CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diemono, 2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 48,6 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Diemono zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Biała, okrągła tabletka z wytłoczeniem “m” po jednej stronie, o średnicy ok. 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Podanie doustne.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Diemono stosuje się przyjmując jedną tabletkę na dobę bez okresów przerww przyjmowaniu tabletek, najlepiej o stałej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu.Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy przyjmować ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowania następne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek.

Brak jest doświadczenia w leczeniu dienogestem w dawce 2 mg przez okres dłuższy niż 15 miesięcy upacjentek z endometriozą.

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Diemono należy przerwać każdą antykoncepcjęhormonalną. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane, należy zastosować metodę niehormonalną(np. metodę mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Skuteczność produktu leczniczego Diemono może być zmniejszona w przypadku pominięcia przyjęcia

1

tabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3-4 godzinpo przyjęciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jaknajszybciej przyjąć tylko jedną tabletkę, a następnie powinna kontynuować przyjmowanie produktuleczniczego w ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu występowaniawymiotów lub biegunki również powinna być zastąpiona przez przyjęcie jednej tabletki.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Diemono nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dienogestu w dawce 2 mg badano w niekontrolowanymbadaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat) zklinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Diemono u pacjentekw podeszłym wieku.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt leczniczy Diemono jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobą wątroby występującą obecnielub w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Diemono nie należy stosować w przypadku występowania którejkolwiek z choróbwymienionych poniżej. Ich listę częściowo zaczerpnięto z informacji o przeciwskazaniach do stosowaniainnych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Jeśli którakolwiek z tych chorób wystąpiw czasie stosowania produktu leczniczego Diemono, należy niezwłocznie przerwać leczenie tym lekiem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa;

- choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi;

- występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy;

- występujące obecnie lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe);- stwierdzone lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych;- niezdiagnozowane krwawienie z pochwy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Ponieważ produkt leczniczy Diemono zawiera tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylkoprogestagen obowiązują również podczas stosowania produktu leczniczego Diemono.

2

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z wymienionych poniżej chorób i (lub) czynników ryzyka,przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Diemono należy przeprowadzićindywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

 Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, możeulec nasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Diemono. Jeśli krwawienie jest obfitei utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórychprzypadkach). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowaniaproduktu leczniczego Diemono.

 Zmiany profilu krwawienia

U większości pacjentek leczonych dienogestem w dawce 2 mg wystąpiły zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

 Zaburzenia krążenia krwi

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktówleczniczych zawierających tylko progestagen a występowaniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zawałumięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowychi mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobietz nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez produktylecznicze zawierające tylko progestagen.

Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznaczniezwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnieuznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE)obejmują pozytywny wywiad dotyczący pacjentki lub jej rodziny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców wewzględnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lubduży uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktuleczniczego Diemono (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznowienie leczenia poupływie dwóch tygodni po całkowitym ponownym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresiepołogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnychzaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia.

 Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększoneryzyko względne (ang. relative risk, RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualniestosujących doustne środki antykoncepcyjne, głównie przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe. Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po zaprzestaniu stosowaniazłożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobietw wieku poniżej 40 lat, dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosującychzłożone doustne środki antykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na rakapiersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylkoprogestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości, co ryzyko związane ze stosowaniemzłożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczychzawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samymmniej miarodajne niż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie

3

dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzykamoże być związany z wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środkiantykoncepcyjne, biologicznymi działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub jednoczesnymdziałaniem obu tych czynników. Rak piersi wykrywany u kobiet stosujących doustne środkiantykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdynie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne, jak ta zawarta w produkcie leczniczym Diemono,w rzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby.W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamybrzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet stosującychprodukt leczniczy Diemono występują silne bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawykrwawienia do jamy brzusznej.

 Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie dienogestu w dawce 2 mg u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowymkręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang.end of treatment, EOT) wynosiła -1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,70% i -0,78%,n=103). Pomiary powtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMDwskazywały tendencję do wyzdrowienia (średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOTi -0,6% w 6. miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% [(IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60)].Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznymokresie wzrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masękostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy, przed rozpoczęciem stosowaniaproduktu leczniczego Diemono należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowaniezmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Diemono (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D, z dietą lub w postaci suplementów, jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku.

 Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktu leczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim nasileniu.

Zasadniczo nie wydaje się, aby dienogest wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowymciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnieniatętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Diemono, zalecane jest odstawienie produktuleczniczego Diemono i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasieciąży lub wcześniejszego stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowania produktuleczniczego Diemono.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobietyz cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową w wywiadzie, należy dokładnie obserwować podczas stosowaniaproduktu leczniczego Diemono.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety ze

4

skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania produktu leczniczego Diemono.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjneistnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże będą ciążami pozamacicznymi, niż wprzypadku ciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję ostosowaniu produktu leczniczego Diemono u kobiet z ciążą pozamaciczną w wywiadzie lub zaburzeniamiczynności jajowodów należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Diemono mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe(często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa,chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Produkt leczniczy Diemono zawiera laktozę

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celu zidentyfikowania możliwych interakcji.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Diemono

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromuP450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lubinhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoimskładzie progestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanieterapeutyczne produktu leczniczego Diemono i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych,np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

- Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Indukcję aktywności enzymów można zaobserwować już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcjaaktywności enzymów jest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczeniaindukcja aktywności enzymów może utrzymywać się przez około 4 tygodnie.

Wpływ induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie. Równoczesnepodawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogest prowadziło doistotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i narażenia układowego na dienogest i estradiol.Narażenie układowe na dienogest i estradiol w stanie stacjonarnym, mierzone za pomocą AUC(0-24h), byłozmniejszone odpowiednio o 83% i 44%.

- Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych:

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymi

5

inhibitorami odwrotnej transkryptazy, w tym połączenia z inhibitorami HCV, może zwiększać lubzmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu w osoczu. W efekcie końcowym, wniektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

- Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów):

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów jest nieznane.Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestuw osoczu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesnestosowanie z erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło wartość AUC (0-24h)w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

Wpływ produktu leczniczego Diemono na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z produktamileczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są małoprawdopodobne.

Interakcje z jedzeniem

Wystandaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczego Diemono.

Badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, w tym naparametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych)w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów/frakcji lipoprotein), parametry metabolizmuwęglowodanów oraz na parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresienorm badań laboratoryjnych.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Diemono nie wolno podawać kobietom w ciąży, ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Leczenie produktem leczniczym Diemono w czasie laktacji nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań na zwierzętachwykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też nie podejmować leczenia produktemleczniczym Diemono, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyściwynikające z leczenia dla kobiety.

Płodność

6

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczeniaproduktem leczniczym Diemono. Jednak produkt leczniczy Diemono nie jest środkiemantykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Diemono.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u osób stosujących produkty lecznicze zawierające dienogest.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono na podstawie terminologii MedDRA.Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowanonajbardziej odpowiednie terminy ze słownika MedDRA.

Działania niepożądane są częstsze w pierwszych miesiącach po rozpoczęciu leczenia produktemleczniczym Diemono i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilukrwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosującychdienogest w dawce 2 mg zgłaszano następujące działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg są:ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych dienogestem w dawce 2 mg występują zmiany profilukrwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocądzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego.Podczas pierwszych 90 dni leczenia dienogestem w dawce 2 mg obserwowano następujące profilekrwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia(13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia,czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowanonastępujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%),częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4,0%),prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profili krwawieniamenstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działańniepożądanych).

Częstość występowania działań niepożądanych leku według klasyfikacji układów i narządów MedDRAzgłaszanych podczas stosowania dienogestu w dawce 2 mg podsumowano w poniższej tabeli. W obrębiekażdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania jest oparta na danych zebranych zczterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%).

7

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

Klasyfikacja układów i

narządów (MedDRA)

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do <1/100)

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

niedokrwistość

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciała,

wzmożone łaknienie

Zaburzenia psychiczne obniżony nastrój, zaburzenia snu,

nerwowość, utrata libido, zmiany

nastroju

lęk, depresja, nagłe zmiany

nastroju

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy, migrena zachwianie równowagi

autonomicznego układu

nerwowego, zaburzenia uwagi

Zaburzenia oka suche oko

Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne

Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu

krążenia, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności, ból brzucha, wzdęcia

z oddawaniem wiatrów,

rozdęcie brzucha, wymioty

duszności

biegunka, zaparcia, dyskomfort

w brzuchu, zapalenie żołądka i

jelit, zapalenie dziąseł

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

trądzik, łysienie sucha skóra, wzmożona

potliwość, świąd,

hirsutyzm, łamliwość

paznokci, łupież, zapalenie

skóry, nieprawidłowy

wzrost włosów, reakcja

nadwrażliwości na światło,

zaburzenia pigmentacji

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowej tkanki łącznej

ból pleców ból kości, kurcze mięśni

ból kończyn, uczucie ciężkości

kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

zakażenie dróg moczowych

8

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

dyskomfort piersi, torbiel

jajnika, uderzenia gorąca,

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

kandydoza pochwy,

suchość sromu i pochwy,

wydzielina z narządu rodnego,

ból w obrębie miednicy,

zanikowe zapalenie sromu

i pochwy, guz piersi, dysplazja

włóknisto-torbielowata

sutka, stwardnienie piersi

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

osłabienie, drażliwość obrzęk

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat)leczonych dienogestem w dawce 2 mg, u 103 pacjentek wykonano pomiary BMD. Po 12 miesiącachstosowania, około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowymkręgosłupa (L2–L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrychdziałań niepożądanych w przypadku niezamierzonego przyjęcia wielokrotności terapeutycznej dawkidobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Przyjmowanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15-krotniewiększa dawka niż w produkcie leczniczym Diemono) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrzetolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającąwręcz odwrotnie – przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciejaktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicyz siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo.

9

Dienogest nie wykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywności in vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samymtłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłegopodawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego sięniedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą(decydualizację) tkanki endometrium z następową atrofią struktur endometrium.

Dane dotyczące skuteczności

Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentekz endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skalianalogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg wykazanostatystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001)i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie =27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lubwięcej bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych osiągnięto u37,3% pacjentek stosujących dienogest w dawce 2 mg (placebo: 19,8%); zmniejszenie związanegoz endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnegostosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących dienogestw dawce 2 mg (placebo: 7,3%).

W badaniu otwartym będącym kontynuacją opisanego powyżej badania kontrolowanego placebowykazano ciągłą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy w czasie trwania leczeniawynoszącym maksymalnie 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na każdą grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestuindukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Dienogestu w dawce 2 mg nie badano w większychbadaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia dienogestem w dawce 2 mg.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań w ujęciudługoterminowym u osób stosujących dienogest w dawce 2 mg. BMD oceniano u 21 dorosłychpacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg. W tym czasie niewystąpiło zmniejszenie średniego BMD.

U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasiezaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami=4,29%; 95% CI: 1,93–6,66;p<0,0003).

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znaczącychzmian średnich wartości standardowych parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych,biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

10

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w dawce 2 mg w odniesieniu do BMD badano wniekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (wwieku od 12 do <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. U103 pacjentek, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowymkręgosłupa (L2–L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszonąBMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMDdo -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicywynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępnośćbiologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresiedawek 1-8 mg.

Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe(ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid bindingglobulin, CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaciwolnego steroidu, a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniemmetabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivoCYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalanebardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzujesię okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów,których współczynnik wydalania mocz–kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg mc. Okrespółtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym około 86% podanejdawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 godzin, główniez moczem.

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniu stężenieproduktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie osiągając stan stacjonarny po 4 dniachleczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu dienogestu w dawce 2 mg możnaprzewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dienogestu w dawce 2 mg nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Dienogestu w dawce 2 mg nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

11

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności popodaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznegowpływu na reprodukcję, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy miećjednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnychtkanek i nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaMaltodekstryna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza 15 cPLaktoza jednowodnaTytanu dwutlenek (E171)Makrogol 4000 Sodu cytrynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

28, 84 i 168 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

12

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

SUN-FARM Sp. z o.o.ul. Dolna 21

05-092 Łomianki

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13