CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Carzap HCT, 8 mg + 12,5 mg, tabletkiCarzap HCT, 16 mg + 12,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Carzap HCT, 8 mg + 12,5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Carzap HCT, 16 mg + 12,5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Carzap HCT, 8 mg + 12,5 mg, zawiera 117,30 mg laktozy jednowodnej i maksymalnie 0,36 mg sodu.Carzap HCT, 16 mg + 12,5 mg, zawiera 109,30 mg laktozy jednowodnej i maksymalnie 0,36 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Carzap HCT 8 mg + 12,5 mg: Okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki w kolorze białym lub prawiebiałym, z wytłoczeniem CH/8 oraz linią podziału na jednej stronie. Średnica tabletki ok. 8 mm.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Carzap HCT 16 mg + 12,5 mg: Okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki w kolorze białym lub prawiebiałym, z wytłoczeniem CH/16 oraz linią podziału na jednej stronie. Średnica tabletki ok. 8 mm.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Carzap HCT wskazany jest w:

 leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych, którego nie można uregulować stosując monoterapię kandesartanem cyleksetylu lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Carzap HCT to jedna tabletka raz na dobę.

Zalecane jest dostosowanie dawki poszczególnych substancji wchodzących w skład produktuleczniczego (kandesartanu cyleksetylu lub hydrochlorotiazydu). Jeśli jest to klinicznie wskazane,należy rozważyć bezpośrednią zmianę monoterpii na podawanie produktu leczniczego Carzap HCT.Należy dostosować dawkę kandesartanu cyleksetylu w przypadku zmiany monoterapiihydrochlorotiazydem na podawanie produktu leczniczego Carzap HCT. Produkt leczniczy CarzapHCT może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczającokontrolowane podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu lub hydrochlorotiazydu w monoterapiilub produktu leczniczego Carzap HCT w mniejszych dawkach.

Najlepsze działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. (Patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego, np. pacjenci z możliwą zmniejszoną objętościąwewnątrznaczyniową, zalecane jest dostosowanie dawki kandesartanu cyleksetylu (należy rozważyćrozpoczęcie leczenia od dawki 4 mg kandesartanu cyleksetylu).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny30-80 ml/min/1,73 m2 pc.) zalecane jest dostosowanie dawki. Stosowanie produktu leczniczegoCarzap HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny < 30 ml/min/1,73 m2 pc.) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby zalecane jest dostosowaniedawki kandesartanu cyleksetylu. Stosowanie produktu leczniczego Carzap HCT jestprzeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą (patrzpunkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Carzap HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Carzap HCT może być przyjmowany w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłku.Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Brak klinicznie znaczących interakcji pomiędzy hydrochlorotiazydem a pokarmem.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub pochodne sulfonamidów. Hydrochlorothiazyd jest pochodną sulfonamidową.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza.

- Oporna na leczenie hipokaliemia i hiperkalcemia. - Dna moczanowa.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Carzap HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

2

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, podczasleczenia produktem leczniczym Carzap HCT u pacjentów podatnych na tego typu reakcje można sięspodziewać wystąpienia zmian w czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Przeszczep nerki

Dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu u pacjentów poprzeszczepieniu nerki są ograniczone.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejczynnej nerki, produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tymantagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs), mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika wekrwi i kreatyniny w surowicy krwi.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) niedoborem sodu wystąpićmoże objawowe niedociśnienie, co opisywano w przypadku innych produktów leczniczychdziałających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też stosowanie produktu leczniczegoCarzap HCT nie jest wskazane do momentu poprawy stanu pacjenta.

Narkoza i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA), w trakcie narkozy izabiegów chirurgicznych może wystąpić niedociśnienie tętnicze, spowodowane zahamowaniemukładu renina-angiotensyna-aldosteron. Bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze może być tak ciężkie,że konieczne będzie podanie dożylne płynów i (lub) leków zwiększających ciśnienie tętnicze.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, tiazydy należystosować ostrożnie, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogąwywołać u nich śpiączkę wątrobową. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowaniakandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej (przerostowa kardiomiopatia zawężająca)Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej alboz przerostową kardiomiopatią zawężającą.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na leki obniżające ciśnienietętnicze działające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też niezaleca się stosowania produktu leczniczego Carzap HCT w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy. Tiazydy, w tym równieżhydrochlorotiazyd, mogą zaburzać równowagę wodno-elektrolitową (hiperkalcemia, hipokaliemia,hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochloremiczna).

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może skutkowaćprzemijającym, nieznacznym zwiększeniem stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemiamoże być objawem ukrytej nadczynności przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydowychleków moczopędnych przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.

3

Hydrochlorotiazyd w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co możeprowadzić do hipokaliemii. Działanie hydrochlorotiazydu jest słabsze, podczas jednoczesnegostosowania z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być większe u pacjentów zmarskością wątroby, u pacjentów z nagłym zwiększeniem diurezy, w przypadkach spożywanianiewystarczającej ilości elektrolitów i u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lubhormon adrenokortykotropowy (ACTH).

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu może powodować hiperkaliemię, szczególnie jeśli występujeniewydolność serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczegoCarzap HCT z inhibitorami ACE, aliskirenem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas,suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi produktamizwiększających stężenie potasu (np. heparyna sodowa, kotrimoksazol znany też jakotrimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należykontrolować stężenie potasu w surowicy, jeśli jest to wskazane.

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki preparatów przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas leczenia tiazydamimoże ujawnić się u pacjenta utajona cukrzyca. Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydówmoże być związane ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych. Jednak w przypadku dawkizawartej w produkcie leczniczym Carzap HCT obserwowano jedynie minimalny wpływ. Tiazydoweleki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego i mogą wywoływać dnę moczanową upacjentów ze skłonnością do tego schorzenia.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych obserwowano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi nadwrażliwość na światło, należyprzerwać leczenie. Jeśli wznowienie stosowania leku moczopędnego jest konieczne, zaleca sięochronę miejsc eksponowanych na promienie słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowegorejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowychnowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [rakapodstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC,ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmuna hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolęwłaściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzemw przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należyzalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzykarozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światłasłonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojącezmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z ocenąhistologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczneponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność Hydrochlortiazyd jest sulfonamidem. Sulfonamidy oraz leki będące pochodnymi sulfonamidowymi mogą powodować reakcje idiosynkrazji, które mogą prowadzić do wtórnejostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostrej krótkowzroczności. Objawyobejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka, które zwykle występują w ciągu kilkugodzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątemprzesączania może prowadzić do trwałej utraty widzenia. Leczenie w pierwszej kolejności polega

4

na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostajeniekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lubchirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączaniamoże należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie produktamiwpływającymi na ten układ, w tym antagonistami receptora angiotensyny II, może spowodowaćsilną hipotensję, azotemię, skąpomocz lub, rzadziej, ostrą niewydolność nerek. Podobnie jak wprzypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego upacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub miażdżycą naczyń mózgowych może prowadzić dozawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmąoskrzelową w wywiadzie lub bez takiego wywiadu, jednakże wystąpienie reakcji nadwrażliwości jestbardziej prawdopodobne u pacjentów z dodatnim wywiadem.

Podczas stosowania leków moczopędnych tiazydowych obserwowano przypadki zaostrzenia lub nawrotu tocznia rumieniowatego układowego.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Carzap HCT może być nasilone przez inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Nie należy rozpoczynać leczenia lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)podczas ciąży. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentek planującychciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w ciąży.

W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie leków z grupy AIIRA oraz, jeśli to potrzebne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,brakiem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tegoproduktu.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowaniazdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupyantagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Kliniczne badania farmakokinetyczne przeprowadzono z: warfaryną, digoksyną, doustnymilekami antykoncepcyjnymi (tj. etynyloestradiol z lewonorgestrelem), glibenklamidemi nifedypiną. W badaniach tych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Można oczekiwać, że niedobór potasu wywołany przez hydrochlorotiazyd może się nasilać podczasstosowania innych produktów leczniczych powodujących utratę potasu i hipokaliemię (np. innychleków moczopędnych powodujących utratę potasu, preparatów przeczyszczających, amfoterycyny,karbenoksolonu, soli sodowej penicyliny G, pochodnych kwasu salicylowego, steroidów, ACTH).

5

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Carzap HCT z lekami moczopędnymi oszczędzającymipotas, suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekamizwiększających stężenie potasu (np. heparyna sodowa, kotrimoksazol znany też jakotrimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należykontrolować stężenie potasu w surowicy, jeśli jest to wskazane (patrz punkt 4.4).

Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane działaniem leków moczopędnych sprzyjająpotencjalnemu kardiotoksycznemu działaniu glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych.Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu w surowicy, jeśli produkt Carzap HCT stosowanyjest z takimi lekami oraz z następującymi produktami leczniczymi, mogącymi powodowaćwystąpienie częstoskurczu typu: torsades des pointes:

• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid).• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid).• Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).

• Inne (np. beprydyl, cyzapryd, dyfemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie).

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lubhydrochlorotiazydu obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy jegotoksyczności. Podobny skutek był obserwowany podczas stosowania antagonistów receptoraangiotensyny II. Nie zaleca się stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli leczenieskojarzone jest konieczne, należy dokładnie kontrolować stężenie litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (NLPZ) (tj. wybiórczych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego(>3 g/dobę) oraz niewybiórczych NLPZ) może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), jednoczesne stosowanieantagonistów angiotensyny II oraz NLPZ zwiększa ryzyko pogorszenia czynności nerek, z możliwymwystąpieniem ostrej niewydolności nerek i wzrostem stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza upacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Należy ostrożnie stosować takiepołączenie leków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednionawodnić oraz rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego iokresowo w późniejszym czasie. NLPZ osłabiają działanie moczopędne, natriuretyczne iprzeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Kolestypol lub cholestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny).

Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie wapnia w surowicy krwi, na skutek zmniejszeniajego wydalania. W razie konieczności jednoczesnego zastosowania suplementów wapnia i witaminy Dnależy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i w zależności od niego dostosować dawkowanie.

Tiazydowe leki moczopędne mogą nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi, wywołane przez leki beta-adrenolityczne i diazoksydy.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowychleków moczopędnych przez osłabienie motoryki przewodu pokarmowego i zwolnienie opróżnianiażołądka.

6

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych amantadyną.

Tiazydy mogą zmniejszać nerkowe wydalanie cytotoksycznych produktów leczniczych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać działanie hamujące czynność szpiku kostnego.

Jednoczesne spożycie alkoholu, zastosowanie barbituranów lub leków znieczulających może nasilaćniedociśnienie ortostatyczne.

Leczenie diuretykami tiazydowymi może zaburzać tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej,spowodowanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniemhydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może zmniejszać reakcję tętnic na działanie amin zwiększających ciśnienie krwi (np. adrenaliny), jednak w stopniu niewystarczającym do wykluczenia ich działania.

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie w przypadkujednoczesnego stosowania dużych dawek środków kontrastujących zawierających jod.

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i zaburzeń o typie dny moczanowej.

Jednoczesne stosowanie baklofenu, amifostyny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lubleków neuroleptycznych może prowadzić do nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego i możepowodować niedociśnienie tętnicze.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Stosowanie leków z grupy AIIRA nie jest zalecane podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt

4.4). Stosowanie leków z grupy AIIRA jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestruciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE podczas pierwszegotrymestru ciąży nie są rozstrzygające; nie można jednak wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka.Chociaż brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowaniainhibitorów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków.Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należyprzejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w trakcie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanieleków z grupy AIIRA oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Narażenie na inhibitory receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powodujeu ludzi toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnieniaczaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrzpunkt 5.3).

W przypadku wystąpienia narażenia na leki z grupy AIIRA od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek oraz rozwoju czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały leki z grupy AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz też 4.3 i 4.4).

7

Hydrochlorotiazyd

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika barierę łożyskową. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działaniahydrochlorotiazydu, jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać przepływpłodowo-łożyskowy i może powodować zarówno u płodu, jak i noworodka zaburzenia, takie jak żółtaczka,zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków występujących w czasie ciąży, nadciśnieniaciążowego i stanu przedrzucawkowego, ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i przepływułożyskowego, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciążyz wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy inne leczenie nie może być stosowane.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Ze względu na brak danych odnośnie stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydempodczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu Carzap HCT. Zaleca się podawanieinnych produktów o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania zwłaszcza podczas karmieniapiersią noworodków i wcześniaków.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. Tiazydowe leki moczopędnestosowane w dużych dawkach powodują intensywną diurezę i mogą zahamować wytwarzaniemleka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Carzap HCT w czasie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnićmożliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia podczas stosowania produktu leczniczegoCarzap HCT.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących kandesartanu cyleksetylu ihydrochlorotiazydu obserwowane działania niepożądane były łagodne i przemijające. Częstośćodstawienia produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych była podobna w grupieotrzymującej kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem (2,3 - 3,3%) i w grupie placebo (2,7 -4,3%).

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu/hydrochlorotiazydu,działania niepożądane były ograniczone do takich, jakie zgłaszano wcześniej podczas stosowaniakandesartanu cyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu, obserwowane podczas badań klinicznych oraz po dopuszczeniu do obrotu.

Na podstawie zbiorczej analizy danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem,działania niepożądane związane ze stosowaniem kandesartanu cyleksetylu zostały zdefiniowane napodstawie częstości występowania działań niepożądanych po zastosowaniu kandesartanu cyleksyteluo co najmniej 1% większej niż częstość występowania działań niepożądanych po zastosowaniuplacebo.

Częstość występowania działań niepożądanych stosowana w tabelach w punkcie 4.8: bardzo często(≥l/10), często (≥l/100, <l/10), niezbyt często (≥l/1000, <l/100), rzadko (≥l/10 000, <l/1000),bardzo rzadko (<l/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

8

Klasyfikacja układów

i narządów

Częstość występowania Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Często Zakażenia układu oddechowego

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i

agranulocytoza

Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia

Często Zawroty głowy pochodzenia

ośrodkowego/ zawroty głowy

pochodzenia błędnikowego, ból

głowy

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i

jelit

Bardzo rzadko Kaszel

Bardzo rzadko Nudności

Częstość nieznana Biegunka

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych, zaburzenia czynności

wątroby lub zapalenie wątroby

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka

skórna, pokrzywka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

układu moczowego:

Bardzo rzadko Bóle pleców, bóle stawów, bóle

mięśni

Bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, w tym

niewydolność nerek u pacjentów z

grupy ryzyka (patrz punkt 4.4)

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas monoterapiihydrochlorotiazydem, stosowanym zazwyczaj w dawce 25 mg lub większej.

Klasyfikacja układów

i narządów

Częstość występowania Działania niepożądane

Nowotwory łagodne,

złośliwe i nieokreślone

(w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory

złośliwe skóry (rak

podstawnokomórkowy i rak

kolczystokomórkowy skóry)

Rzadko Leukopenia,

neutropenia/agranulocytoza,

małopłytkowość, niedokrwistość

aplastyczna, zahamowanie

czynności szpiku kostnego,

niedokrwistość hemolityczna

Rzadko Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Często Hiperglikemia, hiperurykemia,

zaburzenia równowagi

elektrolitowej (w tym hiponatremia

9

i hipokaliemia)

Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokój

Zaburzenia układu

nerwowego

Często Uczucie „pustki" w głowie,

zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego

Rzadko Parestezja

Zaburzenia oka Rzadko Przemijające niewyraźne widzenie

Częstość nieznana Ostra krótkowzroczność, wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i

jelit

Rzadko Martwicze zapalenie naczyń

(zapalenie naczyń i zapalenie

naczyń skóry)

Rzadko Niewydolność oddechowa (w tym

zapalenie płuc i obrzęk płuc)

Niezbyt często Jadłowstręt, utrata apetytu,

podrażnienie żołądka, biegunka,

zaparcie

Rzadko Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Rzadko Żółtaczka (wewnątrzwątrobowa

żółtaczka zastoinowa)

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Niezbyt często Wysypka skórna, pokrzywka,

reakcje nadwrażliwości na światło

Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie

się naskórka

Nieznana Toczeń rumieniowaty układowy, toczeń rumieniowaty skórny

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

układu moczowego:

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu podania

Rzadko Kurcze mięśni

Często Cukromocz

Rzadko Zaburzenia czynności nerek,

śródmiąższowe zapalenie nerek

Często Osłabienie

Rzadko Gorączka

Obserwacje Często Zwiększenie stężenia cholesterolu i

triglicerydówRzadko Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi

10

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowipodmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że główne objawy przedawkowaniakandesartanu cyleksetylu to niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. W pojedynczych przypadkachprzedawkowania (do 672 mg kandesartanu cyleksetylu), powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bezpowikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest szybka utrata płynów i elektrolitów.Można również zaobserwować takie objawy jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, zwiększonepragnienie, tachykardia, niemiarowość komorową, uspokojenie/osłabienie świadomości i kurczemięśni.

Postępowanie po przedawkowaniu

Nie ma żadnej informacji, dotyczącej specjalnego leczenia przedawkowania kandesartanu cyleksetyluz hydrochlorotiazydem. Jednak w wypadku przedawkowania proponuje się następujące postępowanie.

Jeśli wskazane, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub zastosować płukanie żołądka. Jeśliwystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze należy wdrożyć leczenie objawowe oraz kontrolowaćpodstawowe czynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach, z uniesionymi nogami. Jeśli to niewystarczy, należy zwiększyć objętość osocza przez podanie izotonicznego roztworu soli we wlewiedożylnym. Należy monitorować i w razie potrzeby regulować stężenie elektrolitów w surowicy krwioraz równowagę kwasową. Jeśli opisane postępowanie nie będzie skuteczne, można podać lekisympatykomimetyczne.

Kandesartanu nie można usunąć z organizmu na drodze hemodializy. Nie wiadomo do jakiego stopnia zachodzi usuwanie hydrochlorotiazydu z organizmu na drodze hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptoraangiotensyny II i leki moczopędne, kod ATC: C09D A06.

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia krwionośne i ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego oraz innychchorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa także rolę w patogenezie przerostu i uszkodzenia

11

narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzaniewydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostukomórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działanie farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jestszybko przekształcany na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jestantagonistą receptora angiotensyny II, działającym wybiórczo na receptory AT1, silnie wiążącym się zreceptorem i powolnie dysocjującym z tego połączenia. Kandesartan nie wykazuje aktywnościagonistycznej.

Kandesartan nie wpływa na konwertazę angiotensyny, ani inne układy enzymatyczne, związanezwykle ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny. Ponieważ antagoniści receptoraangiotensyny II nie wywierają wpływu na rozkład kinin lub na metabolizm innych substancji,takich jak substancja P, mało prawdopodobne jest występowanie kaszlu podczas stosowania leków ztej grupy. Przeprowadzone dla kandesartanu cyleksetylu i inhibitorów konwertazy angiotensynyporównawcze badania kliniczne z grupą kontrolną wykazały, że występowanie suchego kaszlu byłorzadsze u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu. Kandesartan nie wiąże się ani nieblokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych, pełniących ważną rolę w regulacjiczynności układu sercowo-naczyniowego. Działanie antagonistyczne na receptory AT1 powodujezależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu orazzmniejszenie stężenia aldosteronu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawkach 8 mg do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę nazachorowalność i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych oceniano wrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89lat; 21% w wieku powyżej 80 lat), z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym,obserwowanych średnio przez 3,7 roku (badanie Study on COgnition and Prognosis in the Elderly).Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inne lekizmniejszające ciśnienie tętnicze krwi. W grupie pacjentów zażywających kandesartan ciśnienietętnicze zostało obniżone z 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którym były ciężkie zdarzeniasercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentówzażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat, natomiast w grupiekontrolnej-30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI, przedział ufności 0,75-1,06, p = 0,19).

Hydrochlorotiazyd hamuje wchłanianie zwrotne sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerek izwiększa wydzielanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki rośnie zależnieod dawki, podczas gdy wapń w dużym stopniu ulega wchłanianiu zwrotnemu. Hydrochlorotiazydzmniejsza objętość osocza i płynów pozakomórkowych oraz zmniejsza pojemność minutową serca iobniża ciśnienie tętnicze. W długotrwałym leczeniu, zmniejszony opór obwodowy powodujezmniejszenie ciśnienia tętniczego.

Duże badania kliniczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorwalności i śmiertelności, spowodowanej chorobami sercowo-naczyniowymi.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd mają addytywne działanie hipotensyjne.

U pacjentów z nadciśnieniem, kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem powoduje zależne oddawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Brakdanych wskazujących na występowanie znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego popodaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia. Po podaniu pojedynczejdawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczajw ciągu 2 godzin.

12

Podczas ciągłego stosowania leku, pełne obniżenie ciśnienia tętniczego jest na ogół osiągane w ciągu4 tygodni i utrzymuje się nawet podczas długotrwałego leczenia. Przyjmowanie kandesartancyleksetylu z hydrochlorotiazydem raz na dobę, zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnieniatętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, a w przerwie pomiędzy kolejnymi dawkamiwystępuje niewielka różnica między działaniem maksymalnym leku i działaniem tuż przed podaniemkolejnej dawki. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kandesartan cyleksetylu zhydrochlorotiazydem w dawce 16 mg/12,5 mg podawany raz na dobę znacząco silniej zmniejszałciśnienie tętnicze i zapewniał kontrolę ciśnienia u znacząco większej liczby pacjentów niż produktzłożony zawierający losartan/hydrochloritiazyd 50 mg/12,5 mg przyjmowany raz na dobę.W randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą, częstość występowania działań niepożądanych,zwłaszcza kaszlu, była mniejsza podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydemw porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitory ACE z hydrochlorotiazydem.

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanychplacebo, prowadzonych równolegle) przeprowadzonych z udziałem odpowiednio 275 i 1524randomizowanych pacjentów skojarzenie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu w dawkach32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg skutkowało obniżeniem ciśnienia tętniczego o odpowiednio 22/15mmHg i 21/14 mmHg i wykazało znaczącą większą skuteczność niż poszczególne substancjeskładowe stosowane pojedynczo.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, równoległym badaniu klinicznym przeprowadzonymwśród 1975 randomizowanych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych hipotensyjnie przezstosowanie kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodatkowe zastosowaniehydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg skutkowało wzmocnionym obniżeniem ciśnieniakrwi. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu w dawce 32 mg/25 mg wykazałoznacząco większą skuteczność niż skojarzenie substancji czynnych w dawce 32 mg/12,5 mg, acałkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoingTelmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D(ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitoraACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorówACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest podobna niezależnie od wieku i płci pacjenta.

13

Nie ma obecnie dostępnych danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu zhydrochlorotiazydem u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią, zmniejszoną czynnością lewejkomory serca/zastoinową niewydolnością serca i po zawale.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywanoz grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dlaBCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzonowyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innymbadaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworówzłośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych wargi 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategiijednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią zeskorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkudużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek(~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnych produktów leczniczych.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej - kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetyluwynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu w postaci tabletki wporównaniu z roztworem doustnym, wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. Średniemaksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) występuje po 3 do 4 godzinach po zażyciutabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki wzakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy w farmakokinetycekandesartanu. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężeniakandesartanu w surowicy od czasu (AUC).

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (ponad 99%). Objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego bezwzględna biodostępnośćwynosi około 70%. Jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa wchłanianie leku o około 15%. Upacjentów z niewydolnością serca i znacznym obrzękiem biodostępność może być mniejsza.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami wynosi około 60%. Rzeczywista objętość dystrybucjiwynosi około 0,8 l/kg mc.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią i tylko w niewielkimstopniu jest on metabolizowany w wątrobie (przez izoenzym CYP2C9). Przeprowadzone badaniainterakcji nie wykazały wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 lub CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie

14

kumuluje się po wielokrotnym podaniu dawek. Okres półtrwania kandesartanu (około 9 godzin) pozostaje niezmieniony po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego nie występuje dodatkowakumulacja kandesartanu w porównaniu do kandesartanu stosowanego w monoterapii.

Całkowity klirens kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowy wynosi około0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze filtracjikłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanucyleksetylu znakowanego izotopem l4C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postacikandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów, podczas gdy w kale 56% dawkiwykrywa się w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, a jego wydalanie odbywa się niemal całkowicie w postaciniezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Końcowy okrespółtrwania (t1/2) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej jest wydalanez moczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8godzin) po jednoczesnym podaniu hydrochlorotiazydu i kandesartanu cyleksetylu. Niezaobserwowano dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktuzłożonego w porównaniu z hydrochlorotiazydem stosowanym w monoterapii.

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się ookoło 50%, i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednakże, działanie obniżające ciśnienietętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu określonej dawkikandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem są podobne u pacjentów młodych i w podeszłymwieku (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC kandesartanuzwiększały się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70% ale końcowyokres półtrwania (t1/2) nie ulegał zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnościąnerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek Cmax oraz AUC kandesartanu zwiększają sięodpowiednio o około 50 % i 110 %. Końcowy okres półtrwania kandesartanu (t1/2) był okołodwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów poddawanychhemodializie farmakokinetyka kandesartanu była podobna do tej u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnościąwątroby obserwowano wzrost średniego AUC kandesartanu o 20% w jednym i o 80% w drugimbadaniu (patrz punkt 4.2). Brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu upacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Okres półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono nowych, pod względem jakościowym, działań toksycznych produktu złożonego,różniących się od obserwowanych w przypadku poszczególnych składników. Przedkliniczne badaniadotyczące bezpieczeństwa stosowania, prowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach,wykazały wpływ samego kandesartanu stosowanego w dużych dawkach na nerki oraz parametrykrwinek czerwonych.

Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów zależnych od czerwonych krwinek (liczbyerytrocytów, stężenia hemoglobiny i hematokrytu). Wpływ kandesartanu na nerki (tj. regeneracja,rozszerzenie i bazofilia kanalikowa, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu) może być

15

wtórny do działania hipotensyjnego, prowadzącego do zmian przepływu krwi przez nerki. Dodaniehydrochlorotiazydu nasila działanie nefrotoksyczne kandesartanu. Ponadto kandesartan powodujerozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uważa się, że zmiany te są wynikiemdziałania farmakologicznego kandesartanu, a ich znacznie kliniczne jest niewielkie.

Obserwowano toksyczne działanie kandesartanu na płód w końcowym okresie ciąży. Leczenieuzupełniające hydrochlorotiazydem nie wywierało żadnych istotnych działań na rozwój płodu, wbadaniach przeprowadzonych na szczurach, myszach lub królikach (patrz punkt 4.6 „Wpływ napłodność, ciążę i laktację”)

Zarówno kandesartan, jak i hydrochlorotiazyd w wysokim stężeniu/dawkach wykazują działaniegenotoksyczne. Dane z badań genotoksyczności, przeprowadzonych in vitro i in vivo dla kandesartanui hydrochlorotiazydu wskazują, że kandesartan i hydrochlorotiazyd prawdopodobnie nie powodujądziałania mutagennego lub klastogennego w warunkach klinicznych.

Nie stwierdzono działania rakotwórczego żadnej z substancji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza (300 – 600 cps)

Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Trietylu cytrynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

16

8. NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

19873 (Carzap HCT, 8 mg + 12,5 mg), 19874 (Carzap HCT, 16 mg + 12,5 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 marzec 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/2019

17