CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symletrol, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna: letrozol.

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 62,0 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Opis: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

− Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego hormonozależnego raka piersi.

− Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat.

− Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po

menopauzie.

− Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym.

− Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu leczniczego Symletrol wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktemleczniczym Symletrol należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresjichoroby nowotworowej.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczegoSymletrol należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej,w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.

PL/H/0239/001/IA/012 1

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Symletrol może być kontynuowane przez4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającejodpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Symletrol oraz wyznaczyć terminoperacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Symletrol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symletrol u dzieci i młodzieżyw wieku do 17 lat. Dostępne dane są ograniczone i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Symletrol u pacjentekz zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brakwystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirenskreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh).Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh)wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Symletrol należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czasprzyjęcia kolejnej dawki (pozostały 2 do 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę lekui powrócić do zwykłego planu dawkowania. Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniudawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowanonieproporcjonalne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

− Stan przed menopauzą. − Ciąża (patrz punkt 4.6).

− Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przedrozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Symletrol należy zbadać stężenie hormonuluteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczySymletrol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Symletrol nie było badane u wystarczającej liczby pacjentekz klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Symletrolu tych pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści.

PL/H/0239/001/IA/012 2

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh),ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe wporównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Dlatego takie pacjentki powinny pozostawać podścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Produkt leczniczy Symletrol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u którychstwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzykaosteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lubprzedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być w tym kierunku monitorowane podczasleczenia letrozolem i po jego zakończeniu. Jeżeli jest to zasadne, należy wprowadzić profilaktykę lubleczenie osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyćschemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia

tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna

Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowiapacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrzpunkt 4.8).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Symletrol z tamoksyfenem, innymilekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiaćdziałanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływsilnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Symletrolw skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu.Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działaniefarmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolupowoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowanialetrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450 2A6i umiarkowanie 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachowaćostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przezwyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym

Produkt leczniczy Symletrol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których bezsprzeczniepotwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniuczynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Symletrol, mimojednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarzpowinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

PL/H/0239/001/IA/012 3

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadkiwad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczySymletrol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzezhamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenówskutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSHstymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symletrol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Po zastosowaniu produktu leczniczego Symletrol obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy,a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymującychletrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenieuzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiław ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są:zdarzenia dotyczące kości takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowaniatych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane, wymienione w Tabeli 1.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często: ≥10 %, często: ≥1% do

PL/H/0239/001/IA/012 4

<10%; niezbyt często: ≥0,1% do <1%; rzadko: ≥0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo Często: hipercholesterolemia

Często: jadłowstręt, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja

Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka

Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często: kołatania serca1

Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub

nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często; uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich)

Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, niestrawność1, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia,

żółtaczka Częstość nieznana: zapalenie wątroby

PL/H/0239/001/IA/012 5

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość

Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), sucha skóraNiezbyt często: świąd, pokrzywka

Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka,

rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów

Często: ból mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: zapalenie ścięgna Rzadko: zerwanie ścięgna Częstość nieznana: palec zatrzaskujący

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: krwawienia z dróg rodnych

Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne),Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała

1 Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniuuzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstościwystępowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniuz pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczeniesekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem:

Tabela 2 Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z monoterapiątamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania

n=2448 n=2447

Podczas leczenia Jakikolwiek czas Podczas leczenia Jakikolwiek czas (mediana 5 lat) po randomizacji (mediana 5 lat) po randomizacji (mediana 8 lat) (mediana 8 lat)

Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Zdarzenia 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%zakrzepowo-zatorowe

Zawał mięśnia 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

endometrium /rakendometrium

PL/H/0239/001/IA/012 6

Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Dowolny czas” obejmujeczas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu owspółczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol

n=1535 n=1527 n=1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata

Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%Zaburzenia 0,7% 3,4%** 1,7%**proliferacyjne endometrium

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%**Krwawienia z dróg 6,3% 9,6%** 12,7%**rodnych

* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem

Uwaga: Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca

W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następującezdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwanialeczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0%w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6%w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1%w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczeniachirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); pojawienie się nowej lub nasilenie istniejącej dusznicybolesnej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%);zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napadniedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca

Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolwystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niżu pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

PL/H/0239/001/IA/012 7

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i leki powiązane: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04.

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem niezbędnym w terapiinowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jeststosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie wwyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkimandrostendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezęestrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórczezahamowanie aktywności aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurującz nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to dozmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

U zdrowych kobiet po menopauzie podany jednorazowo letrozol w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg,zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunkudo wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie występuje w ciągu 48 – 78 godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mgzmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% w stosunku dowartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mgi większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicywykrywalności, co wskazuje na większe zahamowanie powstawania estrogenów w wyniku podaniatych dawek. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczeniau wszystkich wspomnianych pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą swoistość w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowanozaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie,leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian stężeńkortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, aniw aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniachleczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazałjakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie makonieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.

U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mgletrozolu, nie zaobserwowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzonozmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zahamowanie syntezyestrogenów nie prowadzi do kumulowania się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń

PL/H/0239/001/IA/012 8

LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem,w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dlahormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B.letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival -DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. -Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-freesurvival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez chorobyukładowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas dowznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcyW Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniemdanych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacjio medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiącei czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla produktu leczniczego Symletrol i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowitapo czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i 60 miesięcy [populacja wyodrębnionazgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat; ITT)]

Pierwszorzędowa Analiza Główna

Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy

Letrozol Tamoksyfen HR1 Letrozol Tamoksyfen HR1 n=4003 n=4007 (95% CI) n=4003 n=4007 (95% CI) p p

Przeżycie bez choroby 351 428 0,81 585 664 0,86(pierwszorzędowy) – (0,70; 0,93) (0,77; 0,96)zdarzenia (definicja 0,003 0,008protokołu2)

Przeżywalność 166 192 0,86 330 374 0,87 całkowita (drugorzędowy)

Liczba zgonów (0,70; 1,06) (0,75; 1,01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności 1

Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotnynowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzonywystąpieniem zdarzenia związanego z choroba nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)

W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapiiletrozol w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii(ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat).

PL/H/0239/001/IA/012 9

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przyczasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesiące (populacja ITT)

Letrozol

n=2463

Tamoksyfen

n=2459

HR1

(95% CI)

Wartość p

Zdarzenia decydujące o przeżyciu bez 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01choroby (DFS) (pierwszorzędowy)2

Czas do wystąpienia odległych 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 przerzutów (drugorzędowy)

Przeżywalność całkowita (OS) 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08(drugorzędowy) - zgony

Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)

Analiza ucięta OS3 393 419 0,81;(0,70; 0,93)

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z choroba nowotworową.

3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytaniepostawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może byćlepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFSzwiązanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolemstosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizieSTA)

n Liczba HR2 (97,5% Wartość p w zdarzeń1 przedział modelu Coxa

ufności)

[Letrozol →] Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72Letrozol 1464 249

1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie

innym niż pierś, po zmianie leczenia / po ponad dwóch latach. 2 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii.

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA z porównań par po randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego po randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol→Tamoksyfen Letrozol

Liczba pacjentek 1540 1546Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja 330 319protokołu)

Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol→Tamoksyfen Tamoksyfen2Liczba pacjentek 1540 1548Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja 330 353protokołu)

Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie).

PL/H/0239/001/IA/012 10

2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po odślepieniu terapii

tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwastosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celuporównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenialetrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowegopunktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana)w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozyw ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (wskaźnik T-1,9)rozwinęła się osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również pokolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolucałkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicęna korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniukontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na rakapiersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniuterapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupyotrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okrespomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lubraka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianiewynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją co najmniej 38 miesięcy)wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% wporównaniu z placebo [współczynnik ryzyka (HR) 0,58; 95% przedział ufności (CI) 0,45; 0,76;p=0,00003]. Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowanoistotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej (letrozol 51 zgonów; placebo 62; HR0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostałoodślepione i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienićterapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteriawłączenia (bez choroby w chwili odślepienia leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem.Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po 31(mediana) miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającejtamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

PL/H/0239/001/IA/012 11

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące

Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR n=2582 n=2586 (95% CI)2 n=2582 n=2586 (95% CI)2 wartość p wartość p

Przeżycie bez choroby3

Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75

(0,45; 0,76) (0,63; 0,89) 0,00003

Wskaźnik 4- 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% letniego DFS

Przeżycie bez choroby3, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczynyZdarzenia 122 193 (7,5%) 0,62 344 402 (15,5%) 0,89 (4,7%) (0,49; 0,78) (13,3%) (0,77; 1,03)Wskaźnik 5- 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%letniego DFS Przerzuty odległe

Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88 (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)

Przeżywalność całkowita

Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,56; 1,19) (0,95; 1,36)

Zgony4 - - - - - - 2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78 (0,64; 0,96)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności

1 W chwili odślepienia badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej.

3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, przerzuty odległe lub rak drugiej piersi.

4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo.

5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.

6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniuz witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupieotrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnicawystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupąotrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lubktórejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzyleczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnymz obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet

PL/H/0239/001/IA/012 12

otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (główniew pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorącai suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednakwystępującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo,były bóle mięśni.

Leczenie przedoperacyjne

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek pomenopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące.

W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadiumzaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek niekwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznejodnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36%obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostałypotwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%,p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującejtamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnymtrwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozol oraz u 17% pacjentek leczonychtamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne,w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczeniapierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobietwykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresjichoroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenialeczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna Wskaźnik Letrozol

n= 453

Tamoksyfen

n= 454

Czas do progresji

choroby

Wskaźnik

obiektywnej

odpowiedzi na

leczenie (ORR)

Mediana

(95% CI dla mediany)

Wskaźnik ryzyka (HR)

(95% CI dla HR)

p

CR+PR

(95% CI dla wskaźnika)

Iloraz szans

(95% CI ilorazu szans)

p

9,4 miesięcy 6,0 miesięcy

(8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy)

0,72

(0,62; 0,83)

<0,0001

145 (32%) 95 (21%)

(28, 36%) (17, 25%)

1,78

(1,32; 2,40)

0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupieotrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapiiuzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie odgłównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcydla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkichoraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami donarządów miąższowych.

PL/H/0239/001/IA/012 13

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresjichoroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawiecałkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, żemediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącamiw przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53,różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresuprzeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidembyło przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresiepomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mgi octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenialetrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu dowskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnicw całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicymiędzy leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozolw dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu doczasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003)i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowitabiodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 godzinana czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr naczczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostajeniezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotnyz klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenieletrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozoluznakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmienionyzwiązek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokimzakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiokoło 1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm

Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogąeliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna, w porównaniu do wątrobowegoprzepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do

PL/H/0239/001/IA/012 14

przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanychmetabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolęw ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopemwęgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykrytew moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranymw ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitukarbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5mg na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w staniestacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg,natomiast 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawiestężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowośćfarmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w staniestacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego możnawnioskować, że nie występuje ciągłe kumulowanie się letrozolu.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnychdo 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg(zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie,nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika zwysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1 – 5,0 mg/dobę).

Szczególne populacje pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolupo podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeńczynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniemdanych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny(CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3:10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniamiletrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływletrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego, nie ma konieczności modyfikacjidawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Informacje odpacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są nieliczne.

Zaburzenia czynności wątroby

W podobnym badaniu obejmującym osoby o zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia,średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień Bwg klasyfikacji Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnymzakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykęletrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby iciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowymochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%.Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowanyz zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

PL/H/0239/001/IA/012 15

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakiewykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczącycho ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kgmc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności.

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 12miesięcy, najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościomfarmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effectlevel - NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i invivo.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na szczury, u samców nieodnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic szczurów stwierdzonozmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi po podaniuwszystkich badanych dawek letrozolu.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na myszy, u samców nieodnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowanozwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po podaniu wszystkichbadanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek

z farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnympodaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowanozwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięciakręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wadrozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych(zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniemfarmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacjemiały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydzianaCeluloza mikrokrystalicznaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Talk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza

PL/H/0239/001/IA/012 16

HydroksypropylocelulozaTalk

Olej bawełniany uwodornionyŻelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172)Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium w pudełku tekturowym.

Wielkości opakowań: 10, 30 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 19854

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08/03/2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31/01/2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09/09/2019

PL/H/0239/001/IA/012 17