CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

IVAB, 5 mg, tabletki powlekaneIVAB, 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Jedna tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postacichlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Ivab, 5 mg, tabletki powlekane

Tabletka powlekana, koloru łososiowego, podłużna, z linią podziału po obu stronach, z wytłoczonymoznakowaniem „5” po jednej stronie. Wymiary tabletki wynoszą 8,6 mm x 4,5 mm.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Ivab, 7,5 mg, tabletki powlekane

Tabletka powlekana, koloru łososiowego, trójkątna, z wytłoczonym oznakowaniem „7.5” po jednejstronie. Wymiary tabletki wynoszą 7,6 mm x 7,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u osób dorosłych z chorobąniedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥ 70 skurczówna minutę.

Iwabradyna jest wskazana:

- u osób dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków- lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontrolipodczas stosowania optymalnej dawki beta-adrenolityku.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu przewlekłej niewydolności serca klasy II do IV według skaliNYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstośćakcji serca wynosi ≥ 75 skurczów na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane(patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta podokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowaniaw warunkach ambulatoryjnych.

Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentóww wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występująobjawy, dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostajepowyżej 60 skurczów na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawkiu pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawkapodtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicypiersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać.

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli w ciągu trzech miesięcy nie uzyskanoznaczącego złagodzenia objawów oraz jeśli nie stwierdzono klinicznie istotnego zmniejszeniaczęstości akcji serca w spoczynku.

Jeżeli w czasie leczenia długotrwale zmniejsza się częstość pracy serca w spoczynku, poniżej 50skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy,uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszyć nawet do dawki2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Po zmniejszeniu dawki należymonitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość pracy serca utrzymuje się poniżej 50 skurczów na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko w przypadku stabilnej niewydolności serca. Zaleca się, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóchtygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcjiserca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 skurczów na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razyna dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosistale poniżej 50 skurczów na minutę lub w przypadku wystąpienia objawów związanychz bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji sercawynosi od 50 do 60 skurczów na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeślipodczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 skurczów naminutę lub u pacjenta wystąpią objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mgdwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji sercaw spoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 skurczów na minutę, u pacjentów otrzymujących2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć.

Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 skurczów na minutę lubutrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejleku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkęmożna zwiększać w razie potrzeby.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymzaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentówz ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należyspodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczącychdawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

– Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 60 skurczów na minutę.– Wstrząs kardiogenny.

– Świeży zawał mięśnia sercowego.

– Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mm Hg). – Ciężka niewydolność wątroby.

– Zespół chorego węzła zatokowego. – Blok zatokowo-przedsionkowy.

– Niestabilna lub ostra niewydolność serca.

– Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez

stymulator serca).

– Niestabilna dławica piersiowa.

– Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.

– Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5).– Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową, przewlekłą, stabilną dławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej, stabilnej dławicy piersiowej,ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo- naczyniowo punkty końcowe ( np. zawał mięśniasercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znaczenie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczeniaiwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowaniedawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarówczęstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosisię to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji sercazmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu sercai prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczukomorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentówz migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzłazatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrzpunkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaronlub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonychiwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego),w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularnetętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowychi podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzemw przypadku ich wystąpienia.

Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunekkorzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.

Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniamiprzewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa)oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopniaNie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiegostopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynkuwynoszącą przed leczeniem poniżej 70 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy,uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracyserca utrzymuje się nadal poniżej 50 skurczów na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należyprzerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwskazane (patrzpunkty 4.3 i 4.5).

Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradynyw skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny, takimi jakamlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymidihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynęnależy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według skali NYHA zewzględu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki (patrz punkt 5.1). Nie ma dowodów toksycznego wpływudługotrwałego leczenia iwabrydyną na siatkówkę (patrz pkt 5.1). Należy rozważyć odstawienieleku w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożnośću pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z niedociśnieniem

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem łagodnym doumiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności.Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienietętnicze < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzonokardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmuzatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonaniekardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniejdawki iwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lubprzyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępuQT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnieniaW badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczbypacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, byłyprzemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularniemonitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu sercowo- naczyniowego (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu innych chorób (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,

stosowanych w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego lub innych chorób z iwabradyną,ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takieskojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie, podczas którego należy zachować ostrożność

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodowaćbradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym dowystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonymlub wywołanym przez leki.

Interakcje farmakokinetyczne

Izoenzym CYP3A4 cytochromu P450

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tegoizoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm i stężenie w osoczu innychsubstratów CYP3A4 (inhibitorów o niewielkim, umiarkowanym lub silnym działaniu). Inhibitory orazinduktory CYP3A4 mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizmi farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między lekami wykazały, żeinhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast induktory zmniejszają.Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jakazolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazyHIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol(w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażeniena iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami,przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanieiwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca - diltiazemem lubwerapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy)oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 skurczów na minutę.Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie naiwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie, podczas którego należy zachować ostrożność

– Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu: można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 60 skurczów na minutę, monitorując częstość pracy serca.

– Leki pobudzające CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i osłabiać jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy

ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżejproduktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitoryreduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny(amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennegowpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny,właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny oraz na właściwościfarmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniuz iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny,antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótkoi długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej,doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie się. Badania te wykazałydziałanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradynyjest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposóbkarmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdówprzeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolnościprowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkachzaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna możepowodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła(patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczasprowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmiannatężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne nad działaniem iwabradyny z udziałem prawie 45 000uczestników. Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, zaburzenia widzeniai bradykardia, zależą od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktuleczniczego.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodniez następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo-

narządowa

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Częstość Działanie niepożądane

Niezbyt często Eozynofilia

Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu

moczowego we krwi

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas

pierwszego miesiąca leczenia

Zawroty głowy, prawdopodobnie związane

z bradykardiąNiezbyt często* Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)

Często Niewyraźne widzenie

Niezbyt często* Podwójne widzenie

Osłabione widzenieZaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca Często Bradykardia

Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG) Dodatkowe skurcze komorowe

Migotanie przedsionków

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe

skurcze nadkomorowe

Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy

drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie

tętniczeNiezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Zaburzenia układu Niezbyt często Duszność oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności

Zaparcie

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Biegunka

Ból brzucha*

Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy

Wysypka

Rzadko* Rumień

Świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Pokrzywka

Niezbyt często Kurcze mięśni

Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie

związana z bradykardią

Zmęczenie, prawdopodobnie

związane z bradykardią

Rzadko* Złe samopoczucie,

prawdopodobnie związane

z bradykardiąBadania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Wydłużenie odstępu QT

w badaniu EKG* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniachklinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonejczęści pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłezmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola,dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lubzwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszymokresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako łagodne lubumiarkowane. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego

światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasieleczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego alboprzerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcyleczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą40 skurczów na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmującychiwabradynę, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkichkontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanieprzedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26,95% CI [1,15-1,39].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpieniabradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczeniaobjawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptorybeta-adrenergiczne, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowosztuczną elektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórczei swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzłazatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzełzatokowy i nie ma wpływu na czas przewodzenia w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.

Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prądten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczaniereakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianachnatężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeńwidzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzeniasą opisywane jako przemijające uczucie widzenia jasnego światła w ograniczonym obszarze polawidzenia (patrz punkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawkizmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawaniaiwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jestto zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy sercaponiżej 40 skurczów na minutę (patrz punkt 4.8).

Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracyserca o około 10 skurczów na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszeniaobciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu naprzewodzenie wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub

repolaryzację komór:

– w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływuna czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowanyodstęp QT;

– u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30%do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciurandomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupąkontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupąkontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4111 pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, spośród których 2617 przyjmowało iwabradynę.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu nawszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzonotakże skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mgdwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol.Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasutrwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawkiiwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testuwysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie

przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniachstwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czastrwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas dowystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzonozmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowaniaiwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentówleczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skutecznośćw stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku byłanajmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentówleczonych amlodypiną, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jejstężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkowąskuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny podoustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym u 1 277 pacjentów,u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mgraz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin podoustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skutecznośćodnośnie reakcji na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o conajmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mmpodczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR=1,3, 95 % CI [1,0 – 1,7]; p=0,012).Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testuwysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skutecznośćzostała wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciuiwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub

4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancjifarmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” ponagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny byłozwiązane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniemiloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego w spoczynku oraz podczaswysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznienieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradynąprzez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czymetabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory(LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentówotrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymiBEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powoduwystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstościwystępowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynęw porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo wynosiło 1,00,p=0,945).

W randomizowanej (n=1507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nierozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacjiz powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%,p=0,05).

Duże badanie kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19102 pacjentów z chorobą wieńcową bezklinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwarazy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥75 lat), zwiększana do 10 mg dwa razy na dobę].Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowylub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupyplacebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo:1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9%pacjentów w grupie iwabradyny (2,1 % w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitoryCYP3A4 otrzymywało 7,1 % pacjentów w trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lubwyższej wg CCS (n=12049) (roczne częstości występowania 3,4 % wobec 2,9 %, względne ryzykoiwabradyna/placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiowąklasy ≥I wg CCS (n=14286) (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p=0,110).

Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniemz zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonymz udziałem 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4tygodnie) od II do IV klasy według skali NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewejkomory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 skurczów na minutę.U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub)antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%).W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę.Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnimzmniejszeniem częstości akcji serca o 15 skurczów na minutę, w przypadku wartości początkowej80 skurczów na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę

i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 skurczów na minutę podczas 28 dni, 9,1 skurczów na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 skurczów na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośniepierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82,95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ główniepunkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolnościserca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe Iwabradyna Placebo Współczynnik Wartość p (N=3241) (N=3264) ryzyka [95% CI]

n (%) n (%)

Pierwotny złożony punkt

końcowy

793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001

Komponenty:

- Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych

- Hospitalizacja z powodu

nasilenia niewydolności

serca

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Inne wtórne punkty

końcowe:

- Zgon z wszystkich

przyczyn

- Zgon z powodu

niewydolności

serca

- Hospitalizacja

z jakiejkolwiek

przyczyny

- Hospitalizacja z przyczyn

sercowo-naczyniowych

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci,stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennejniewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 skurczów na minutę (n=4150) obserwowanowiększą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76,95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonuz wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacjiogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie

pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 skurczów na minutę i otrzymujących zaleconą docelowądawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnegozłożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnychpunktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnikryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka:0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonejwartości - stopień poprawił się u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójne zaślepione, kontrolowane palcebo badanie u 116pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 – w wieku 1-3 lata i 63 –w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca praz kardiomiopatią rozstrzeniową, u którychstosowano optymalna dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawkapoczątkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała<40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki byłydostosowane do uzyskanej reakcji, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razyna dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę.Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanymbadaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenieczęstości akcji serca o 20 %, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9 % pacjentów w grupie iwabradynywobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (ilorazszans: E = 17,24, 95% CI[5,91 ; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20 % wyniosły 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy nadobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 3-18 lat z masąciała ≥ 40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8 % do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4 % do 42,3 % w grupie placebo. Poprawa wzakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7 % pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25 % w grupieplacebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca.

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny anidługookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszeniachorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo- naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalnaw wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzonobiokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolitu ludzi.

Wchłanianie

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężeniew osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględnadostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszegoprzejścia w jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał narazenie na lek w osoczu o około20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszeniamiędzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagiwynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałympodawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmiennościCV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml(współczynnik zmienności CV= 38%).

Metabolizm

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacjiwyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodnaN-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji nasubstancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznieistotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne,aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancjiw osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogąmieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirenswynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnymstopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do24 mg.

Szczególne populacje

– Osoby w wieku podeszłym: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax)w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat),w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

– Zaburzenie czynności nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensunerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolituS 18982 (patrz punkt 4.2).

– Zaburzenie czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby(Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu byłyo około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są ograniczonedane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymzaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznychopisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościamifarmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz zezwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy nadobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne dostężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie naiwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić donadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnympodawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5).

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymiiwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jestpodobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościamifarmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nadtoksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płcimęskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresieorganogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazanozwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodówz wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przezokres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związanez wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznymiwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, którez kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym niewykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brakzagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaPowidon K 30 Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki Opadry 200 Orange 200F530022: Alkohol poliwinylowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), Typ A Żelaza tlenek żółty (E 172) Żółcień pomarańczowa (E 110)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Sodu wodorowęglan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

56 tabletek powlekanych w blistrze Aluminium/OPA/Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Polfarmex S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno Tel.: 24 357 44 44 Faks: 24 357 45 45

e-mail: [email protected]

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ivab, 5 mg, tabletki powlekane, Pozwolenie nrIvab, 7,5 mg, tabletki powlekane, Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO