CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RAMVE 2,5 mg, 2,5 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg ramiprylu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera także żółcień pomarańczową (E110), czerwieńkoszenilową 4R (E124), karmoizynę (E122), metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propyluparahydroksybenzoesan (E216).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde

Kapsułki żelatynowe, koloru pomarańczowo-białego; rozmiar „4”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia

- Prewencja sercowo-naczyniowa: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych u pacjentów z:

. jawnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego związanymi z aterotrombozą (przebytą chorobą wieńcową serca, udarem lub zaburzeniami naczyń obwodowych) lub

. cukrzycą z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

. wczesne stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej, definiowane jako wystąpienie

mikroalbuminurii,

. jawna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa definiowana jako wystąpienie makroproteinurii u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1),. jawna niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa definiowana jako wystąpienie makroproteinurii ≥ 3g/dzień (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca

- Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności spowodowanej ostrą fazą zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, które wystąpiły > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Po rozpoczęciu leczenia ramiprylem może wystąpić niedociśnienie. Prawdopodobieństwo wystąpieniajest największe u pacjentów leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi. Należy więc zachowaćostrożność, ponieważ u tych pacjentów może nastąpić utrata objętości krwi krążącej i (lub)elektrolitów.

Jeśli jest to możliwe, należy odstawić leki moczopędne 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem, u których nie przerwano podawania leków moczopędnych, leczenieproduktem leczniczym RAMVE należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy monitorować funkcjęnerek i stężenie potasu w surowicy krwi. Kolejne dawki ramiprylu powinny być dostosowane wzależności od docelowego ciśnienia krwi.

Nadciśnienie

Dawka powinna być ustalana indywidualnie, zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontrolą ciśnienia krwi.

Produkt leczniczy RAMVE może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonymz produktami leczniczymi zmniejszającymi ciśnienie z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Stosowanie produktu leczniczego RAMVE należy rozpoczynać stopniowo, zaczynając od zalecanejdawki początkowej 2,5 mg raz na dobę.

U pacjentów wykazujących znaczną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron po przyjęciudawki początkowej może wystąpić nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. W tej grupiepacjentów leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,25 mg, prowadząc je pod ścisłym nadzorem lekarza(patrz punkt 4.4).

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

W celu stopniowego osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi dawkę można podwajać w odstępie 2 do 4tygodni. Maksymalna dopuszczalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Zazwyczaj dawka tapodawana jest raz na dobę.

Prewencja sercowo-naczyniowa

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę. Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę należy zwiększać stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta.Zaleca się podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia i – po następnych dwóch dotrzech tygodni – zwiększenie jej do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg ramiprylu razna dobę.

Patrz także powyżej: Pacjenci przyjmujący leki moczopędne.

Leczenie chorób nerek

Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zalecasię podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg/dobę - pokolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka początkowa

Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zalecasię podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10mg/dobę - po kolejnych dwóch tygodniach lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

Pacjenci z nefropatią niecukrzycową definiowaną jako makroproteinuria ≥ 3g/dobę

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów, u których osiągnięto stabilizację za pomocą leczenia środkami diuretycznymi, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę ramiprylu należy dostosowywać przez podwajanie co jeden lub 2 tygodnie do osiągnięciamaksymalnej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Wskazane jest podawanie leku dwa razy na dobę.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

Po 48 godzinach od wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów klinicznie ihemodynamicznie stabilnych początkowa dawka wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Jeślidawka 2,5 mg nie jest tolerowana, należy podawać dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni,zanim zwiększy się ją do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli nie jest możliwe zwiększenie dawkido 2,5 mg na dobę, leczenie należy odstawić.

Patrz także powyżej: Pacjenci przyjmujący leki moczopędne. Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca.

Dawkę dobową należy następnie zwiększyć przez podwojenie jej w odstępach jednego do trzech dni,aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli tomożliwe, dawkę dobową należy podzielić na dwie dawki na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do2,5 mg dwa razy na dobę leczenie należy przerwać.

Brak jest wystarczającego doświadczenia w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością serca(NYHA IV) bezpośrednio po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego. Jeśli zostanie podjęta decyzja oleczeniu tych pacjentów, zaleca się rozpocząć terapię od dawki 1,25 mg raz na dobę oraz zachowanieszczególnej ostrożności przy każdym zwiększaniu dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami nerek

Dawka dobowa u pacjentów z zaburzeniami nerek powinna być obliczona na podstawie wartości klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

. jeśli klirens kreatyniny wynosi 60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki

początkowej (2.5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg/dobę,

. jeśli klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30-60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2.5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg/dobę,. jeśli klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę), a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg/dobę,

. pacjenci z nadciśnieniem poddawani hemodializie: ramipryl ulega hemodializie w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy powinien być podany kilka godzin po przeprowadzeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby (patrz punkt 5.2)

Leczenie ramiprylem pacjentów z zaburzeniami wątroby można rozpocząć jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza, a maksymalna dawka wynosi 2,5 mg ramiprylu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Początkowa dawka powinna być zmniejszona, a następujące potem dostosowanie dawki odbywać siępowinno bardziej stopniowo, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych,szczególnie u pacjentów w bardzo zaawansowanym wieku i słabych. Należy rozważyć podaniezmniejszonej dawki początkowej ramiprylu wynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jak dotąd bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ramiprylu u dzieci.. Dostępneobecnie dane dotyczące ramiprylu zostały zamieszczone w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie możnaokreślić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się stosowanie produktu leczniczego RAMVE każdego dnia o tej samej porze.

Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność ramilprylu (patrz punkt 5.2), dlatego też można goprzyjmować przed, w czasie lub po posiłku. Produkt leczniczy RAMVE należy popić płynem. Niewolno go gryźć ani rozkruszać.

4.3. Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną, inne inhibitory ACE (enzym konwertujący angiotensynę) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1).

. Obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub spowodowany wcześniejszym wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego) związany ze stosowaniem inhibitorów ACE (lub antagonistów receptora angiotensyny II - AIIRA) w wywiadzie.

. Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty

4.4 i 4.5).

. Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi

(patrz punkt 4.5).

. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej w jednej czynnej

nerce.

. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego RAMVE z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptoraangiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Jeśli nie jest konieczne kontynuowanie leczeniainhibitorami ACE /AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząć alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o udowodnionym profilu bezpieczeństwa w zakresie stosowania w okresieciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorówACE/AIIRA i jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Pacjenci o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia niedociśnienia Pacjenci z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzykowystąpienia nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi i pogorszenia czynności nerekspowodowanego zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub jednocześniestosowany lek moczopędny podawane są po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

Ponieważ znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron spodziewać się można u niżejwymienionych grup pacjentów, konieczne jest zapewnienie im nadzoru lekarza, w tym zmonitorowaniem ciśnienia tętniczego krwi. Dotyczy to:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem,

- pacjentów z zastoinową niewyrównaną niewydolnością serca,

- pacjentów z hemodynamicznie znaczącym utrudnieniem dopływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą nerką czynną,- pacjentów, u których istnieje lub może wystąpić utrata płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów stosujących leki moczopędne),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanym poważnym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych lekami

wywołującymi niedociśnienie.

Ogólnie, zaleca się wyrównywanie odwodnienia, hipowolemii i utraty elektrolitów (niedoboru sodu)przed rozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca proces wyrównywania powinienbyć przeprowadzany wyjątkowo starannie, aby nie doprowadzić do przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowaniepodwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie podnadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitóworaz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nienależy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Przemijająca lub przetrwała niewydolność serca po przebytym zawale mięśnia sercowego

Pacjenci w grupie ryzyka wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostregoniedociśnienia.

W początkowej fazie leczenia konieczna jest ścisła kontrola lekarska.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jakramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie czynności nerek

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy ocenić czynność nerek i dostosować dawkę,szczególnie w okresie początkowych tygodni leczenia. Szczególnie dokładne monitorowaniewymagane jest u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko wystąpieniazaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, stwierdzono występowanie obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone upacjentów jednocześnie stosujących leki mogące powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jakinhibitory kinazy mTOR, ang. mammalian Target Of Rapamycin (np. temsyrolimus, ewerolimus,syrolimus), wildagliptynę lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak racekadotryl). Stosowanieramiprylu w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty

4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego RAMVE.

Należy natychmiast rozpocząć leczenie ratujące życie. Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacjąprzez co najmniej 12 do 24 godzin, a zwolnienie może nastąpić dopiero po całkowitym ustąpieniuobjawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE ,w tym ramiprylem, zgłaszano wystąpienie obrzękunaczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych wstępował ból brzucha (z nudnościami iwymiotami lub bez).

Reakcje anafilaktyczne w trakcie odczulania

W związku z zahamowaniem ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i stopień ciężkości reakcjianafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych spowodowanych jadem owadów lub innymi alergenami.Przed rozpoczęciem odczulania zaleca się rozważenie okresowego przerwania stosowania ramiprylu.

Monitorowanie elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano zwiększonestężenie potasu w surowicy. Do pacjentów zagrożonych rozwojem hiperkaliemii należą: pacjenci zniewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą lubstosujący sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub przyjmujący inne leki zwiększającestężenie potasu w surowicy albo prowadzące do odwodnienia, z ostrą dekompensacja serca, kwasicąmetaboliczną. Jeśli równoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest uznawane za konieczne,zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielaniawazopresyny (ang. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) i wkonsekwencji hiponatremię. U osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiemwystąpienia hiponatremii zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Neutropenia/Agranulocytoza

Rzadko obserwowano występowanie neutropenii/agranulocytozy, jak również małopłytkowości iniedokrwistości. Zgłaszano również zahamowanie czynności szpiku. Zaleca się kontrolę liczbybiałych krwinek, w celu umożliwienia wykrycia możliwej leukopenii. U pacjentów w początkowejfazie leczenia, pacjentów z zaburzeniami nerek i pacjentów z wrodzoną kolagenozą (np. toczeńrumieniowaty lub twardziel skóry) oraz wszystkich tych, którzy leczeni są innymi produktamileczniczymi mogącymi zmieniać obraz krwi zaleca się częstszą kontrolę (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej zwiększają występowanie przypadków obrzękunaczynioruchowego w populacji pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny wzmniejszaniu ciśnienia tętniczego krwi u osób rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras,prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie nadciśnienia ze zmniejszonym poziomemreniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Kaszel

W związku ze stosowaniem inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Zwykle kaszel jestnieproduktywny, uporczywy i ustępuje po odstawieniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorem ACEpowinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego RAMVE

Produkt leczniczy RAMVE zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propyluparahydroksybenzoesan (E216) mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typupóźnego) i sporadycznie skurcz oskrzeli.

Kapsułki z ramiprylem zawierają ponadto karmoizynę (E122), żółcień pomarańczową (E110) i czerwień koszenilową 4R (E124) mogące powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Połączenia przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartanjest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty

4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawkiproduktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktemzłożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki rampirylu.

Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak dializa lub hemofiltracja z pewnymi błonami o wysokiej przepuszczalności (np. błonypoliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem siarczanu dekstranu,przy zwiększonym ryzyku ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). W raziekonieczności podjęcia takiego leczenia należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typulub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Połączenia wymagające zachowania środków ostrożności

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające

stężenie potasu w surowicy (w tym antagoniści receptora Angiotensyny II, trimetoprym, również

występujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić

hiperkaliemia, dlatego wymagane jest dokładne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki zmniejszające ciśnienie tętnicze krwi (np. leki moczopędne) i inne substancje zmniejszające

ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie

alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można

oczekiwać nasilenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.2 leki moczopędne).

Sympatykomimetyczne leki zwężające naczynia krwionośne i inne substancje (np. izoproterenol,

dobutamina, dopamina, adrenalina) mogące osłabiać zmniejszające ciśnienie tętnicze działanie

produktu leczniczego RAMVE: zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które

mogą zmieniać liczbę komórek krwi: występuje zwiększone prawdopodobieństwo reakcji

hematologicznych (patrz również punkt 4.4).

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, przez co mogą zwiększyć toksyczność litu.

Należy monitorować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się

kontrolowanie stężenia cukru we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: spodziewać się można osłabienia

działania obniżającego ciśnienie tętnicze produktu leczniczego RAMVE. Ponadto, leczenie skojarzoneinhibitorami ACE i niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększenia ryzykapogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.

Inhibitory kinazy mTOR lub inhibitory DPP-IV: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki,

jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę może zwiększaćsię ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrzpunkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny (NEP): W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz

inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), jak np. racekadotryl,zgłaszano zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Sakubitryl/walsartan

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartanjest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego RAMVE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt

4.4), a stosowanie produktu leczniczego RAMVE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrzeciąży (patrz punkt 4.3).

Dane epidemiologiczne odnośnie ryzyka działania teratogennego związanego z ekspozycją nainhibitory ACE w okresie pierwszego trymestru ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznychwniosków, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Jeśli kontynuowanieleczenia inhibitorami ACE nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząćalternatywne leczenie obniżające ciśnienie o udowodnionym profilu bezpieczeństwa stosowania wciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy bezzwłocznie przerwać stosowanie inhibitorówACE/AIIRA i jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne. Stwierdzono, że długotrwałaekspozycja na inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecimtrymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód u ludzi (pogorszenie czynności nerek,małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz na noworodki (niewydolność nerek,niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). W przypadkunarażenia na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie diagnostykiultrasonograficznej czynności nerek oraz czaszki. Noworodki urodzone przez matki, które

przyjmowały inhibitor ACE, należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu oraz hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ponieważ brak wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią,nie zaleca się stosowania produktu leczniczego RAMVE w tym okresie (patrz punkt 5.2). Zalecanejest rozpoczęcie alternatywnego leczenia o lepiej udowodnionym profilu bezpieczeństwa odnośniestosowania w okresie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków iwcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawrotygłowy) mogą powodować zaburzenia zdolności pacjenta do koncentracji i reagowania, przez costanowić mogą ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np.prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu).

Ma to miejsce szczególnie na początku leczenia lub w przypadku zmiany leczenia z innychpreparatów. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku lub po zwiększeniudawki.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje przewlekły, suchy kaszel i reakcje spowodowanezmniejszeniem ciśnienia. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy,hiperkaliemię, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne orazneutropenię/agranulocytozę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych definiowana jest w następujący sposób:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000,<1/100); rzadko(≥1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Dla każdej grupy częstości przedstawiono działania niepożądane w porządku zgodnym zezmniejszaniem stopnia ciężkości.

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Częstość nieznana

Zaburzenia

serca

Niedokrwienie

mięśnia

sercowego, w

tym dusznica

bolesna lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

arytmia,

kołatanie serca,

obrzęk

obwodowy

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Eozynofilia Zmniejszenie

liczby białych

krwinek (w tym

neutropenia i

agranulocytoza),

zmniejszenie

liczby

czerwonych

krwinek,

zmniejszenie

stężenia

hemoglobiny,

zmniejszenie

liczby płytek,

Niewydolność

szpiku kości,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

nerwowego

Ból głowy,

zawroty głowy

Uczucie

chwiejności,

parestezje, brak

odczuwania

smaku,

zaburzenia

smaku

Drżenia,

zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

mózgu, w tym udar

niedokrwienny i

przemijający napad

niedokrwienny,

zaburzenia funkcji

psychomotorycz-

nych, uczucie

pieczenia, omamy

węchowe

Zaburzenia oka -

Zaburzenia

widzenia, w tym

niewyraźne

widzenie

Zapalenie

spojówek

Zaburzenia

ucha i błędnika

Zaburzenie

słyszenia, szumy

w uszach

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Bezproduktyw

-ny łaskoczący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie

zatok,

duszność

Skurcz oskrzeli,

w tym

zaostrzenie

astmy,

przekrwienie

błony śluzowej

nosa

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zapalenie

żołądka i jelit,

zaburzenia

trawienia,

dolegliwości

brzuszne,

niestrawność,

biegunka,

nudności,

wymioty

Zapalenie

trzustki

(przypadki

zejścia

śmiertelnego

zgłaszane były

wyjątkowo

sporadycznie

przy stosowaniu

inhibitorów

ACE),

zwiększenie

aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczyniorucho-

wy jelita

cienkiego, ból w

górnej okolicy

brzusznej, w

tym zapalenie

żołądka,

zaparcie,

Zapalenie języka -

Aftowe zapalenie

jamy ustnej

suchość jamy ustnej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

czynności

nerek, w tym

ostra

niewydolność,

zwiększenie

ilości

oddawanego

moczu,

zaostrzenie

wcześniej

występującej

proteinurii,

zwiększenie

stężenia

mocznika we

krwi,

zwiększenie

stężenia

kreatyniny we

krwi

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka,

szczególnie

grudkowo-

plamkowa

Sporadycznie:

obrzęk

naczyniorucho-

wy,

niedrożność

dróg

oddechowych w

wyniku obrzęku

naczynio-

ruchowego

może

doprowadzić do

zejścia

śmiertelnego;

świąd,

nadmierne

pocenie się

Złuszczające

zapalenie skóry,

pokrzywka,

oddzielanie się

paznokcia od

łożyska

Reakcja

fotowrażli-

wości

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

zapalenie skóry,

łuszczycopodobna,

pęcherzykowata lub

liszajowata

wysypka na skórze

lub wysypka na

błonach śluzowych,

łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcze

mięśni, ból

mięśni

Ból stawów -

Zaburzenia

endokrynologic

zne

Zespół

nieadekwatnego

wydzielania

wazopresyny

(SIADH)

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zwiększenie

stężenia potasu

we krwi

Jadłowstręt,

zmniejszenie

łaknienia,

Zmniejszenie

stężenia sodu we

krwi

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

, ortostatyczne

zmniejszenie

ciśnienia krwi,

omdlenie

Nagłe

zaczerwienienie

Zwężenie

naczyń,

zmniejszony

przepływ krwi,

zapalenie naczyń

Objaw Raynauda

Zaburzenia

ogólne i stany

Ból w klatce

piersiowej,

Gorączka Osłabienie -

w miejscupodania

Zaburzenia

układu

odpornościowe

Reakcje

anafilaktyczne lub

rzekomoanafilak-

tyczne, zwiększenie

ilości przeciwciał

przeciwjądrowych

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

stężenia

enzymów

wątrobowych i

(lub) bilirubiny

związanej

Żółtaczka,

cholestatyczna,

uszkodzenie

komórek

wątroby

Ostra niewydolność

wątroby,

cholestatyczne lub

cytolityczne

zapalenie wątroby,

(sporadycznie

dochodziło do

zejścia

śmiertelnego)

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Przejściowa

impotencja,

obniżenie libido

Ginekomastia

Zaburzenia

psychiczne

Uczucie

przygnębienia,

lęk, nerwowość,

niepokój,

zaburzenia snu,

w tym senność.

Stan splątania -

Zaburzenia

koncentracji

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu oceniano w trakcie dwóch badań klinicznych u 325 dzieci imłodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Wprawdzie rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były podobnedo obserwowanych u dorosłych, ale niżej wymienione działania występowały częściej u dzieci:• tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa: u dzieci i młodzieży: „często” (tzn. od≥1/100 do < 1/10), a u dorosłych: „ niezbyt często” (tzn. od ≥ 1/1000 do < 1/100).• zapalenie spojówek: u dzieci i młodzieży: „często” (tzn.od ≥ 1/100 do < 1/10), u dorosłych: „rzadko”(tzn. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

• drżenie i pokrzywka: u dzieci i młodzieży: „niezbyt często” (tzn. od ≥ 1/1000 do < 1/100), udorosłych: „rzadko” (tzn. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem do Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia

elektrolitów i niewydolność nerek. Należy prowadzić dokładną kontrolę pacjentów i zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące czynności życiowe.

Zaleca się zastosowanie takich środków, jak podstawową detoksykację (płukanie żołądka, podanieśrodków adsorbujących) oraz środki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym podanieagonistów receptorów alfa-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat,czynny metabolit ramiprylu jest słabo usuwany z krążenia ogólnego poprzez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Kod ATC: C09AA05

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor konwertazy angiotensyny

Mechanizm działania:

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprilu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy:enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II). W osoczu i w tkankach enzym ten katalizuje:przemianę angiotensyny I w substancję aktywnie obkurczającą naczynia, angiotensynę II, a takżerozkład bradykininy, substancję aktywnie rozszerzającą naczynia. Zmniejszenie powstawaniaangiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na inhibitor konwertazy angiotensynowej, podawany wmonoterapii u pacjentów z nadciśnieniem, jest mniejsza u Murzynów (Afro-Karaibskiegopochodzenia, zwykle należących do populacji z niską reniną) aniżeli u białych pacjentów.

Właściwości hipotensyjne:

Podanie ramiprylu powoduje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zwykle przepływosocza przez nerki oraz wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie ulegają znacznym zmianom.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez przyspieszenia czynności serca.

U większości pacjentów pojawienie się działania zmniejszającego ciśnienie po dawce pojedynczejnastępuje po 1 do 2 godzin po doustnym przyjęciu leku. Maksymalny efekt działania po podaniupojedynczej dawki doustnej występuje zwykle po 3-6 godzinach. Działanie zmniejszające ciśnieniedawki pojedynczej zwykle utrzymuje się przez 24 godziny.

W trakcie kontynuowania leczenia ramiprylem maksymalne działanie zmniejszające ciśnieniewidoczne jest na ogół po 3-4 tygodniach. Wykazano utrzymywanie się działania obniżającegociśnienie w warunkach leczenia długoterminowego, trwającego 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego czy nadmiernego zwiększenia ciśnienia krwi (zjawiska z odbicia).

Niewydolność serca:

Skojarzony z konwencjonalną terapią środkami moczopędnymi oraz opcjonalnie z glikozydaminasercowymi ramipryl wykazywał skuteczność u pacjentów z niewydolności krążenia klasy II–IVwedług Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Lek korzystnie oddziaływał nahemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory, obniżenie całkowitego

oporu naczyń obwodowych, zwiększenie frakcji wyrzutowej serca, poprawienie wskaźnika sercowego). Zmniejszał również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Prewencja sercowo-naczyniowa/Ochrona nerek

U ponad 9200 pacjentów, u których ramipryl został dodany do standardowego leczenia,przeprowadzono badanie dotyczące prewencji z kontrolą placebo (badanie HOPE). Badanieobejmowało pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej wnastępstwie albo zakrzepowej choroby układu krążenia (przebycie choroby wieńcowej serca, udarulub choroby naczyń obwodowych), albo cukrzycy z towarzyszącym co najmniej jednym dodatkowymczynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie, zwiększenie stężeniacholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu we frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości lubpalenie papierosów).

Badanie wykazało, że ramipryl stosowany w monoterapii oraz terapii skojarzonej, zmniejszył wsposób istotny statystycznie częstość występowania przypadków zawału mięśnia sercowego, zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru, (złożone zdarzenia pierwotne).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl

Placebo

Ryzyko względne

(95% przedział ufności

95%)

Wartość

Wszyscy pacjenci N=4645 N=4652 - -

Złożone zdarzenia pierwotne 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych

6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

Udar 3,4 4,9 0,68 (0.56-0.84) <0,001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 10,.4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Hospitalizacja z powodu niestabilnej

dusznicy bolesnej

12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) Nie

istotne

Hospitalizacja z powodu

niewydolności serca

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE , predefiniowanym badaniu pobocznym badania HOPE obserwowanoefekt dodania ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu do placebo u3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości chorych nacukrzycę typu 2 (z co najmniej jednym innym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka), oprawidłowym lub wysokim ciśnieniu tętniczym krwi.

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) chorych z grupy otrzymującej ramipryl i 149 (8,4%) zgrupy placebo rozwinęła się nefropatia, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 24% przy 95%przedziale ufności [3-40], p=0,027.

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie REIN kontrolowane placebo wgrupach równoległych, miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszenie tempaprzesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów o prawidłowym lub wysokim ciśnieniutętniczym krwi (w wieku 18-70 lat), z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka w moczu > 1 i < 3 g/24godziny) lub ciężkim (≥3 g/24 godziny) białkomoczem spowodowanym przewlekłą nefropatiąniecukrzycową. Obie grupy chorych zostały następnie poddane stratyfikacji.

Analiza podstawowa pacjentów z największym białkomoczem (przedwcześnie przerwana grupa zuwagi na korzyści w ramieniu ramiprylu) wykazała, że średnia szybkość zmniejszania tempaprzesączania kłębuszkowego na miesiąc była mniejsza w grupie ramiprylu niż w grupie placebo; -0,54(0,66) w stosunku do -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, przy p=0,038. Różnica między grupami wynosiławięc 0,34 [0,03-0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów z grupy ramiprylu wstosunku do 45,5% z grupy placebo (p=0,02) osiągnęła złożony drugorzędowy punkt końcowy wpostaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (ESRD)(wymagana była dializa lub przeszczepienie nerki).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego.

Badanie AIRE objęło ponad 2000 pacjentów z przejściowymi lub przewlekłymi objawamiklinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenieramiprylem rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badaniewykazało, że po średniej15 miesięcznej obserwacji śmiertelność pacjentów w grupie ramipryluwyniosła 16,9% a w grupie placebo 22,6%. Oznacza to zmniejszenie śmiertelności o 5,7% izmniejszenie ryzyka względnego o 27% (przedział ufności 95% [11-40%]).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniuklinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku 6-16lat, pacjenci otrzymywali zarówno małe, średnie jak i duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężeńramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg wzależności od masy ciała. Po 4 tygodniach nie osiągnięto końcowego punktu badania jakim byłozmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi, natomiast przy zastosowaniu największej dawki uzyskanozmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi. Zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znaczącozmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.Tego działania nie zaobserwowano w czasie stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu w 4tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, u 218 dzieci w wieku 6-16 lat(75% z nadciśnieniem pierwotnym). Zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnieniaskurczowego krwi jak i rozkurczowego, lecz nie był to statystycznie istotny powrót do stanupoczątkowego dla wszystkich trzech badanych dawek (mała dawka (0,625 mg – 2,5 mg), średniadawka (2,5 mg – 10 mg), duża dawka (5 mg – 20 mg)) ramiprylu zależnie od masy ciała.U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności odpodanej dawki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalnestężenia w osoczu w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości wykrywanej w moczu ustalono, że wielkośćwchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom w obecności pokarmu wprzewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym2,5 i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi w osoczu po podawaniu raz na dobę przeciętnychdawek ramiprylu występuje w przybliżeniu w czasie do około czwartej doby leczenia.

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy krwi w 73%, natomiast ramiprylat w 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazynowego,kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającegowiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona końcowafaza eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi13–17 godzin po podaniu ramiprylu w dawkach 5–10 mg i jest dłuższy po podaniu mniejszych dawekramiprylu wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta związana jest z wysycaniem zdolności enzymu dowiązania ramiprylatu.

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani metabolitów leku w mleku matki. Efekt dawek wielokrotnych jest jednak nieznany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ulega zmniejszeniu, aklirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego dochodzi dozwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulegaspowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczutych pacjentów ulega zwiększeniu. Stężenia maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią sięjednak od obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko metabolizowany do ramiprylatu.Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu byłściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększał sięwraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących poszczególne dawki.

Całkowity wpływ leku na organizm dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg masy ciała i dorosłychleczonych ramiprylem w dawce 5 mg był porównywalny. Podanie dzieciom dawki 0,2 mg/kgpowodowało większy całkowity wpływ leku na organizm niż u dorosłych otrzymujących największązalecaną dawkę 10 mg na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano, że doustne podawanie ramiprylu gryzoniom i psom nie powoduje wystąpieniatoksyczności ostrej.

Badania dotyczące przewlekłego doustnego podawania leku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach.

U wszystkich 3 gatunków wykazano przesunięcia elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi.

U psów i małp otrzymujących dawki 250 mg/kg/dobę wykazano wyraźne powiększenie aparatuprzykłębuszkowego jako wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.

Dawki 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę były dobrze tolerowane przez szczury, psy i małpy i nie powodowaływystąpienia efektów szkodliwych.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach niewykazały właściwości teratogennych.

Płodność szczurów samców i samic nie ulegała zaburzeniom.

Podawanie ramiprylu w dawce dobowej 50 mg/kg mc. i większej samicom szczura w okresie ciąży ilaktacji spowodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej) upotomstwa.

Szerokie badania mutagenności, wykorzystujące szereg układów testowych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprylu.

U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Skrobia żelowana, kukurydziana

Otoczka kapsułki Żelatyna

Żołcień pomarańczowa (E110)Czerwień koszenilowa 4R (E124)Karmoizyna (E122) Tytanu dwutlenek (E171)Sodu laurylosiarczan

Metylu parahydroksybenzoesan (E218)Propylu parahydroksybenzoesan (E216)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.Przechowywać w opakowaniu bezpośrednim.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z Aluminium/PVC/PVDC zawierający 14 kapsułek; opakowanie zewnętrzne stanowitekturowy kartonik zawierający 28 kapsułek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania