CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Omeprazole Genoptim, 40 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 40 mg omeprazolu.

Substancje pomocnicze:

Każda kapsułka zawiera 15,84 mg laktozy bezwodnej i 299,2 mg sacharozy.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki.

Kapsułki koloru niebiesko-fioletowego, zawierające peletki cukrowe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Wskazaniami do stosowania omeprazolu w postaci kapsułek są:

Zastosowanie u pacjentów dorosłych:

− Leczenie owrzodzenia dwunastnicy;

− Zapobieganie nawrotom owrzodzenia dwunastnicy;− Leczenie owrzodzenia żołądka;

− Zapobieganie nawrotom owrzodzenia żołądka;

− W skojarzeniu z odpowiednimi antybiotykami, terapia eradykacyjna Helicobacter pylori (H. pylori) w chorobie wrzodowej;

− Leczenie owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych z przyjmowaniem NLPZ

(niesteroidowych leków przeciwzapalnych);

− Zapobieganie powstawaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych z przyjmowaniem NLPZ (niesteroidowych leków przeciwzapalnych) u pacjentów narażonych na ryzyko ich wystąpienia;

− Leczenie refluksowego zapalenia przełyku;

− Długotrwałe leczenie podtrzymujące pacjentów po wygojeniu refluksowego zapalenia przełyku;− Leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku;

− Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona.

Zastosowanie u dzieci:

Dzieci w wieku powyżej 1 roku oraz o masie ciała ≥ 10 kg

− Leczenie refluksowego zapalenia przełyku;

− Leczenie objawowe zgagi i zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej

przełyku.

Dzieci i młodzież w wieku powyżej 4 lat

− W skojarzeniu z antybiotykami w leczeniu owrzodzenia dwunastnicy wywołanych przez

H. pylori

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie u dorosłych

Leczenie owrzodzenia dwunastnicy

U pacjentów z czynną chorobą wrzodową dwunastnicy zalecana dawka omeprazolu to 20 mg raz na dobę.U większości pacjentów gojenie następuje w ciągu dwóch tygodni. U pacjentów, u których w tym czasienie doszło do zagojenia, proces ten zachodzi zwykle podczas kolejnych dwóch tygodni podawania leku.U pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy oporną na leczenie, stosuje się omeprazol w dawce 40 mgraz na dobę, a wygojenie uzyskuje się zwykle w okresie czterech tygodni.

Zapobieganie nawrotom owrzodzeń dwunastnicy

W celu zapobiegania nawrotom owrzodzeń dwunastnicy u pacjentów H. pylori-ujemnych oraz gdyeradykacja H. pylori nie jest możliwa zaleca się stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę. Uniektórych pacjentów wystarczającą może być dawka dobowa 10 mg. W razie niepowodzenia terapiidawka może zostać zwiększona do 40 mg na dobę.

Leczenie owrzodzeń żołądka

Zalecana dawka omeprazolu wynosi 20 mg raz na dobę. U większości pacjentów wygojenie następujew ciągu czterech tygodni. U pacjentów, u których w tym czasie nie doszło do zagojenia, proces tenzachodzi zwykle podczas kolejnych czterech tygodni leczenia. U pacjentów z owrzodzeniem żołądkaopornym na leczenie, zalecane jest stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, a wygojenieuzyskiwane jest zwykle w okresie ośmiu tygodni.

Zapobieganie nawrotom owrzodzeń żołądka

W celu zapobiegania nawrotom owrzodzeń żołądka u pacjentów z chorobą wrzodową oporną na leczeniezaleca się stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę. W razie konieczności dawka ta może byćzwiększona do 40 mg raz na dobę.

Schematy zalecane w celu eradykacji zakażenia Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową:

W celu eradykacji zakażenia H. pylori przy wyborze antybiotyków należy uwzględnić indywidualnątolerancję leków przez pacjenta oraz należy kierować się krajowymi, regionalnymi oraz lokalnymicharakterystykami lekooporności, a także wytycznymi dotyczącymi leczenia.

− Omeprazol 20 mg + klarytromycyna 500 mg + amoksycylina 1000 mg, wszystkie produkty dwa

razy na dobę przez jeden tydzień;

− Omeprazol 20 mg + klarytromycyna 250 mg (zamiennie 500 mg) + metronidazol 400 mg (lub

500 mg lub tynidazol 500 mg), wszystkie produkty dwa razy na dobę przez jeden tydzień;

− Omeprazol 40 mg jeden raz na dobę z amoksycyliną 500 mg oraz metronidazolem 400 mg (lub

500 mg lub tinidazolem 500 mg), wszystkie produkty trzy razy na dobę przez jeden tydzień.

W każdym z powyższych schematów leczenia, jeżeli po zakończeniu kuracji u pacjenta utrzymuje się zakażenie H. pylori, leczenie można powtórzyć.

Leczenie owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ (niesteroidowych leków

przeciwzapalnych)

W leczeniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ (niesteroidowychleków przeciwzapalnych) zalecane jest stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg jeden raz na dobę.U większości pacjentów wygojenie zmian następuje w okresie do czterech tygodni. U pacjentów,u których w tym czasie nie doszło do pełnego wygojenia po wstępnej serii podawania leku, proces tenzachodzi zwykle podczas kolejnych czterech tygodni leczenia.

Zapobieganie powstawaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ

(niesteroidowych leków przeciwzapalnych) u pacjentów z podwyższonym ryzykiem ich wystąpienia

W profilaktyce owrzodzeń żołądka lub owrzodzeń dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZu pacjentów podwyższonego ryzyka ich wystąpienia (wiek >60 lat, wcześniejsze występowanieowrzodzeń żołądka i dwunastnicy, wcześniejsze występowanie krwawień z górnego odcinka przewodupokarmowego) zalecana dawka omeprazolu wynosi 20 mg jeden raz na dobę.

Leczenie refluksowego zapalenia przełyku

Zalecana dawka omeprazolu wynosi 20 mg raz na dobę. U większości pacjentów gojenie następujew ciągu czterech tygodni. U pacjentów, u których nie doszło do zagojenia w czasie pierwszego etapuleczenia, proces ten zwykle zachodzi podczas kolejnych czterech tygodni leczenia. U pacjentówz ciężkim refluksowym zapaleniem przełyku stosuje się omeprazol w dawce 40 mg raz na dobę,a wygojenie zmian uzyskuje się zwykle w okresie do ośmiu tygodni.

Długotrwałe leczenie podtrzymujące u pacjentów z wygojonym refluksowym zapaleniem przełyku

W długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, po wygojeniu refluksowego zapalenia przełyku,zaleca się podawanie omeprazolu w dawce 10 mg raz na dobę. W razie konieczności, dawkę możnazwiększyć do 20-40 mg raz na dobę.

Leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku

Zalecana dawka omeprazolu wynosi 20 mg raz na dobę. Ponieważ możliwa jest odpowiednia reakcjana dawkę 10 mg na dobę, wskazane jest rozważenie indywidualnego dostosowania dawkowania.Jeżeli kontrola objawów nie została osiągnięta po czterech tygodniach leczenia omeprazolem w dawce20 mg na dobę, zalecane jest przeprowadzenie dalszych badań diagnostycznych.

Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona

U pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona dawkę leku należy dobrać indywidualnie, a leczeniekontynuować dopóki istnieją wskazania kliniczne. Zalecana dawka początkowa omeprazolu wynosi60 mg na dobę. Skuteczną kontrolę uzyskiwano u wszystkich pacjentów z ciężką postacią choroby orazniewystarczającą reakcją na inne sposoby leczenia, a u ponad 90% pacjentów skuteczne jest leczeniepodtrzymujące dawką w zakresie od 20 mg do 120 mg na dobę. Dawki omeprazolu większe niż 80 mgna dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.

Dawkowanie u dzieci

Dzieci w wieku powyżej 1 roku oraz o masie ciała ≥ 10 kg

Leczenie refluksowego zapalenia przełyku.

Leczenie objawowe zgagi oraz zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej przełyku.

Zalecenia dotyczące dawkowania:

Wiek Masa ciała Dawkowanie ≥ 1 roku 10 – 20 kg

10 mg raz na dobę. W razie konieczności dawka może zostać zwiększona do 20 mg na dobę.

≥ 2 lat > 20 kg

20 mg raz na dobę. W razie konieczności dawka może zostać

zwiększona do 40 mg na dobę.

Leczenie refluksowego zapalenia przełyku.

Okres leczenia wynosi 4-8 tygodni.

Leczenie objawowe zgagi oraz zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej przełyku.

Okres leczenia wynosi 2-4 tygodni. Jeżeli kontroli objawów nie uzyskano po 2-4 tygodniach leczenia,pacjent powinien zostać poddany dalszym badaniom diagnostycznym.

Dzieci i młodzież w wieku powyżej 4 lat

Leczenie wrzodów dwunastnicy wywołanych zakażeniem H. pylori

Przy wyborze odpowiedniej terapii skojarzonej mającej na celu eradykację zakażenia H. pylori należykierować się krajowymi, regionalnymi oraz lokalnymi wytycznymi dotyczącymi lekoopornościdrobnoustrojów, czasem trwania leczenia (najczęściej 7 dni, lecz niekiedy do 14 dni), a takżeodpowiednim zastosowaniem środków przeciwbakteryjnych.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza specjalistę.

Zalecenia dotyczące dawkowania: Masa ciała Dawkowanie

15 – 30 kg

Terapia skojarzona dwoma antybiotykami: omeprazol 10 mg, amoksycylina w dawce

25 mg/kg masy ciała oraz klarytromycyna w dawce 7,5 mg/kg masy ciała są

wszystkie produkty podawane dwa razy na dobę przez jeden tydzień.

31 – 40 kg

Terapia skojarzona dwoma antybiotykami: omeprazol 20 mg, amoksycylina w dawce

750 mg oraz klarytromycyna w dawce 7,5 mg/kg masy ciała są wszystkie produkty

podawane dwa razy na dobę przez jeden tydzień.

> 40 kg Terapia skojarzona dwoma antybiotykami: omeprazol 20 mg, amoksycylina w dawce 1 g oraz klarytromycyna w dawce 500 mg; wszystkie produkty podawane dwa razy na dobę przez jeden tydzień.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wystarczająca może być dawka 10–20 mg (patrz punkt

5.2).

Osoby w podeszłym wieku (>65 lat)

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania leku

Zalecane się przyjmowanie produktu Omeprazole Genoptim rano. Kapsułki zaleca się połykać w całości,popijając szklanką wody. Kapsułek nie wolno żuć ani kruszyć.

Pacjenci z zaburzeniami połykania oraz dzieci, które są w stanie pić lub połykać pokarm półstały

Pacjent może otworzyć kapsułkę, a zawartość połknąć bezpośrednio, popijając połową szklanki wody lubpo jej zmieszaniu z nieco kwaśnym płynem, np. sokiem owocowym lub musem jabłkowym lub powymieszaniu z wodą niegazowaną. Pacjenta należy pouczyć, że zawiesinę należy wypić natychmiast (lubw czasie do 30 minut od przygotowania) oraz że w każdym przypadku zawiesinę należy wymieszaćbezpośrednio przed wypiciem, a po jej przyjęciu należy wypić pół szklanki wody.

Ewentualnie pacjenci mogą ssać kapsułkę i połykać peletki z połową szklanki wody. Powlekanychpeletek dojelitowych nie wolno żuć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na omeprazol, podstawione benzoimidazole lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Omeprazolu, podobnie jak innych leków z grupy inhibitorów pompy protonowej, nie należy stosowaćjednocześnie z nelfinawirem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku występowania jakichkolwiek niepokojących objawów (np. istotnego niezamierzonegozmniejszenia masy ciała, nawracających wymiotów, utrudnienia połykania, krwistych wymiotów lubsmolistego stolca), a także w przypadku podejrzenia lub obecności owrzodzenia żołądka, należywykluczyć obecność zmian nowotworowych ponieważ leczenie omeprazolem może łagodzić objawyi opóźnić rozpoznanie.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru oraz inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt

4.5). W przypadku, gdy stosowanie łączne atazanawiru oraz inhibitora pompy protonowej jest uznane zanieuniknione zaleca się dokładną kontrolę kliniczną (np. ocena miana wirusa) w połączeniu zezwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg z dawką rytonawiru 100 mg, nie należy stosować dawkiomeprazolu większej niż 20 mg.

Omeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące żołądkowe wydzielanie kwasu solnego, możezmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) ze względu na hipo- lub achlorhydrię. Należybrać to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszonymi rezerwami ustrojowymi lub z czynnikami ryzykasprzyjającymi zmniejszeniu wchłaniania witaminy B12 podczas długotrwałego leczenia.

Omeprazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Podczas rozpoczynania oraz kończenia leczeniaomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzymCYP2C19. Interakcję obserwuje się pomiędzy klopidogrelem i omeprazolem (patrz punkt 4.5). Znaczeniekliniczne tej interakcji nie zostało określone w sposób pewny. Jednak, na wszelki wypadek, nie zaleca sięrównoczesnego stosowania omeprazolu oraz klopidogrelu.

U pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (ang. proton pump inhibitors, PPIs), jakomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące oraz u większości pacjentów przyjmujących PPI przez rok,odnotowano przypadki wstępowania ciężkiej hipomagnezemii. Mogą występować ciężkie objawyhipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, majaczenie, zawroty głowy oraz arytmie komorowe,jednakże mogą one rozpocząć się niepostrzeżenie i pozostać niezauważone. U pacjentów najbardziejdotkniętych chorobą, hipomagnezemia zmniejszyła się po uzupełnieniu niedoborów magnezui odstawieniu inhibitorów pompy protonowej.

U pacjentów, u których przypuszcza się, że leczenie będzie długotrwałe lub przyjmujących inhibitorypompy protonowej łącznie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi wywołać hipomagnezemię(np. diuretyki), należy rozważyć pomiar stężenia magnezu we krwi przed rozpoczęciem leczeniainhibitorami pompy protonowej oraz okresowe pomiary w trakcie leczenia.

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie stosowane w dużych dawkach oraz w długotrwałej terapii(powyżej 1 roku), mogą nieznacznie zwiększać ryzyko występowania złamań kości biodrowej, kościnadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u osób w podeszłym wieku lub u pacjentów z innymi rozpoznanymiczynnikami ryzyka. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogązwiększać ogólne ryzyko złamań na poziomie 10-40%. Może być to również spowodowane innymiczynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinni otrzymać opiekę zgodnie zobecnymi wytycznymi klinicznymi oraz powinni przyjmować odpowiednią dawkę witaminy D orazwapnia.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia chromograniny A (CgA) może zakłócać badania wykrywające obecność guzówneuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy przerwać leczenie omeprazolem na co najmniej5 dni przed pomiarem stężenia CgA (patrz punkt 5.1). Jeżeli po pomiarze wstępnym wartości stężeniaCgA i gastryny nadal wykraczają poza zakres referencyjny, pomiary należy powtórzyć po 14 dniach odzaprzestania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

U niektórych dzieci z chorobami przewlekłymi może być konieczne stosowanie leczeniadługoterminowego, lecz nie jest ono zalecane.

Omeprazole Genoptim zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Ze względu na zawartość sacharozy pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi znietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może prowadzić do niewielkiego zwiększeniaryzyka występowania zakażeń przewodu pokarmowego bakteriami, takimi jak Salmonellai Campylobacter (patrz punkt 5.1).

Podobnie jak w przypadku wszystkich długotrwałych terapii, szczególnie stosowanych przez okresdłuższy niż 1 rok, pacjenci powinni pozostawać pod regularną kontrolą.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Oddziaływanie omeprazolu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Substancje czynne, których wchłanianie jest zależne od pH

Zmniejszona kwaśność wewnątrz żołądka podczas leczenia omeprazolem może zwiększać lub zmniejszaćwchłanianie substancji czynnych, których wchłanianie jest zależne od pH treści żołądkowej.

Nefinawir, atazanawir

W przypadku podawania w skojarzeniu z omeprazolem stężenia w osoczu nelfinawiru i atazanawirusą zmniejszone.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie omeprazolu (w dawce 40 mg jeden raz na dobę) powoduje zmniejszenie średniejekspozycji na nelfinawir o około 40% oraz zmniejszenie średniej ekspozycji na farmakologicznie czynnymetabolit M8 o około 75-90%. Interakcja ta może również obejmować hamowanie aktywnościizoenzymu CYP2C19.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesnestosowanie omeprazolu (w dawce 40 mg jeden raz na dobę) oraz atazanawiru w dawce 300mg/rytonawiru w dawce 100 mg u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie ekspozycji naatazanawir o 75%. Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensuje wpływu omeprazolu naekspozycję na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (w dawce 20 mg jeden raz na dobę) orazatazanawiru w dawce 400 mg/rytonawiru w dawce 100 mg u zdrowych ochotników powodowałozmniejszenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu ze stosowaniem atazanawiru 300mg/rytonawiru 100 mg jeden raz na dobę.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie omeprazolu (w dawce 20 mg na dobę) i digoksyny zdrowym ochotnikompowodowało 10% zwiększenie biodostępności digoksyny. Objawy toksyczności digoksyny byłyobserwowane rzadko. Jednakże należy zachować ostrożność podczas stosowania omeprazolu w dużychdawkach u osób w podeszłym wieku. W takich przypadkach należy kontrolowć działanie terapeutycznedigoksyny.

Klopidogrel

W badaniu klinicznym ze skrzyżowanym schematem leczenia (crossover study) klopidogrel (dawkanasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę), zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z omeprazolem(dawka 80 mg podawana w tym samym czasie co klopidogrel) był podawany przez 5 dni. Ekspozycja na

aktywny metabolit klopidogrelu była zmniejszona o 46% (w dniu 1.) oraz o 42% (w dniu 5), gdyklopidogrel oraz omeprazol były podawane w skojarzeniu. Przy jednoczesnym podawaniu obu lekówśrednie hamowanie agregacji płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) było zmniejszoneo 47% (po 24 godzinach) oraz o 30% (w dniu 5). W innym badaniu wykazano, że podawanieklopidogrelu i omeprazolu o różnych porach nie zapobiegało ich interakcji, co prawdopodobnie wynikaz hamującego oddziaływania omeprazolu na aktywność izoenzymu CYP2C19. Z badań obserwacyjnychoraz badań klinicznych otrzymano niespójne dane dotyczące następstw klinicznych tej interakcji PK/PDw zakresie poważnych incydentów krążeniowych.

Inne substancje czynne

Wchłanianie pozakonazolu, erlotynibu, ketokonazolu oraz itrakonazolu jest istotnie zmniejszone i z tegowzględu ich skuteczność kliniczna może być zmniejszona. W odniesieniu do pozakonazolu orazerlotynibu należy unikać ich jednoczesnego stosowania z omeprazolem.

Substancje czynne metabolizowane przez CYP2C19

Omeprazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego omeprazol.Z tego względu, metabolizm stosowanych jednocześne substancji czynnych, również metabolizowanychprzez CYP2C19 może być zmniejszony, a ogólnoustrojowa ekspozycja na te leki może być zwiększona.Do substancji takich należą między innymi: R-warfaryna oraz inni antagoniści witaminy K, cylostazol,diazepam i fenytoina.

Cylostazol

Omeprazol podawany zdrowym ochotnikom w dawkach 40 mg w badaniu z dawkowaniem w schemacieskrzyżowanym (cross-over) zwiększał Cmax oraz AUC cylostazolu odpowiednio o 18% oraz o 26%,a jednego z jego głównych metabolitów odpowiednio o 29% oraz 69%.

Fenytoina

Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu podczas pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciuleczenia omeprazolem oraz, w przypadku dostosowywania dawki fenytoiny, należy przeprowadzićkontrolę i dalsze dostosowanie dawki do zakończenia leczenia omeprazolem.

Mechanizm nieznany

Sakwinawir

Jednoczesne podawanie omeprazolu z sakwinawirem/rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia sakwinawiru w osoczu o około 70% i było dobrze tolerowane przez pacjentów z zakażeniem wirusemHIV.

Takrolimus

Opisywano zwiększenie stężenia takrolimusa w surowicy podczas jego równoczesnego stosowaniaz omeprazolem. Zaleca się dokładną kontrolę stężeń takrolimusa a także czynności nerek (klirensukreatyniny), a dawkowanie takrolimusa powinno być dostosowywane zależnie od potrzeb.

Metotreksat

Opisywano zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy podczas jego równoczesnego stosowaniaz omeprazolem. W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu, należy rozważyć czasoweodstawienie omeprazolu.

Oddziaływanie innych substancji czynnych na farmakokinetykę omeprazolu

Inhibitory CYP2C19 oraz (lub) CYP3A4

Ponieważ omeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 oraz CYP3A4, substancje czynne znanez hamującego wpływu na CYP2C19 lub CYP3A4 (takie jak klarytromycyna oraz worykonazol) mogąprowadzić do zwiększenia stężenia omeprazolu w surowicy poprzez zmniejszenie tempa jegometabolizmu. Jednoczesne leczenie worykonazolem powodowało ponad dwukrotne zwiększenie

ekspozycji na omeprazol. Ze względu na to, że wysokie dawki omeprazolu są dobrze tolerowane,zasadniczo dostosowywanie dawkowania omeprazolu nie jest konieczne. Jednakże, dostosowanie dawkinależy rozważyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w przypadkach, gdywskazane jest stosowanie długotrwałego leczenia.

Induktory CYP2C19 oraz (lub) CYP3A4

Substancje czynne o znanym wpływie indukującym aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu tychukładów enzymatycznych (takie jak ryfampicyna oraz ziele dziurawca) mogą prowadzić do zmniejszeniastężenia omeprazolu w surowicy poprzez zwiększenie tempa jego metabolizmu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki trzech prospektywnych badań epidemiologicznych (obejmujących ponad 1000 przypadkówekspozycji) wykazują brak niepożądanych oddziaływań omeprazolu na ciążę lub na stan zdrowiapłodu/noworodka. Omeprazol może być stosowany podczas ciąży.

Omeprazol przenika do mleka matki, lecz nie ma zagrożenia niekorzystnego oddziaływania na dzieckopodczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Omeprazole Genoptim nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeńmechanicznych. Możliwe jest wystąpienie niepożądanych reakcji na lek, takich jak odczucie zawrotugłowy oraz zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W przypadku ich wystąpienia pacjent nie powinienprowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej spotykanych działań niepożądanych omeprazolu (występujących u 1-10% pacjentów)należą: bóle głowy, ból brzucha, zaparcie, biegunka, wzdęcie oraz nudności/wymioty.

Wymienione poniżej działania niepożądane zostały odnotowane lub były podejrzewane w programiebadań klinicznych dotyczących omeprazolu oraz w praktyce klinicznej po wprowadzeniu leku do obrotu.Żadne z działań niepożądanych nie było zależne od dawki. Wyszczególnione niżej reakcje niepożądanepodzielono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstośćwystępowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często(≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (_1/10 000) oraz nieznane (częstośćnie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów/częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: Leukopenia, trombocytopeniaBardzo rzadko: Pancytopenia, agranulocytoza,Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: HiponatremiaCzęstość nieznana: Hipomagnezemia (patrz pkt. 4.4)Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: BezsennośćRzadko: Pobudzenie, splątanie, depresjaBardzo rzadko: Agresja, omamyZaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy

Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, sennośćRzadko: Zaburzenie smakuZaburzenia oka

Rzadko: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: Zawroty głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Rzadko: Skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Ból brzucha, zaparcia, biegunka, wzdęcia, nudności/ wymioty, polipy dna żołądka (łagodne)

Rzadko: Suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej, kandydoza przewodu pokarmowego

Częstość nieznana: Mikroskopowe zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Podwyższona aktywność enzymów wątrobowychRzadko: Zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczkiBardzo rzadko: Niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Zapalenie skóry, świąd, wysypka, pokrzywkaRzadko: Łysienie, nadwrażliwość na światłoBardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka

(ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) Częstość nieznana: Podostra postać skórna tocznia rumieniowatego (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: Złamania kości biodrowej, kości nadgarstka lub kręgosłupa (patrz punkt 4.4)

Rzadko: Bóle stawów, bóle mięśniBardzo rzadko: Osłabienie mięśniZaburzenia nerek i układu moczowego

Rzadko: Śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Złe samopoczucie, obrzęki obwodoweRzadko: Wzmożona potliwość

Dzieci

Bezpieczeństwo omeprazolu zostało zbadane łącznie u 310 dzieci w wieku od 0 do 16 lat z rozpoznaniemchoroby związanej nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego w żołądku. Dostępne są ograniczone danedotyczące bezpieczeństwa długoterminowego od 46 dzieci, które otrzymywały terapię podtrzymującąomeprazolem podczas badania klinicznego dotyczącego ciężkiego nadżerkowego zapalenia przełykuprzez okres do 749 dni. Profil zdarzeń niepożądanych był zasadniczo taki sam jak u dorosłych, zarównopodczas leczenia krótkotrwałego jak i długotrwałego. Brak dostępnych danych dotyczących wpływudługotrwałego leczenia omeprazolem na dojrzewanie i wzrost organizmu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301,

Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat wpływu przedawkowania omeprazolu u ludzi.W literaturze opisywano przypadki przyjęcia dawek do 560 mg, a pojedyncze doniesienia dotyczyłyprzypadków zastosowania pojedynczej dawki doustnej do 2400 mg omeprazolu (dawki 120-krotniewiększej niż zalecana dawka kliniczna). Zaobserwowane objawy przedawkowania omeprazolu to:nudności, wymioty, zawroty głowy, bóle brzucha, biegunka i bóle głowy. W pojedynczych przypadkachopisywano również apatię, depresję, splątanie.

Wszystkie objawy opisywane po przedawkowaniu omeprazolu były przemijające i nie obserwowano poich ustąpieniu poważnych skutków klinicznych. Zwiększone dawki omeprazolu nie zmieniały szybkościeliminacji leku (kinetyki pierwszego rzędu). Leczenie, o ile jest potrzebne, jest wyłącznie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory pompy protonowej, kod ATC: A 02 BC 01.

Mechanizm działania

Omeprazol, jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów, zmniejsza wydzielanie kwasu solnegow żołądku w wyniku wysoce specyficznego mechanizmu działania. Jest on swoistym inhibitorem pompyprotonowej w komórkach okładzinowych żołądka. Działanie leku jest szybkie i zapewnia kontrolęobjawów poprzez odwracalne hamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku przy podawaniu jedenraz na dobę.

Omeprazol jest słabą zasadą. Osiąga duże stężenie w wysoce kwaśnym środowisku kanalikówwydzielniczych komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka, gdzie jest przekształcany do postaciczynnej i powoduje hamowanie aktywności pompy protonowej – H+/K+-ATP-azy. Wpływ na ostatni etappowstawania kwasu solnego w żołądku jest zależny od dawki i zapewnia wysoce skuteczne hamowaniewydzielania kwasu solnego w żołądku, zarówno podstawowego, jak i stymulowanego, niezależnie odczynnika pobudzającego to wydzielanie.

Działania farmakodynamiczne

Wszystkie obserwowane działania farmakodynamiczne omeprazolu można wytłumaczyć jego wpływemna wydzielanie kwasu solnego.

Wpływ na wydzielanie kwasu solnego w żołądku

Doustne podawanie omeprazolu raz na dobę zapewnia szybkie i skuteczne hamowanie wydzielaniakwasu solnego w żołądku przez całą dobę (tak w ciągu dnia jak i w nocy), przy czym maksymalnedziałanie jest osiągane po 4 dniach podawania leku. Po tym czasie stosowania omeprazolu w dawce 20mg na dobę u pacjentów z wrzodem dwunastnicy następuje zmniejszenie 24-godzinnej (dobowej)kwaśności soku żołądkowego średnio o około 80%. Średnie zmniejszenie maksymalnego wydzielaniakwasu solnego po stymulacji pentagastryną wynosi około 70% po 24 godzinach od podania omeprazolu.

Doustne stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicypowoduje utrzymanie wartości pH w żołądku na poziomie >3 przez średnio 17 godzin w ciągu doby.

W następstwie zmniejszonego wydzielania kwasu solnego i zmniejszonej kwaśności soku żołądkowegoomeprazol, w sposób zależny od dawki, zmniejsza/normalizuje ekspozycję przełyku na wpływ kwaśnejtreści żołądkowej u pacjentów z chorobą refluksową przełyku.

Stopień zahamowania wydzielania kwasu solnego jest związany z wielkością pola pod krzywą stężeniaomeprazolu w osoczu w czasie (AUC). Nie ma natomiast związku z faktycznym, chwilowym stężeniemleku w osoczu.

Podczas leczenia omeprazolem nie obserwowano tachyfilaksji.

Wpływ na Helicobacter pylori

Zakażenie Helicobacter pylori jest związane z chorobą wrzodową (wrzodem trawiennym), w tym zchorobą wrzodową dwunastnicy i żołądka. H. pylori jest ważnym czynnikiem w rozwoju zapalenia błonyśluzowej żołądka. H. pylori łącznie z kwasem solnym pochodzenia żołądkowego stanowią główneczynniki prowadzące do rozwoju choroby wrzodowej. H. pylori jest ważnym czynnikiem w rozwojuzanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, z którym z kolei związane jest zwiększone ryzykorozwoju raka żołądka.

Terapia eradykacyjna zakażenia Helicobacter pylori za pomocą omeprazolu oraz lekówprzeciwbakteryjnych wykazuje duży odsetek wygojenia zmian chorobowych błony śluzowej żołądka orazdługotrwałą remisję wrzodów trawiennych.

Zbadano dwulekowe schematy terapii eradykacyjnej i stwierdzono, że są one mniej skuteczne niżschematy trójlekowe. Ich stosowanie może jednak być brane pod uwagę w przypadkach, gdy stwierdzonanadwrażliwość na lek wyklucza zastosowanie któregokolwiek ze schematów trójlekowych.

Wpływ na inne procesy związane ze zmniejszeniem wydzielania kwasu solnegoPodczas długotrwałego leczenia omeprazolem opisywano nieco zwiększoną częstość występowaniatorbieli gruczołowych żołądka. Stanowią one fizjologiczne następstwo znacznego hamowaniawydzielania kwasu solnego w żołądku. Mają one charakter łagodny i prawdopodobnie ustępująsamoistnie.

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego z dowolnej przyczyny, w tym także w wyniku stosowaniainhibitorów pompy protonowej, zwiększa liczbę bakterii w żołądku, które występują normalnie w przewodzie pokarmowym. Leczenie preparatami zmniejszającymi wydzielanie kwasu może prowadzićdo nieco większego ryzyka występowania zakażeń przewodu pokarmowego bakteriami, takimi jakSalmonella oraz Campylobacter.

Podczas leczenia przeciwwydzielniczymi produktami leczniczymi stężenie gastryny w surowicy ulegazwiększeniu w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Stężenie CgA również zwiększasię z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej. Zwiększenie stężenia CgA może zakłócaćbadania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych.

Dostępne opublikowane dowody wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwaćw okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotustężenia CgA, mylnie zwiększonego w wyniku leczenia inhibitorami pompy protonowej, do zakresureferencyjnego.

Zastosowanie u dzieci

W badaniu bez komparatora przeprowadzonym u dzieci (w wieku od 1 do 16 lat) z ciężkim refluksowymzapaleniem przełyku, omeprazol w dawkach od 0,7 do 1,4 mg/kg masy ciała powodował poprawę stanuzapalnego przełyku w 90% przypadków i istotnie zmniejszał nasilenie objawów refluksu. W badaniuz zastosowaniem pojedynczo zaślepionej próby dzieci w wieku od 0 do 24 miesięcy z kliniczniezdiagnozowaną chorobą refluksową przełyku były leczone omeprazolem w dawce 0,5, 1,0 lub 1,5 mg/kgmasy ciała. Częstość występowania epizodów wymiotów/zarzucania treści żołądkowej uległazmniejszeniu o 50% po 8 tygodniach leczenia niezależnie od stosowanej dawki leku.

Eradykacja zakażenia H. pylori u dzieci

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (badanie Héliot) stwierdzono, żeomeprazol w skojarzeniu z dwoma antybiotykami (amoksycyliną oraz klarytromycyną) był bezpieczny iskuteczny w leczeniu zakażenia H. pylori u dzieci w wieku 4 lat i starszych z zapaleniem błony śluzowejżołądka: odsetek eradykacji H. pylori: 74,2% (23/31 pacjentów) przy zastosowaniu omeprazolu +amksycyliny + klarytromycyny wobec 9,4% (3/32 pacjentów) leczonych amoksycyliną +klarytromycyną. Jednakże, nie odnotowano dowodów jakiejkolwiek korzyści klinicznej w zakresieobjawów dyspeptycznych. Badanie to nie dostarcza jakichkolwiek informacji odnoszących się do dzieciw wieku poniżej 4 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Omeprazol oraz sól magnezowa omeprazolu nie są trwałe w środowisku kwaśnym i dlatego są podawanedoustnie w postaci kapsułek lub tabletek wypełnionych powlekanymi peletkami. Wchłanianieomeprazolu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1-2 godzinach odpodania. Omeprazol jest wchłaniany w jelicie cienkim w okresie 3-6 godzin. Jednoczesne przyjmowaniepokarmu nie wywiera żadnego wpływu na biodostępność omeprazolu. Ogólnoustrojowa dostępność(biodostępność) omeprazolu po jednorazowym podaniu doustnym wynosi około 40%. Powtarzanepodawanie pojedynczej dawki dobowej powoduje zwiększenie biodostępności do około 60%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji u zdrowych osób wynosi około 0,3 l/kg masy ciała. Omeprazol wiąże się z białkamiosocza w około 97%.

Metabolizm

Omeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP), głównie zapośrednictwem polimorficznej postaci izoenzymu CYP2C19, który powoduje powstanie głównegometabolitu występującego w osoczu - hydroksyomeprazolu. Pozostała część procesu metabolizmu jestzależna od innego swoistego izoenzymu, CYP3A4, odpowiedzialnego za powstawanie sulfonuomeprazolu. W wyniku wysokiego powinowactwa omeprazolu do CYP2C19 istnieje możliwośćhamowania kompetycyjnego oraz metabolicznych interakcji międzylekowych z innymi substancjamibędącymi substratami dla CYP2C19. Jednakże, ze względu na niskie powinowactwo do CYP3A4,omeprazol nie wykazuje możliwości hamowania metabolizmu innych substratów CYP3A4. Ponadto,omeprazol nie wykazuje wpływu hamującego na główne izoenzymy cytochromu P450 (CYP).

W przybliżeniu u 3% populacji kaukaskiej oraz u 15-20% populacji azjatyckich brak czynnego enzymuCYP2C19, a osoby takie określane są jako słabo metabolizujące. U takich osób metabolizm omeprazolujest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po powtarzanym podawaniu pojedynczejdawki dobowej omeprazolu wynoszącej 20 mg, średnie pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) byłood 5 do 10 razy większe u osób słabo metabolizujących niż u osób z czynną postacią enzymu CYP2C19(osób szybkometabolizujących). Średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu również byływiększe, od 3 do 5 razy. Jednakże, z danych tych nie wynikają żadne konsekwencje odnośniedawkowania omeprazolu.

Wydalanie

Okres półtrwania omeprazolu w osoczu wynosi zwykle poniżej jednej godziny, zarówno po podaniupojedynczej dawki jak i po powtarzanym podawaniu pojedynczej dawki dobowej. Omeprazol jestcałkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami bez tendencji do kumulacji podczaspodawania jeden raz na dobę. Prawie 80% podanej doustnie dawki jest wydalane w postaci metabolitówz moczem. Pozostała część wydalana jest w kale, głównie z żółcią.

Pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie dla omeprazolu zwiększa się podczas podawaniapowtarzanych dawek. Zwiększenie to jest zależne od dawki i skutkuje nieliniową zależnością dawka-AUC po podawaniu powtarzanym. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmupierwszego przejścia oraz klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanych hamowaniemenzymu CYP2C19 przez omeprazol oraz/lub jego metabolity (np. sulfon). Nie stwierdzono

jakiegokolwiek oddziaływania któregokolwiek z metabolitów omeprazolu na wydzielanie kwasu solnegow żołądku.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metabolizm omeprazolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jest upośledzony, co skutkujezwiększeniem AUC. Omeprazol nie wykazuje tendencji do kumulacji przy podawaniu jeden raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka omeprazolu, w tym ogólnoustrojowa biodostępność oraz tempo eliminacji, sąniezmienione u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Tempo metabolizmu omeprazolu jest nieco zmniejszone u pacjentów w wieku podeszłym (w wieku 75-79 lat).

Dzieci

Podczas leczenia z zastosowaniem zalecanych dawek u dzieci w wieku od 1 roku życia, uzyskiwanopodobne stężenia leku w osoczu jak u pacjentów dorosłych. U dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy klirensomeprazolu jest niski ze względu na małą zdolność metabolizowania omeprazolu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach otrzymujących omeprazol, które były prowadzone przez całe życie badanychzwierząt, obserwowano występowanie hiperplazji komórek ECL żołądka oraz rakowiaków. Zmiany te sąwynikiem utrzymującej się hipergastrynemii wtórnej do hamowania wydzielania kwasu w żołądku.Podobne obserwacje poczyniono po leczeniu antagonistami receptorów H2, inhibitorami pompyprotonowej oraz po częściowym wycięciu dna żołądka. Z tego względu, zmiany te nie są wynikiembezpośredniego działania jakiejkolwiek pojedynczej substancji czynnej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza, ziarenkaLaktoza bezwodna

Hypromeloza HydroksypropylocelulozaSodu laurylosiarczan

Disodu fosforan dwunastowodnyHypromelozy ftalan Dietylu ftalan

Kapsułka żelatynowa twarda:

Żelatyna Indygotyna (E132)Erytrozyna (E127)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC/Aluminium/PA w tekturowym pudełku zawierającym 28 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23116

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.04.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

27.02.2017