eksponowanych na promienie słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały

4 DE/H/1828/001-002/IB/031

NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8). Uwagi ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi produktami leczniczymiwpływającymi na ten układ, w tym AIIRA, wiązało się z nagłym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego,azotemią, skąpomoczem lub (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca lub miażdżycą naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez takiego wywiadu. Prawdopodobieństwo reakcji nadwrażliwości jestjednak większe u pacjentów z obciążającym wywiadem.

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano zaostrzenie lub uczynnienietocznia rumieniowatego układowego.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Candepres HCT może być nasilone przez inneprzeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, jako substancję pomocniczą. Nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząćalternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Candepres HCT może dawać dodatni wynik testu antydopingowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kliniczne badania farmakokinetyki dotyczyły m.in. warfaryny, digoksyny, doustnych środkówantykoncepcyjnych (tj. etynyloestradiol z lewonorgestrelem), glibenklamidu i nifedypiny.W badaniach tych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji.

Można oczekiwać, że niedobór potasu wywołany przez hydrochlorotiazyd pogłębi się pod wpływeminnych produktów leczniczych powodujących utratę potasu i hipokaliemię (np. innych lekówmoczopędnych nieoszczędzających potasu, leków przeczyszczających, amfoterycyny,karbenoksolonu, penicyliny benzylowej, pochodnych kwasu salicylowego, steroidów, ACTH).

Jednoczesne stosowanie produktu Candepres HCT i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększać stężenie potasu (np. heparyny sodowej, kotrimoksazolu znanego również jako trimetoprym/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należykontrolować stężenie potasu, jeśli jest to wskazane (patrz punkt 4.4).

Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane działaniem leków moczopędnych sprzyjają potencjalniekardiotoksycznemu działaniu glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych. Zaleca sięokresową kontrolę stężenia potasu w surowicy, jeśli produkt Candepres HCT stosowany jest

5 DE/H/1828/001-002/IB/031

jednocześnie z tymi produktami leczniczymi, a także z następującymi lekami, które mogą wywoływaćzaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes:

. leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid). leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid). niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol)

. inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie).

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) lubhydrochlorotiazydem opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i związane z tymdziałanie toksyczne. Podobne działanie opisywano również podczas stosowania AIIRA. Nie zaleca sięstosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne,zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania AIIRA i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) oraz niewybiórcze NLPZ) możewystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRA z NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężeniapotasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek.Takie leczenie skojarzone wymaga ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentównależy odpowiednio nawodnić oraz kontrolować czynność nerek po rozpoczęciu leczeniaskojarzonego i następnie okresowo.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) osłabiają działanie moczopędne, sodopędne i przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Kolestypol i kolestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryny).

Tiazydowe leki moczopędnie mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy na skutek zmniejszeniajego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub witaminy D, należykontrolować stężenie wapnia w surowicy oraz odpowiednio dostosować jego dawkę.

Tiazydowe leki moczopędne mogą nasilać hiperglikemizujące działanie leków beta-adrenolitycznych i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowychleków moczopędnych przez osłabienie motoryki przewodu pokarmowego i zwolnienie opróżnianiażołądka.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać nerkowe wydalanie cytotoksycznych produktówleczniczych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Jednoczesne spożycie alkoholu, zastosowanie barbituranów lub leków znieczulających może nasilaćniedociśnienie ortostatyczne.

Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Należy zachować ostrożność

6 DE/H/1828/001-002/IB/031

podczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej spowodowanej przezmożliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może zmniejszać reakcję tętnic na aminy presyjne (np. adrenalinę), jednak nie w stopniu, który wykluczałby ich działanie.

Hydrochlorotiazyd może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużychdawek jodowych środków kontrastujących.

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań o typie dny moczanowej.

Jednoczesne stosowanie z baklofenem, amifostyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami może prowadzić do nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego i może wywołaćniedociśnienie tętnicze.

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednegoleku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Nie zaleca się stosowania antagonistów angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt

4.4). Stosowanie antagonistów angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznychw odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć całej grupy tych produktów leczniczych.Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie antagonistą receptora angiotensyny II i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3.

Jeśli narażenie na antagonistów receptora angiotensyny II wystąpiło od drugiego trymestru ciąży,zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały lek z grupy AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm jego działania farmakologicznego sprawia, żestosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać maciczno-łożyskowy przepływ krwii wywoływać u płodu oraz noworodka żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lub

7 DE/H/1828/001-002/IB/031

stanu przedrzucawkowego ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i niedostatecznej perfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których nie można zastosować innego leczenia.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Ze względu na brak dostępnych informacji o stosowaniu produktu Candepres HCT w okresie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza, gdy karmione dziecko jest wcześniakiem lub noworodkiem.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydowych lekówmoczopędnych wywołując intensywną diurezę mogą zahamować wytwarzanie mleka. Nie zaleca sięstosowania produktu Candepres HCT w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Candepres HCT na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn trzeba pamiętać, że w trakcie leczenia produktem Candepres HCT mogą sporadycznie występować zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane notowane w kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem były lekkie i przemijające. Częstość przerwanialeczenia z powodu działań niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetylz hydrochlorotiazydem (2,3-3,3%) i w grupie placebo (2,7-4,3%).

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem działanianiepożądane ograniczały się do działań notowanych uprzednio podczas stosowania kandesartanucyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane kandesartanu cyleksetylu zgłaszane podczas badańklinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W zbiorczej analizie danych z badańklinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym działania niepożądane kandesartanu cyleksetyluokreślono na podstawie ich częstości w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl o co najmniej 1%większej niż w grupie placebo.

Częstości stosowane w tabelach w punkcie 4.8 określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasa układów i narządów Częstość Działania niepożądaneZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg oddechowychZaburzenia krwi i układu Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytozachłonnego

Zaburzenia metabolizmu i Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego/obwodowego, bóle głowy

Zaburzenia układu oddechowego, Bardzo rzadko Kaszelklatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności

8 DE/H/1828/001-002/IB/031

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Częstość nieznana Biegunka

Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych, nieprawidłowa czynność

wątroby lub zapalenie wątroby

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka,

pokrzywka, świąd

Bardzo rzadko Bóle pleców, bóle stawów, bóle

mięśniowe

Bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, włącznie

z niewydolnością nerek u podatnych

pacjentów (patrz punkt 4.4)

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane hydrochlorotiazydu w monoterapii, stosowanego zazwyczaj w dawkach 25 mg lub większych.

Klasa układów i narządów Częstość Działania niepożądaneZaburzenia krwi i układu Rzadko Leukopenia, neutropenia/agranulocytoza,chłonnego małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, zahamowanie czynności

szpiku kostnego, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu Rzadko Reakcje anafilaktyczne immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i Często Hiperglikemia, hiperurykemia, zaburzeniaodżywiania równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i hipokaliemia)

Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokójZaburzenia układu nerwowego Często Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Rzadko Parestezje

Zaburzenia oka Rzadko Przemijające nieostre widzenie

Częstość nieznana Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra

z zamkniętym kątem Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu sercaZaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne Rzadko Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry)

Zaburzenia układu oddechowego, Rzadko Ostra niewydolność oddechowa (w tym klatki piersiowej i śródpiersia zapalenie pęcherzyków płucnych i obrzęk

płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Jadłowstręt, brak łaknienia, podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcie

Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg Rzadko Żółtaczka (z cholestazążółciowych wewnątrzwątrobową)Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Wysypka, pokrzywka, reakcjepodskórnej nadwrażliwości na światło Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

Częstość nieznana Uogólniony toczeń rumieniowaty, toczeń

rumieniowaty skórny Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Rzadko Skurcze mięśnii tkanki łącznej

Nowotwory łagodne, złośliwe Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwei nieokreślone (w tym torbiele skóry (rak podstawnokomórkowy i raki polipy) kolczystokomórkowy skóry)*

9 DE/H/1828/001-002/IB/031

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Często Glukozuria

Rzadko Zaburzenia czynności nerek

i śródmiąższowe zapalenie nerek

Często Osłabienie

Rzadko Gorączka

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia cholesterolu

i triglicerydów

Rzadko Zwiększenie stężenia azotu

mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy

* Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można przypuszczać, że głównymi objawami przedawkowania kandesartanu cyleksetylu prawdopodobnie mogą być objawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. W pojedynczych doniesieniach dotyczących przedawkowania (do 672 mg kandesartanu cyleksetylu) powrót pacjenta do zdrowia przebiegał bez zakłóceń.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest szybka utrata płynów i elektrolitów.Można również zaobserwować takie objawy, jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, pragnienie,tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu serca, nadmierne uspokojenie i (lub) zaburzeniaświadomości oraz kurcze mięśni.

Postępowanie

Brak szczególnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu Candepres HCT. Proponuje się jednak następujące postępowanie:

Jeśli jest to wskazane, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. W razie objawów niedociśnienia tętniczego należy zastosować leczenie objawowe i monitorować parametry życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach z uniesionymi nogami. Jeśli nie jest to wystarczające, należy zwiększyć objętość łożyska naczyniowego przez podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu w infuzji dożylnej. Należy zbadać i w razie potrzeby wyrównać stężenie elektrolitów w surowicyi równowagę kwasowo-zasadową. Jeśli opisane postępowanie będzie niewystarczające, można podaćsympatykomimetyczne produkty lecznicze.

Kandesartanu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie wiadomo, w jakim stopniuusuwany jest tą metodą hydrochlorotiazyd.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

10 DE/H/1828/001-002/IB/031

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne,

Kod ATC: C09DA06

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest najważniejszym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, działającymna naczynia krwionośne. Odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i innychzaburzeń układu krążenia. Ma ona również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenianarządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzaniewydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej i pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działania farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego zostajeszybko przekształcony w procesie hydrolizy estru do substancji czynnej - kandesartanu. Kandesartan jest AIIRA o wybiórczym powinowactwie do receptora AT1. Wiązanie z receptorem jest silne, z powolną dysocjacją połączenia. Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.

Nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny lub innych układów enzymatycznych związanych zazwyczaj ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny. Ponieważ AIIRA nie wpływają na rozkład kinin lub na metabolizm innych substancji (np. substancji P), występowanie kaszlu podczasstosowania leków z tej grupy jest mało prawdopodobne. W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że częstość kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetyl była mniejsza niż w grupie otrzymującej inhibitory konwertazy angiotensyny. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych odgrywających istotną rolę w regulacji czynności układu krążenia. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, stężenia angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce od 8 do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat), z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku (badanie SCOPE – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi według potrzeb. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan i ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazyd hamuje czynne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w kanalikach dalszych nerek,oraz zwiększa wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki zwiększasię w zależności od dawki, natomiast wapń podlega w większym stopniu wchłanianiu zwrotnemu. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu zewnątrzkomórkowego oraz zmniejsza pojemność minutową serca i ciśnienie tętnicze. Podczas długotrwałego leczenia zmniejszenie oporu obwodowego przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego.

Duże badania kliniczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kandesartan cyleksetyl z hydrochlorotiazydem powodujezależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości

11 DE/H/1828/001-002/IB/031

pracy serca. Brak danych wskazujących na występowanie znacznego lub nadmiernego obniżeniaciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia. Popodaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem początek działania hipotensyjnego występuje na ogół w ciągu 2 godzin. Jeśli lek podawany jest w sposób stały, pełne działanie hipotensyjne uzyskiwane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Kandesartan cyleksetyl z hydrochlorotiazydem podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu doby, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kandesartan cyleksetyl z hydrochlorotiazydem 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę znacząco silniej zmniejszał ciśnienie tętnicze i zapewniałkontrolę ciśnienia u istotnie większej liczby pacjentów niż podawany raz na dobę produkt złożony zawierający losartan z hydrochlorotiazydem 50 mg + 12,5 mg.

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą częstość zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza kaszlu, była mniejsza podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem z hydrochlorotiazydem w porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitor konwertazy angiotensynyz hydrochlorotiazydem.

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanychplacebo, w grupach równoległych) z udziałem, odpowiednio, 275 i 1524 randomizowanych pacjentów połączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawkach 32 mg+12,5 mg i 32 mg+25 mg zmniejszało ciśnienie tętnicze o odpowiednio 22/15 mmHg i 21/14 mmHg i było znacząco bardziej skuteczne niż poszczególne substancje czynne stosowane pojedynczo.

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, z udziałem 1975 randomizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym przez stosowanie kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu w dawce 32 mg+25 mg było znacząco bardziej skuteczne niż skojarzenie substancji czynnych w dawce 32 mg+12,5 mg,a całkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło, odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.

Skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku i płci pacjenta.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobąnerek/nefropatią, zaburzona czynnością lewej komory / zastoinową niewydolnością serca oraz poprzebytym zawale mięśnia sercowego.

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze

12 DE/H/1828/001-002/IB/031

względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkudużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetyl

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl jest przekształcany do substancji czynnej, kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnego roztworu kandesartanu cyleksetyluwynosi około 40%. Względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu z roztworemdoustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. Średnie maksymalne stężeniew surowicy (Cmax) uzyskiwane jest po 3 do 4 godzin od przyjęcia tabletki. Stężenia kandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci. Pokarm nie zmienia znacząco pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC).

Kandesartan jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość

dystrybucji wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego całkowita biodostępnośćwynosi około 70%. Jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa wchłanianie o około 15%. Biodostępność może być mniejsza u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami wynosi około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi

około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetyl

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią. Tylko w niewielkimstopniu jest on metabolizowany w wątrobie (przez izoenzym CYP2C9). Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 układu cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Lek nie kumuluje się po

13 DE/H/1828/001-002/IB/031

wielokrotnym dawkowaniu. Podanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem

nie zmienia okresu półtrwania kandesartanu (około 9 godzin).

Po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu w porównaniu do kandesartanu stosowanego w monoterapii.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kandesartanu zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki wydalane jest w moczu w postacikandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale około 56% dawki wykrywa sięw postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i zostaje wydalony prawie całkowicie w postaciniezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego.Końcowy okres półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawkidoustnej wydala się w moczu w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 godzin) po jednoczesnym podaniu kandesartanu cyleksetylu. Niezaobserwowano dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktuzłożonego w porównaniu z hydrochlorotiazydem stosowanym w monoterapii.

Szczególne grupy pacjentów

Kandesartan cyleksetyl

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednak reakcja ciśnienia tętniczego i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetyl z hydrochlorotiazydem są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększały się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%. Końcowy okres półtrwania (t1/2) nie zmieniał się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmiany Cmax i AUC kandesartanu wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Końcowy okres półtrwania wydłużał się prawie dwukrotnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu byłapodobna, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednymbadaniu i 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2). Brak doświadczenia dotyczącego pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Końcowy okres półtrwania (t1/2) hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono nowych działań toksycznych produktu złożonego, różniących się jakościowo od obserwowanych w przypadku poszczególnych składników. W badaniach nieklinicznych sam kandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wpływał na nerkii parametry czerwonokrwinkowe. Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów

czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu). Wpływ kandesartanu na nerki (tj. zwyrodnienie, poszerzenie i obecność wałeczków zasadochłonnych w kanalikach nerkowych; zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny dodziałania hipotensyjnego, prowadzącego do zmian przepływu krwi przez nerki. Dołączeniehydrochlorotiazydu zwiększa działanie nefrotoksyczne kandesartanu. Ponadto kandesartan wywoływał

14 DE/H/1828/001-002/IB/031

rozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębkowego. Uważa się, że zmiany te są wynikiemdziałania farmakologicznego kandesartanu, a ich znacznie kliniczne jest niewielkie.

Obserwowano toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży.Dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływało znacząco na wynik badań dotyczących działania na rozwójpłodu u szczurów, myszy i królików (patrz punkt 4.6).

Zarówno kandesartan, jak i hydrochlorotiazyd wykazują działanie genotoksyczne w bardzo dużych stężeniach (dawkach).

Dane z badań genotoksyczności in vitro i in vivo wskazują, że w dawkach stosowanych w warunkachklinicznych kandesartan nie ma aktywności mutagennej ani klastogennej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydzianaPowidon K30 Karagen

Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Tabletki 16 mg + 12,5 mg dodatkowo:

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 3 miesiące.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

Przechowywanie po pierwszym otwarciu butelki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.

Perforowany blister z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć podzielny na pojedyncze dawki, w tekturowym pudełku: 50x1 tabletka.

Butelka z HDPE z polipropylenową zakrętką i środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 7, 14, 21, 28, 56, 84, 98, 100 lub 250 tabletek

15 DE/H/1828/001-002/IB/031

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 8 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 17368 Tabletki 16 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 17367

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.09.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31.03.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.01.2019

16 DE/H/1828/001-002/IB/031