CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fluconazole Genoptim, 50 mg, kapsułki twardeFluconazole Genoptim, 100 mg, kapsułki twardeFluconazole Genoptim, 150 mg, kapsułki twardeFluconazole Genoptim, 200 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Fluconazole Genoptim, 50 mg: każda kapsułka twarda zawiera 50,56 mg laktozy jednowodnej.Fluconazole Genoptim, 100 mg: każda kapsułka twarda zawiera 101,12 mg laktozy jednowodnej.Fluconazole Genoptim, 150 mg: każda kapsułka twarda zawiera 151,68 mg laktozy jednowodnej.Fluconazole Genoptim, 200 mg: każda kapsułka twarda zawiera 202,24 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Fluconazole Genoptim, 50 mg: biała lub prawie biała nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka,o wielkości „4”, z żółtym napisem „E” na wieczku kapsułki i „95” na korpusie, wypełniona białym lubprawie białym proszkiem.

Fluconazole Genoptim, 100 mg: biała lub prawie biała nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka,o wielkości „2”, z żółtym napisem „E” na wieczku kapsułki i „96” na korpusie, wypełniona białym lubprawie białym proszkiem.

Fluconazole Genoptim, 150 mg: biała lub prawie biała nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka,o wielkości „1”, z żółtym napisem „E” na wieczku kapsułki i „97” na korpusie, wypełniona białym lubprawie białym proszkiem.

Fluconazole Genoptim, 200 mg: biała lub prawie biała nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka,o wielkości „0”, z żółtym napisem „E” na wieczku kapsułki i „98” na korpusie, wypełniona białym lubprawie białym proszkiem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Fluconazole Genoptim jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrzpunkt 5.1).

Fluconazole Genoptim jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących

zakażeń:

− kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);− kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);

− inwazyjne kandydozy;

− drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;

− przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem protezy), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;

− drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;− drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;− grzybice skóry w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

− grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Fluconazole Genoptim jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu

następującym zakażeniom:

− nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów;

− nawroty drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

− nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);− zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [(np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)].

Fluconazole Genoptim jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków,

niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Fluconazole Genoptim stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych orazw zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. FluconazoleGenoptim można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotomkryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt

4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych;jednak po ich otrzymaniu leczenie zakażenia należy odpowiednio dostosować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania lekówprzeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okresleczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczeniaKryptokokoza Leczenie Dawka nasycająca: Zazwyczaj 6 do 8 kryptokokowego 400 mg w pierwszej tygodni.

zapalenia opon dobie. W zakażeniachmózgowych Następna dawka: zagrażających życiu, 200 mg do 400 mg na dawkę dobową można

dobę. zwiększyć do 800 mg.

2

Leczenie 200 mg na dobę. Nieograniczony czas podtrzymujące stosowania w dawce w zapobieganiu dobowej 200 mg. nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów

z podwyższonym ryzykiem nawrotów.

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub

dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki

800 mg na dobę.Kandydozy Dawka nasycająca: Zwykle zalecanainwazyjne 800 mg w pierwszej długość leczenia dobie. zakażenia

Następna dawka: drożdżakowego krwi400 mg na dobę. wynosi 2 tygodnie po pierwszym

negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.

Leczenie kandydozy Kandydoza jamy Dawka nasycająca: 7 do 21 dni (do czasubłon śluzowych ustnej 200 mg do 400 mg w ustąpienia kandydozy pierwszej dobie. jamy ustnej).

Następna dawka: Można stosować 100 mg do 200 mg na dłużej u pacjentów dobę. z ciężkim osłabieniem

czynności układu immunologicznego.

Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 14 do 30 dni (do czasu 200 mg do 400 mg w ustąpienia kandydozy

pierwszej dobie. przełyku). Następna dawka: Można stosować100 mg do 200 mg na dłużej u pacjentów zdobę. ciężkim osłabieniem czynności układu

immunologicznego. Występowanie 200 mg do 400 mg na 7 do 21 dni.drożdżaków w moczu dobę. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.

3

Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę. 14 dni kandydoza

Przewlekła kandydoza 50 mg do 100 mg na Do 28 dni. Można skóry i błon śluzowych dobę. stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.

Zapobieganie Kandydoza jamy 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas nawrotom ustnej dobę lub 200 mg stosowania u drożdżakowego 3 razy na tydzień pacjentów z zapalenia błony przewlekłym śluzowej u pacjentów osłabieniem czynności zakażonych HIV, układu

u których jest immunologicznego. zwiększone ryzyko Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas nawrotów dobę lub 200 mg 3 stosowania u

razy na tydzień pacjentów z

przewlekłym osłabieniem czynności

układu immunologicznego.

Kandydoza Ostra drożdżyca 150 mg Pojedyncza dawka.narządów płciowych pochwy

Drożdżakowe zapalenie żołędzi

Leczenie i 150 mg co trzeci Dawka podtrzymująca:zapobieganie dzień, w sumie 6 miesięcy.nawrotom drożdżycy 3 dawki (doba 1., 4. ipochwy (4 lub więcej 7.), a następnie dawkazakażeń w roku) podtrzymująca 150 mg raz na tydzień.

Grzybice skóry Grzybica stóp 150 mg raz na tydzień 2 do 4 tygodni; Grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę. w grzybicy stóp może Grzybica podudzi być konieczne Drożdżyca skóry stosowanie do 6 tygodni.

300 mg do 400 mg raz 1 do 3 tygodni.Łupież pstry na tydzień.

50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni Grzybica paznokci 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy(onychomikoza) kontynuować aż

do zastąpienia

zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych

4

Zapobieganie

zakażeniom

drożdżakowym

u pacjentów

z przedłużającą się

neutropenią

pacjentów, także w

zależności od wieku.

Po wyleczeniu

przewlekłego

zakażenia paznokcie

czasami mogą

pozostać

zniekształcone.

200 mg do 400 mg Leczenie należy

rozpocząć kilka dni

przed spodziewanym

początkiem

neutropenii i

kontynuować przez 7

dni po jej ustąpieniu,

kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej

1000 komórek na

mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniamiczynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów zzaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawkiflukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dladanego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki;w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Dla dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjnedawkowanie w zależności od masy ciała, dostępny jest flukonazol w postaci syropu.

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

5

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od kliniczneji mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Genoptim podaje się w pojedynczych dobowychdawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrzponiżej).

Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie ZaleceniaKandydoza błon Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Dawkę początkową możnaśluzowych Następna dawka: 3 mg/kg mc. na stosować w pierwszym dniu dobę. leczenia w celu szybszego

osiągnięcia stanu równowagi. Kandydozy inwazyjne Dawka:6 do 12 mg/kg mc. na dobę. W zależności od ciężkościKryptokokowe zapalenie choroby.opon mózgowych

Leczenie podtrzymujące w Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę. W zależności od ciężkościcelu zapobiegania choroby.nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci

z dużym ryzykiem nawrotu choroby

Zapobieganie zakażeniom Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę. W zależności od stopnia orazdrożdżakami u pacjentów czasu trwania neutropeniiz osłabioną odpornością (patrz: dawkowanie u dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie(dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznychpotwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie ZaleceniaNoworodki Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u Nie należy przekraczać(0 do 14 dni) niemowląt, małych dzieci i dzieci maksymalnej dawki 12 mg/kg należy podawać co 72 godziny mc., podawanej co 72 godziny.

6

Noworodki

(od 15 do 27 dni)

Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u

niemowląt, małych dzieci i dzieci,

należy podawać co 48 godzin

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg

mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania

Fluconazole Genoptim jest lekiem w postaci doustnej. Dostępne są produkty lecznicze zawierające flukonazol do podawania dożylnego. Droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkidobowej.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg nadobę lub więcej. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych, o których wiadomo, żewydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak cyzapryd,astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymującychflukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu Fluconazole Genoptim nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, dlatego brak dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jakparakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, dlategobrak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Fluconazole Genoptim pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nadnerczy

Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również, choć rzadkodotyczyć flukonazolu. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonemopisano w punkcie 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Fluconazole Genoptim pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

7

Stosowanie produktu Fluconazole Genoptim wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii, płcią czy wiekiem pacjentów. Działaniehepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po przerwaniu leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjentpowinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fluconazole Genoptim u pacjentów, uktórych występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innychproduktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450(CYP) 3A4 jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, należy przerwaćpodawanie tego produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolemz powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować;w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

8

Kapsułki zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie

zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego torsade de pointes. W kontrolowanymbadaniu wykazano, że podczas jednoczesnego podawania 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mgcyzaprydu cztery razy na dobę, znacząco zwiększa się stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstępQTc. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu, zależnych od skorygowanego

odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę,przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobęflukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mgna dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia wosoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny zflukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładniekontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawce mniejszej niż400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu

astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny,

jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane zwydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), cow konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanieflukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Amiodaron:

Jednocześnie podawany z flukonazolem może zwiększać QT przedłużenie. Dlatego należy zachować

ostrożność podczas łączenia obu leków, zwłaszcza z dużą dawką flukonazolu (800 mg).

Halofantryna.

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko

9

nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością

zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC

flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.

Hydrochlorothiazyd:

W badaniu interakcji farmakokinetycznych jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek

hydrochlorothazydu dla zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie fluconazol zwiększyło

stężenie fluconazolu w osoczu o 40%. U pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki, zakres tego

efektu był na tyle mały, że nie powinien pociągać za sobą zmiany schematu dawkowania flukonazoluu pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 i umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. Dlatego też należy zawsze zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a pacjentów należy dokładnie obserwować. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni poodstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz

alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie

5- nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom

z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego dało następujące rezultaty: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus.Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych

azoli przeciwgrzybiczych, notowano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia

10

z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) związane z wydłużeniem się czasuprotrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. W czasiejednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie,prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. Upacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i antykoagulanty indanedinowe razem zflukonazolem należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawkileków przeciwzakrzepowych.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu

flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7-i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie

stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina,

amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowaniepacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem

(200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie

stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku

interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego

podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

11

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego

leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez

inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania

jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu

podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie

warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być

modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, Cmax

i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania samego flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] byływiększe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania samej mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) metabolizowane przez CYP2C9(np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjentanie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ. Możebyć konieczna modyfikacja dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne

stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem

wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznegoleczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywnościCYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwaleleczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występująobjawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC

ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących flukonazol i ryfabutynę. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

12

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku

hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny.Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Koniecznamoże być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania

w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu,glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częstekontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg

przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu

stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego

leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol. (Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne podawanie

doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUC worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu

zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawkizydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18

zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę podanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące

stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu nastężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu ilewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

13

Iwakaftor. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR

(ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zalecane jestzmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u

kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym brachycefalia, dysplazja uszu, duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg na dobę) przez 3 miesiące lub dłużej. Zależność między podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad jest niejasna.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiemleczenia zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia mniejsze niż w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 200 mg lubmniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniudużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Fluconazole Genoptim na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Genoptim (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

14

Klasyfikacja układów

Często Niezbyt często Rzadkoi narządów

Zaburzenia krwi i niedokrwistość agranulocytoza,układu chłonnego leukopenia, trombocytopenia,

neutropenia Zaburzenia układu anafilaksja immunologicznego

Zaburzenia zmniejszenie łaknienia hipercholesterolemia,metabolizmu i hipertriglicerydemia,odżywiania hipokaliemiaZaburzenia bezsenność, sennośćpsychiczne

Zaburzenia układu ból głowy drgawki, parestezje, drżenienerwowego zawroty głowy, zmiany smaku

Zaburzenia ucha i zawroty głowybłędnika pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca typu torsade de

pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność,jelit biegunka, nudności wzdęcia, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i zwiększenie cholestaza (patrz punkt niewydolność wątrobydróg żółciowych aktywności 4.4), żółtaczka (patrz (patrz punkt 4.4), aminotransferazy punkt 4.4), martwica komórek alaninowej (patrz zwiększenie stężenia wątrobowych (patrz punkt 4.4), bilirubiny (patrz punkt punkt 4.4), zapalenie aminotransferazy 4.4) wątroby (patrz punkt asparaginianowej 4.4), uszkodzenie (patrz punkt 4.4), komórek wątroby fosfatazy alkalicznej (patrz punkt 4.4) we krwi (patrz punkt

4.4)

Zaburzenia skóry i wysypka (patrz punkt wysypka toksyczne martwiczetkanki podskórnej 4.4) polekowa*(patrz punkt oddzielanie się 4.4), pokrzywka (patrz naskórka (patrz punkt

punkt 4.4), świąd, 4.4), zespół Stevensa- zwiększona potliwość Johnsona (patrz punkt

4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie

Zaburzenia ból mięśni mięśniowo-

15

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

*w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji

zmęczenie, złe

samopoczucie, astenia,

gorączka

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.Kod ATC: J02AC01

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie nazahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemcytochromów P450 w komórkach grzybów niż enzymów cytochromu P450 w układachenzymatycznych komórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronuw osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 mg do 400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji

16

z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolunie wpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazująszeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często onaturalnej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2]. W tabeli poniżej uwzględniono stężenia graniczne dla gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze oraz stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC.

Stężenia Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>) graniczne

niezwiązaneLek

Candida Candida Candida Candida Candida

z

przeciwgrzybiczy

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

określonym

gatunkiemA S</R>

Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4S = wrażliwe, R = oporne

A= Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się doleczenia zakażeń tym gatunkiem.

17

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że flukonazol nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego wosoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązaniez białkami osocza jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie iw plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryćw próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawkiw kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innychwskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

18

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci: 2 badania zpojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków. Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μgꞏh/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji - około 24 godzin - obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów tj.12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży, w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała - 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44- 185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą (μgꞏh/ml) wynosiło 271 μgꞏh/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μgꞏh/ml (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360μgꞏh/ml (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) wdniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μgꞏh/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax.Dodatkowo u pacjentów w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensukreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.

Rakotwórczość

19

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 27-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Mutagenność

Wyniki testów mutagenności flukonazolu z aktywacją metaboliczną lub bez, przeprowadzone z zastosowaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y, były negatywne. Badania cytogenetyczne in vivo (mysie komórki szpiku po doustnym podaniu flukonazolu) i in vitro (ludzkie limfocyty narażone na działanie flukonazolu w dawce 1000 µg/ml) nie wykazały mutacji chromosomalnych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebieniai nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaśu niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydzianaSodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Kapsułka żelatynowa

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Sodu laurylosiarczanWoda oczyszczona

Tusz

Szelak

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

20

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fluconazole Genoptim, 50 mg: 23015Fluconazole Genoptim, 100 mg: 23016Fluconazole Genoptim, 150 mg: 23017Fluconazole Genoptim, 200 mg: 23018

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2016.02.25

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21