CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levetiracetam Aurovitas, 250 mg, tabletki powlekaneLevetiracetam Aurovitas, 500 mg, tabletki powlekaneLevetiracetam Aurovitas, 750 mg, tabletki powlekaneLevetiracetam Aurovitas, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: [tylko dla dawki 750mg]

Każda tabletka powlekana zawiera 0,12 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Levetiracetam Aurovitas, 250 mg, tabletki powlekane

Niebieskie, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną linią podziałuoddzielającą wytłoczenia „E” i „10”po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wielkość tabletek:

14.7 mm X 6.9 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Levetiracetam Aurovitas, 500 mg, tabletki powlekane

Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną linią podziału oddzielającąwytłoczenia "E" i "11" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wielkość tabletek: 18.3 mm X

8.0 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Levetiracetam Aurovitas, 750 mg, tabletki powlekane

Pomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną linią podziałuoddzielającą wytłoczenia "E" i "12" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wielkość tabletek:

19.8 mm X 9.2 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Levetiracetam Aurovitas, 1000 mg, tabletki powlekane

Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną linią podziału oddzielającąwytłoczenia "E" i "13" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wielkość tabletek: 22.5 mm X

10.7 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Levetiracetam Aurovitas jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowychlub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznanąpadaczką.

Produkt Levetiracetam Aurovitas jest wskazany jako terapia wspomagająca: W leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia z padaczką. W leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

 W leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w

wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i może być zwiększona podwóch tygodniach stosowania do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedziklinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę.Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mgdwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki o nie więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwatygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki o nie więcej niż 7 mg/kgmc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie].

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

Zaleca się dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl) u dorosłych imłodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr (ml/min)= ------------------------------------------------------ (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie klirens kreatyniny jest przeliczany na powierzchnię ciała (ang. BSA - Body Surface Area) w następujący sposób:

CLkr (ml/min)CLkr (ml/min/1,73 m2 ) = ----------------------------------------- x 1,73 Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek

Grupa Klirens kreatyniny Dawkowanie i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m2)

Czynność >80 500 do 1500 mg dwa razy na dobę prawidłowa

Niewielkie 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobę zaburzenie czynności

Umiarkowane 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobę zaburzenie czynności

Ciężkie zaburzenie czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2)nerek, pacjenci poddawani -

dializie(l)

(1)pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg(2)po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejszezalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnościąnerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzórSchwartza):

Wzrost (cm) x ks

CLkr (ml/min/1,73 m2) = Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek

Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci od

Klirens

poniżej 6 miesięcy życia 6 do 23 miesięcy życia,

Grupa kreatyniny

dzieci i młodzież o

(ml/min/1,73m2)

masie ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność >80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 10 do 30 mg/kg mc.prawidłowa do 0,21 ml/kg mc.) dwa (0,10 do 0,30 ml/kg razy na dobę mc.) dwa razy na dobę

Niewielkie

zaburzenie

czynności

Umiarkowane

zaburzenie

czynności

50-79 7 do 14 mg/kg mc. (0,07

do 0,14 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę

30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc.

(0,035 do 0,105 ml/kg

mc.) dwa razy na dobę

10 do 20 mg/kg mc.

(0,10 do

0,20 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę

5 do 15 mg/kg mc. (0,05

do 0,15 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę

Ciężkie zaburzenie

czynności

<30 3,5 do 7 mg/kg mc.

(0,035 do 0,07 ml/kg mc.)

dwa razy na dobę

5 do 10 mg/kg mc. (0,05

do 0,10 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę

Schyłkowa

niewydolność

nerek, pacjenci

poddawani dializie

- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07

do 0,14 ml/kg mc.) jeden

raz na dobę (2) (4)

10 do 20 mg/kg mc.

(0,10 do 0,20 ml/kg

mc.) jeden raz na dobę

(3) (5)

(1)W przypadku dawek poniżej 250 mg oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować produkt Levetiracetam Aurovitas w postaci roztworu doustnego(2)pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.)

(3)pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.

(0,15 ml/kg mc.)

(4)po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.)

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyninymoże nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tegowzględu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirenskreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wiekuponiżej 6 lat. Produkt Levetiracetam Aurovitas roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowaniaw tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowegoleczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek anido podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosowaćprodukt Levetiracetam Aurovitas w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Levetiracetam Aurovitas wmonoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy życia, dzieci (w wieku od 2do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Produkt Levetiracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci wwieku poniżej 6 lat.

U dzieci w wieku od 6 lat, w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością250 mg i gdy zalecanej dawki nie można uzyskać przez przyjęcie kilku tabletek, oraz u pacjentówniezdolnych do połykania tabletek, należy stosować produkt Levetiracetam roztwór doustny.

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka początkowa u dzieci i młodzieży o masie ciała25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, a dawka maksymalna 750 mg dwa razy na dobę.Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 6 miesięcy.

Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, zposiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiać gorzki smak.Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagaćodpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby,zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasemwystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemleków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli izachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i(lub) myśli oraz zachowań samobójczych.

Dzieci i młodzież

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat.

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

Substancje pomocnicze:

Levetiracetam Aurovitas 750 mg tabletki powlekane zawierają barwnik E 110, który może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem produktu do obrotu, pochodzące z badań klinicznychprowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie wsurowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny,kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższeleki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pediatrycznych dzieci i młodzieży przyjmujących lewetyracetam w dawcedo 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznieznaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie niemiała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześniekarbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamuo 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy.Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Mimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,co skutkuje przedłużonym utrzymywaniem się zwiększonego stężenia metotreksatu we krwi iprzedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymującychjednocześnie te leki należy uważnie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą miećpoważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje sięmonoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapię produktemKeppra są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100 dzieci) niewskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju.Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacjizostanie to uznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanienajniższej skutecznej dawki.

Aurovitas

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przedciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiedniepostępowanie kliniczne. Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania urządzeń mechanicznych.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone,zaleca się ostrożność, np. podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki niejest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanych

sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom.Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu wotwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profilbezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli idzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane uszeregowano wedługstopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

układów

narządów wg

MedDRA

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Bardzo

często

zapalenie

błony

śluzowej

nosa i

gardła

Częstość występowania

Często Niezbyt często Rzadko

infekcje

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

małopłytkowość,

leukopenia

pancytopenia,

neutropenia

agranulocytoza

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

depresja, wrogość/ próby samobójcze,

agresywność, lęk, myśli samobójcze,

bezsenność, zaburzenia

nerwowość/ psychotyczne,

drażliwość zaburzenia

zachowania,

omamy, uczucie

złości, splątanie, atak

paniki

chwiejność

emocjonalna/wahania

nastroju, pobudzenie

wysypka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS)

nadwrażliwość

(w tym obrzęk

naczynioruchowy

i anafilaksja)

hiponatremia

samobójstwo,

zaburzenia

osobowości,

zaburzenia

myślenia

Zaburzenia senność, drgawki, zaburzenia niepamięć,

układu bóle głowy równowagi, zawroty zaburzenia pamięci

nerwowego głowy (pochodzenia zaburzenia

ośrodkowego), koordynacji

ospałość, drżenie ruchów/ataksja,

parestezja,

zaburzenia

koncentracji uwagi

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia zawroty głowy

ucha i błędnika (pochodzenia

błędnikowego)

Zaburzenia kaszel

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha,

żołądka i jelit biegunka, dyspepsja,

wymioty,

nudności

Zaburzenia nieprawidłowe

wątroby i dróg wyniki testów

żółciowych wątrobowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

wysypka łysienie, wyprysk,

świąd

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

osłabienie mięśni,

ból mięśni

choreoatetoza,

dyskineza,

hiperkinezja

zaburzenia chodu

zapalenie trzustki

niewydolność

wątroby,

zapalenie

wątroby

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka,

zespół Stevensa-

Johnsona,

rumień

wielopostaciowy

rabdomioliza i

zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi*

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

astenia/zmęczenie

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentaminie pochodzącymi z Japonii.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania

niepożadane zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilkumiesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa udzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży wwieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child BehaviorChecklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartegobadania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcjibehawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowańagresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez

wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dlalewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwościązastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jegogłównego metabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe

kod ATC: N03AX14.

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzykówsynaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozyneurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2Akoreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadówpadaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiempęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tegoproduktu leczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Głównymetabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadamiczęściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznegoprofilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionychu dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mglewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W długotrwałym leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na conajmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat)oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowaliroztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., wzależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowanodawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowlątw wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezosobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne wcałej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentóww wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowaniesamoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni,w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR.Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentównapady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonychkarbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli

na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałempacjentów w wieku od 12 lat, u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona znapadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większościpacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóchdawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lubwięcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmującychplacebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych naco najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołomklinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadaminieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grandmal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobęu dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcyu 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu,

nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą irytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidziećstężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej wmg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu(stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla produktu wpostaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla produktu w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godzinie po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Popodaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a popodawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania niezależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam,ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10 %). Objętośćdystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitejobjętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki).Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro, wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywnościgłównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazyepoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną aktywację CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje produktu Levetiracetam z innymi substancjami lub innych substancji z produktemLevetiracetam są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównegometabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kgmc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następowąreabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywnewydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jestskorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o około 40% (10 do 11 godzin). Jest tozwiązane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany zklirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującejlewetyracetamu, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką (od 6 do 12 lat)okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin Klirens przeliczany na masę ciała jest około30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększenie stężeniamaksymalnego i pola pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom zpadaczką (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalnew osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2godziny) i pozorny klirens był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób współzależna od pozornego klirensu (klirens ulegałzwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływałna oba parametry. Wpływ ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a udzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz właściwości rakotwórczych, nie stwierdzono szczególnegoryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak uludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniachklinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany wwątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej częścizrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym zdwóch badań EFD, po zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkiezmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowaniazmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków anizwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje siędziałania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kgmc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang.MRHD, maximum recommended human daily dose), w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kgmc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniemdawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę wykazywała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i powodowała zmniejszenie masy ciała płodu związane zezwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi.Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równedawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kgmc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentuzakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczącychrozwoju lub dojrzewania, gdy stosowano dawki do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawkiMRHD w przeliczeniu na mg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń:

Skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna, bezwodna (E 551)Powidon (K -30) (E 1201)Talk (E 553b)

Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka Opadry Blue o składzie:

250 mg: hypromeloza 3cP, hypromeloza 6cP (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000,

indygotyna lak (E 132).

Otoczka Opadry Yellow o składzie:

500 mg: hypromeloza 3cP, hypromeloza 6cP (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000,

żelaza tlenek zółty (E 172).

Otoczka Opadry Orange o składzie:

750 mg: hypromeloza 3cP, hypromeloza 6cP (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000,

żelaza tlenek czerwony (E 172), indygotyna lak (E 132), żółcień pomarańczowa (E 110).

Otoczka Opadry Blue OY-S-30913 o składzie:

1000 mg: hypromeloza 5cP (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Levetiracetam Aurovitas tabletki powlekane pakowane są w blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium lubpojemniki z HDPE z zamknięciem z PP, w tekturowym pudełku.

Opakowania:

Opakowanie typu blister: 20, 30, 50, 60, 100, 200 i 500 tabletek powlekanych.Pojemnik z HDPE: 30, 100, 200 i 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania