CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Polkepral, 250 mg, tabletki powlekanePolkepral, 500 mg, tabletki powlekanePolkepral, 750 mg, tabletki powlekanePolkepral, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana Polkepral, 250 mg zawiera 250 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana Polkepral, 500 mg zawiera 500 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana Polkepral, 750 mg zawiera 750 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).Każda tabletka powlekana Polkepral, 1000 mg zawiera 1000 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Polkepral, 750 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,36 mg żółcieni pomarańczowej, lak (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Polkepral, 250 mg: niebieska, owalna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po jednej stronie, o wymiarach 12,9 mm x 6,1 mm.

Polkepral, 500 mg: żółta, owalna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po jednej stronie, o wymiarach 16,5 mm x 7,7 mm.

Polkepral, 750 mg: pomarańczowa, owalna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po jednej stronie, o wymiarach 18,8 mm x 8,9 mm.

Polkepral, 1000 mg: biała, owalna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po jednej stronie, o wymiarach 19,2 mm x 10,2 mm.

Tabletki można dzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Produkt Polkepral jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub

częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

 Produkt Polkepral jest wskazany jako terapia wspomagająca w leczeniu:

- napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i dzieci o masie ciała

powyżej 25 kg;

- napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną;

1

- napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od

12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Początkowa dawka terapeutyczna to 250 mg dwa razy na dobę, przez dwa tygodnie. Po dwóchtygodniach dawkę należy zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększać co dwa tygodnie o 250 mgdwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub większej

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwarazy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mgdwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się indywidualne dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych imłodzieży o masie ciała 50 kg i większej, posługując się następującym wzorem:

Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek

Zaburzenia czynności nerek Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m2)

Czynność prawidłowa > 80 500 do 1500 mg dwa razy na dobęŁagodne zaburzenie czynności 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobęczynności

Ciężkie zaburzenie czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek 500 do 1000 mg jeden raz na dobę(2)- pacjenci poddawani dializie (l) -

2

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg.(2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 mg do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest opartena badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży i dzieci o masie ciała powyżej 25 kg klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru(wzór Schwartza):

ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej;ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 25 kg i o masie ciałaponiżej 50 kg, z zaburzoną czynnością nerek

Dawka i częstość stosowania(l)

Klirens

Zaburzenia czynności kreatyniny

Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 25 kg i nerek

(ml/min/1,73 m2 )

mniejszej niż 50 kg

Czynność prawidłowa >80 10 mg/kg mc. do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Niewielkie zaburzenie

czynności

50-79 10 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Umiarkowane zaburzenie

czynności

30-49 5 mg/kg mc do 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Ciężkie zaburzenie <30 5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. dwa razy na dobęczynności

110 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. raz na dobę (2) (3) Schyłkowa niewydolność

nerek, pacjenci poddawani dializie

(1) w przypadku dawek poniżej 250 mg oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować inny produkt, zawierający lewetyracetam w postaci roztworu doustnego 100 mg/ml (2)po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 mg/kg mc. do 7 mg/kg mc. (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu,zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach gdy klirens kreatyninywynosi <60 ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania.

U dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, zaleca się rozpoczęcie leczenia innym produktem zawierającym lewetyracetam w postaci roztworu doustnego.

W lecznictwie są dostępne produkty zawierające lewetyracetam w postaci roztworu doustnego o mocy 100 mg/ml.

3

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Polkepral w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u dzieci o masie ciała powyżej 25 kg i mniejszej niż 50 kgPoczątkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę.

Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej, jest taka sama jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla dzieci o masie ciała powyżej 25 kg i młodzieży:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna:

10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobęod 50 kg (1) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę

(1) dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej, jest taka sama jak u dorosłych.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, zposiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie produktem Polkepral ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zalecasię stopniowe odstawianie produktu (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszaniedawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; dzieci i młodzież o masie ciałapowyżej 25 kg i poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc.dwa razy na dobę, co dwa tygodnie).

Niewydolność nerek

Podawanie produktu Polkepral pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagaćodpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zalecasię ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

4

Dzieci i młodzież

Produkt Polkepral ma postać tabletek, nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom wwieku poniżej 6 lat.

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia,nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej1 roku życia otrzymywało lewetyracetam w badaniach klinicznych; 13 z nich miało mniej niż 6miesięcy.

Polkepral, 750 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 0,36 mg barwnika żółcieni pomarańczowej, lak (E110) i dlategoprodukt leczniczy Polkepral, 750 mg może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innychstosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasuwalproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe lekiprzeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży przyjmujących lewetyracetam w dawce do60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczącychinterakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest konieczne.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie. Należy się spodziewać, że inne leki wydalane na drodze aktywnego wydzielaniakanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu naprobenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne leki wydzielaneaktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki zobojętniające

5

Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu go z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlatego nie należyprzyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniu lewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu, pochodzące z licznych rejestrów dokumentującychprzebieg ciąży u ponad 1000 kobiet stosujących lewetyracetam w monoterapii w pierwszymtrymestrze ciąży, nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych.Nie można jednak całkowicie wykluczyć działania teratogennego. Skojarzone leczenieprzeciwpadaczkowe może być związane z większym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych niżmonoterapia, dlatego należy rozważyć stosowanie monoterapii. W badaniach na zwierzętachwykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Polkepral w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Podobnie jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmianyfizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowanozmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziejwyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). Wprzypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowaniekliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, któremoże być szkodliwe dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jeżeli jednak konieczne jest leczenie lewetyracetamem podczas karmienia piersią, należyuwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany zleczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronycentralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zalecasię ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniaurządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta dowykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

6

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizybadań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w którychlewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono równieżinformacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane zokresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanychnależało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy.Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych(dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt>1 miesiąca) i po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona wnastępujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

narządów wg

MedDRA

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Bardzo

często

zapalenie

błony

śluzowej

nosa i

gardła

Częstość występowania

Często Niezbyt często Rzadko

infekcje

małopłytkowość,

pancytopenia , (1,2)

leukopenia (1)

neutropenia , (1)

agranulocytoza (1)

Zaburzenia

układu

immunologiczne-

go

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

senność,

bóle

głowy

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała(1), zwiększenie

masy ciała

depresja, wrogość/ próby samobójcze(1),

agresywność, lęk(1), myśli samobójcze(1),

bezsenność, zaburzenia

nerwowość/drażliwość,

psychotyczne(1),

zaburzenia

zachowania(1),

omamy(1), uczucie

złości(1), splątanie(1),

chwiejność

emocjonalna/wahania

nastroju, pobudzenie

drgawki, zaburzenia niepamięć,

równowagi, zawroty zaburzenia pamięci,

głowy (pochodzenia zaburzenia

wysypka polekowa

z eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS)(1)

hiponatremia (1)

samobójstwo(1),

zaburzenia

osobowości(1),

zaburzenia

myślenia(1)

choreoatetoza(1),

dyskineza(1),

hiperkinezja

7

ośrodkowego), koordynacji ospałość, drżenie ruchów/ataksja,

parestezja(1), zaburzenia koncentracji uwagi

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i zawroty głowy błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Zaburzenia kaszel

układu oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha, biegunka, zapalenie żołądka i jelit dyspepsja, nudności,

trzustki(1) wymioty

Zaburzenia nieprawidłowe niewydolność wątroby i dróg

wyniki testów wątroby(1), żółciowych

wątrobowych(1), zapalenie

wątroby(1) Zaburzenia skóry wysypka łysienie(1), wyprysk, martwica

i tkanki świąd toksyczno-rozpły- podskórnej wna

naskórka(1), zespół Stevensa- Johnsona(1), rumień wielopostaciowy(1)

Zaburzenia osłabienie mięśni, mięśniowo- ból mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia astenia/zmęczenie ogólne i stany w miejscu podania

Urazy, zatrucia i urazy powikłania po zabiegach

(1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu.(2) W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645

8

pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu.

Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa udzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży wwieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często,3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że lewetyracetam nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizdefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child BehaviorChecklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartegobadania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcjibehawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowańagresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenieprzedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy.Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

9

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe.

Kod ATC: N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobudziałania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują,że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesówneurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białkopęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków iegzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modeluaudiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamuz białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się wpływać na jego przeciwpadaczkowedziałanie.

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolitjest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi,jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG naprzerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych udorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu,a w grupie otrzymującej placebo - 12,6%.

Dzieci i młodzież

10

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów naco najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat)oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowaliroztwór doustny lewetyracetamu w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniustosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadkuniemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowozwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy doponiżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne wcałej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napadynie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez conajmniej rok.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów wwieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowaniesamoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce400 - 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadówosiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepinąCR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowypacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonychkarbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 latz młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi

11

różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionyminapadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym(młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości,dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymipo obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych imłodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4 % pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5 % chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą irytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla lewetyracetamu w postaci tabletek ipo 4 godzinach po podaniu dla lewetyracetamu w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a popodawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi.

12

Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżonado całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem sąmało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogipodania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowiodpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracjikłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest równieżwydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanielewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest tozwiązane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Polkepral, napodstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

13

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym napadaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jestokoło 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawkidla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego lewetyracetamudzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, astężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wynikibadań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych(7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych(0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry.Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzykastosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji,obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogąmieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcjeadaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe orazzwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z

14

dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkiezmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowaniazmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków anizwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego(ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnychsamic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniudawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła

≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, domomentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Krospowidon (Typ B)Powidon K30

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Polkepral, 250 mg - Otoczka:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Indygotyna, lak (E 132)

Polkepral, 500 mg - Otoczka:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Polkepral, 750 mg - Otoczka:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

15

Żółcień pomarańczowa, lak (E110)Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Polkepral, 1000 mg - Otoczka:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium, umieszczone w tekturowych pudełkach.

Polkepral, 250 mg - 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 lub 200 tabletek powlekanych.

Polkepral, 500 mg - 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 lub 200 tabletek powlekanych.

Polkepral, 750 mg - 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 lub 200 tabletek powlekanych.

Polkepral, 1000 mg - 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 lub 200 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna

ul. A. Fleminga 203-176 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Polkepral, 250 mg; 20860Polkepral, 500 mg; 20861Polkepral, 750 mg; 20862Polkepral, 1000 mg; 20863

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA

16

02/01/2013; 02/01/2013; 02/01/2013; 02/01/2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Polkepral CHPL Zm_dRef_30042014_050514

17