CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Depratal, 60 mg, tabletki dojelitowe

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka może zawierać do 200 mg cukru prasowalnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka dojelitowa.

Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 10,0- 10,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.

Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej.Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych.

Produkt leczniczy Depratal jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Duże zaburzenia depresyjne

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych ocenianobezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mgna dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u którychnie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieśćkorzyści.

Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii.

Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilkamiesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenieduloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie należy rozważyć dalszedługotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.

Zaburzenia lękowe uogólnione

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg razna dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku brakuodpowiedniej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj stosowanejdawki podtrzymującej u większości pacjentów.

1

U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawkipoczątkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowaniapowyżej).

Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano wbadaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi naleczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należyzwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.

Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazujedużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskanowystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.

Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów zniewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszychwyników.

Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiekpacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożnośćstosując produkt Depratal u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymizaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie wolno stosować produktu Depratal u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie wolnostosować produktu Depratal u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30ml/min; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużychzaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeńlękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono wpunktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych.

2

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenialeczenia produktem Depratal należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciąguprzynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawienia (patrzpunkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy niedo zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanejdawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszymtempie.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Depratal z nieselektywnymi,nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).

Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie należy stosować produktu Depratal w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lubenoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktówpowoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem Depratal u pacjentów z niekontrolowanymnadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego(patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Epizody manii i napady padaczkowe

Produkt leczniczy Depratal należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych.

Rozszerzenie źrenic (mydriaza)

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należyzachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Depratal pacjentom ze zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi iklinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływemduloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego upacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanieciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcjiserca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnegostosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia metabolizmu(patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas

3

stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktuleczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nienależy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkimzaburzeniem czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanempotencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza wprzypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnychinhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnegonoradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), lekówzaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), lekówprzeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać naneuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi,hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub)objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływaćna neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zalecasię uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Depratal z produktami ziołowymizawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występowaćdziałania niepożądane.

Samobójstwo

Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonymryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze).Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa możenie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwowaćpacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu.

Ogólnie, doświadczenia kliniczne pokazują, że ryzyko popełnienia samobójstw przez pacjentów możesię zwiększać we wczesnym okresie poprawy ich stanu.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt Depratal, mogą być równieżzwiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia temogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych zpowodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności jak u pacjentów zciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u którychwystępowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istniejezwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni byćuważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo zzastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnieniezwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących lekiprzeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.

4

Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetynąlub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się podścisłą kontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki.Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznegozgłaszania do lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowańsamobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych o podobnym profilu farmakologicznym(leki przeciwdepresyjne), zanotowano pojedyncze przypadki myśli i zachowań samobójczych wtrakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowańsamobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdejchwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Produktu leczniczego Depratal nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze),wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściejobserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującejplacebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważniekontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Ponadto,brak jest długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci imłodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania(patrz punkt 4.8).

Krwotok

Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica ikrwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tymduloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe lekiprzeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością dokrwawień.

Hiponatremia

Podczas stosowania produktu Depratal zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki zezmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowanazespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tychprzypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynówustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeńrównowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększoneryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentówodwodnionych lub przyjmujących leki moczopędne.

Przerwanie leczenia:

Objawy odstawienia po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłymprzerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych produktem Depratal i u 23%pacjentów otrzymujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w przypadku stosowania selektywnych inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu, atakże od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8.

5

Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie.Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istniejąbardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkęproduktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż uniektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej). Z tego powodu wprzypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie niekrótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Depratal w dawce 120 mg u pacjentów wpodeszłym wieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osób wpodeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Akatyzja, niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciemniepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznościąporuszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilkutygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może byćszkodliwe.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod innymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniubólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniuzaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnegostosowania więcej niż jednego z tych produktów leczniczych.

Zaburzenia czynności seksualnych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrinereuptake inhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych(patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w którychobjawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI i (lub) SNRI.

Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych (>10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapaleniewątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącachleczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachowaćostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze, któremogą powodować uszkodzenia wątroby.

Cukier

Tabletki dojelitowe Depratal zawierają cukier prasowalny, w tym sacharozę. Pacjenci z rzadkimidziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktuleczniczego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitoramimonoaminooksydazy (IMAO) lub w okresie przynajmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Zewzględu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawieniaproduktu Depratal przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).

6

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Depratal i selektywnych, odwracalnychinhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyklinezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonychproduktem Depratal (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesnestosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężeniaduloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszałapozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-tsześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu Depratal w skojarzeniu z silnymiinhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Z wyjątkiem przypadkówopisanych w niniejszym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego zestosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Ztego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Depratal zinnymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym zalkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, lekiprzeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym).

Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespółserotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytuserotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należyzachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Depratal i lekówserotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywneinhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np.klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczychzawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu,petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze:

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Popodaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratuCYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanieduloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej wdawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jejaktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachowaćostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu Depratal z lekami metabolizowanymigłównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina,amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekainid,propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, żeduloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowychbadań interakcji in vivo.

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego zinterakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny iwarfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach, uzdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie

7

istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, orazw farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesnestosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny zfamotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania duloksetyny podoustnym podaniu dawki 40 mg.

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

W badaniach na zwierzętach stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność samców,natomiast u samic skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowałytoksyczność u matek.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażeniaukładowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna(patrz punkt 5.3).

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzykowystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonaryhypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN zestosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie możnawykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany ztym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków,których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawyodstawienia. Objawy odstawienia duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę,trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadków obserwowano wchwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.

Produkt leczniczy Depratal można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższająpotencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli wtrakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.

Karmienie piersią

W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramachw przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki(patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Depratal w okresie karmienia piersią, ponieważnie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Depratal może wystąpić sedacja i zawroty głowy.

8

Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia sedacji lub zawrotów głowy unikalipotencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczyDepratal były: nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednakwiększość najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie,zwykle występowała krótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowała w miarękontynuowania leczenia.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Tabela 1: Objawy niepożądane

Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Bardzoczęsto rzadkoZakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie krtani Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja anafilaktyczna Zespół nadwrażliwości

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszenie Hiperglikemia (zgłaszana Odwodnieniełaknienia głównie u pacjentów Hiponatremia chorych na cukrzycę) Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu

antydiuretycznego (SIADH) 6

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność Samobójcze myśli 5,7 SamobójczePobudzenie Zaburzenia snu zachowania 5,7Zmniejszenie Bruksizm Stan pobudzenialibido Dezorientacja maniakalnegoLęk Apatia OmamyZaburzenia Agresja i gniew 4orgazmu Nietypowe sny

Zaburzenia układu nerwowego

9

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Bardzoczęsto rzadkoBól Zawroty głowy Drgawki kloniczne mięśni Zespół serotoninowy 6głowy Letarg Akatyzja 7 Drgawki 1 Senność Drżenie Nerwowość Niepokój

Parestezja Zaburzenia uwagi psychoruchowy 6

Zaburzenia smaku Objawy Dyskineza pozapiramidowe 6

Zespół niespokojnych nóg Pogorszenie jakości snu

Zaburzenia oka

Niewyraźne Rozszerzenie źrenicy Jaskra widzenie Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Szumy w uszach 1 Zawroty głowy

spowodowane zaburzeniami błędnika

Ból ucha

Zaburzenia serca

Kołatanie serca Tachykardia

Arytmia nadkomorowa, głównie migotanie przedsionków

Zaburzenia naczyniowe

Zwiększenie Omdlenia 2 Przełomciśnienia Nadciśnienie tętnicze 3,7 nadciśnieniowy 3,6tętniczego krwi 3 Niedociśnienie Nagłe ortostatyczne 2 zaczerwienienie Uczucie zimna w twarzy kończynach

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ziewanie Ucisk w gardle Śródmiąższowa Krwawienie z nosa choroba płuc10 Eozynofilowe

zapalenie płuc11 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności Zaparcie Krwotok z przewodu Zapalenie błony śluzowejSuchość Biegunka pokarmowego 7 jamy ustnejw jamie Ból brzucha Zapalenie żołądka i jelit Obecność świeżej krwiustnej Wymioty Odbijanie się ze w kale Niestrawność zwracaniem treści Nieprzyjemny oddech Wzdęcia żołądkowej lub gazu Mikroskopowe zapalenie Zapalenie błony śluzowej jelita grubego 9

żołądka

Zaburzenia połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby 3 Niewydolność wątroby 6 Zwiększenie aktywności Żółtaczka 6 enzymów wątrobowych

(AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna)

Ostre uszkodzenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

10

Zwiększona Nocne pocenie

potliwość Pokrzywka

Wysypka Kontaktowe zapalenie

skóry

Zimne poty Wrażliwość na

światło

Zwiększona tendencja do

powstawania siniaków

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból mięśniowo- Sztywność mięśni

szkieletowy Drżenie mięśni

Kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bolesne lub Zatrzymanie moczu

utrudnione Uczucie parcia na pęcherz

oddawanie moczu Oddawanie moczu w nocy

Częstomocz Nadmierne wydzielanie

moczu

Zmniejszenie diurezy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji Krwotok w obrębie dróg

Zaburzenia rodnych

ejakulacji Zaburzenia menstruacyjne

Opóźniona Zaburzenia seksualne

ejakulacja Ból jąder

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Upadki 8 Ból w klatce piersiowej 7

Zmęczenie Złe samopoczucie

Uczucie zimna

Pragnienie

Dreszcze Zmęczenie

Uczucie gorąca

Zaburzenia chodu

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy Zwiększenie masy ciała

ciała Zwiększenie aktywności

fosfokinazy kreatynowej

we krwi

Zwiększenie stężenia

potasu we krwi

Zespół

Stevensa-Johnsona 6

Obrzęk

naczynioruchowy 6

Szczękościsk

Nieprawidłowy zapach

moczu

Objawy menopauzy

Mlekotok

Hiperprolaktynemia

Zwiększenie stężenia

cholesterolu we krwi

Zapalenie

naczyń

skóry

1 Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.2 Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia.

3 Patrz punkt 4.4.

4 Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zakończeniu leczenia.

5 Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

6 Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

7 Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.

8 Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

9 Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych.

10 Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo.

11

11 Szacowana częstość występowania działań niepożądanych w obserwacji po wprowadzeniu leku doobrotu; nie obserwowane podczas badań klinicznych z kontrolą placebo.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawówodstawienia. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tymparestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tymbezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub)wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawrotygłowy spowodowane zaburzeniami błędnika.

Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lubumiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywaćsię przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego,kiedy kontynuacja leczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynę upacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotne statystyczniezwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną. Zarówno upacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był stały.W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie poziomu HbA1cw grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartościbył o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększeniestężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. Wgrupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne zmniejszenie tychparametrów.

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego upacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT,PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.

d. Dzieci i młodzież

Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonychduloksetyną w badaniach klinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniuduloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych dogrupy otrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciałaśrednio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kg u353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającym odczterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ichprzewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danychdemograficznych dobranych pod względem wieku i płci rówieśników.

W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowanomniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

12

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu zinnymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilkaprzypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także poprzyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotoweprzedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi)to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.

Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należyrozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrolatemperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanieczynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego iwspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo po przyjęciuproduktu lub u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węgla aktywnego może być pomocnew celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest małoprawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabohamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorówhistaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna zależnie oddawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnychobszarach mózgu u zwierząt.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach przedklinicznych zwykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym orazzmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, żemechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępującychszlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne: Duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział3158 pacjentów (1285 pacjentolat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteriadużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę,wykazano w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań zzastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłym pacjentomambulatoryjnym z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skuteczność duloksetyny wdawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu randomizowanych,kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawanoustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego.

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) (w tym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większa u

13

pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u którychosiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupiepacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynie uniewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych występowałaciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetynyw dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej duloksetynę wdawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupiepacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotnąprzewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego -zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął do wystąpienia nawrotu. Częstośćnawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniempodwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną i 29% w grupiepacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów znawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczącewydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanychlosowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartejbadania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbąobjawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1%pacjentów otrzymujących placebo.

Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) zdepresją były szczególnie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicę wzmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę wporównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłymwieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Dane dotyczące stosowaniamaksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są jednak ograniczone i dlategozalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.

Zaburzenia lękowe uogólnione: Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo wpięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniamilękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane, kontrolowane placebo zpodwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobiegania nawrotom.

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbąpunktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotniestatystycznie większa u pacjentów leczonych produktem Depratal w porównaniu z placebo. Równieżliczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa wgrupie pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo.Wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku wskali HAM-A.

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostaliprzyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przezkolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względemzapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość występowanianawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniempodwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupiepacjentów otrzymujących placebo.

14

Skuteczność duloksetyny stosowanego w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę upacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu,w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo.Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę upacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tychobserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczącestosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlategozaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatiicukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkachpodwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badaniaobjęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowejwystępował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów, u których spełnione zostałykryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny badanychparametrów był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych w11-punktowej skali Likerta i zapisywanych codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmującychduloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentamiotrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniuleczenia. Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi badany produktleczniczy nie były istotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65%pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzyzgłosili zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźnikiodpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu zezgłoszeniami pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nieodczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27%otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź klinicznąstwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniachleczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu wciągu dalszego leczenia było mało prawdopodobne.

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskanoodpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny podawanej w dawce 60 mg raz na dobę,zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonanowykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin,będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległebadania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniamidepresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą zwykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po którejnastępował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany z punktupoczątkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang.Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) iaktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentówprzyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych(duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującejduloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej fluoksetynę

15

wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny).Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującej placebo do grupypacjentów przyjmujących duloksetynę wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowaniaduloksetyny.

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepejpróby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującejplacebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmiennedawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek(maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotniewiększą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocąwłaściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric AnxietyRating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie stwierdzonostatystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej placebo wokresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupyotrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej fazy,obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenialeczenia. Nie ustalono wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupiewiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznymstopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następniesprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%),częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.

Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu 6godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnymwynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie sąznaczące klinicznie.

Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże sięzarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby niewpływa na wiązanie duloksetyny z białkami.

Biotransformacja: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity sąwydalane głównie w moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2 katalizują powstawanie dwóchgłównych metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego z5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetynyobecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano szczegółowych badańfarmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6.Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.

Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniudożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniudoustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Szczególne populacje

16

Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobietpozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensuu obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają wwystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.

Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłymwieku (≥65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około25% u kobiet w podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniaćdostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentóww podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializiewartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczonedane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacjiChild-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi,pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razydłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanymnasileniu. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lubciężką niewydolnością wątroby.

Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersiąbędących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a stężenie wstanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetynyw mleku matki wynosi około 7 μg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy nadobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz nadobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została określona zwykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidziane napodstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większościprzypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działaniarakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobiewielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znanymechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymującychduloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększonajedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcjiwątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dlaczłowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę) przed orazpodczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała,zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa, iopóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnejekspozycji klinicznej (AUC). Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większączęstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnegow przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Winnym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli niezaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed- ipoporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, wprzypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).

17

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działanianeurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcjęenzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki 45 mg/kgmc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego, jakiwystępuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20mg/kg mc./dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość tabletki:

Cukier prasowalny (Compressuc MS)Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Trietylu cytrynianTalk

Tytanu dwutlenek (E171)Symetykon, emulsja

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

30 miesięcy.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Każde opakowanie zawiera 7, 28 lub 56 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A

18

05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24077

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 27.06.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19