CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dulsevia, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twardeDulsevia, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 30 mg duloksetyny (Duloxetinum) (w postaci duloksetyny chlorowodorku).

Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 60 mg duloksetyny (Duloxetinum) (w postaci duloksetyny chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza

30 mg: każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera do 43 mg sacharozy. 60 mg: każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera do 87 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda

30 mg: białe do prawie białych peletki w twardej żelatynowej kapsułce o rozmiarze 3 (średniadługość: 15,9 mm). Korpus kapsułki jest biały a wieczko kapsułki jest ciemnoniebieskie. Na korpusiekapsułki znajduje się czarny napis ,,30’’.

60 mg: białe do prawie białych peletki w twardej żelatynowej kapsułce o rozmiarze 1 (średniadługość: 19,4 mm). Korpus kapsułki jest żółtawozielony a wieczko kapsułki jest ciemnoniebieskie. Nakorpusie kapsułki znajduje się czarny napis ,,60’’.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.

Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej.Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych.

Produkt leczniczy Dulsevia jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Duże zaburzenia depresyjne

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych ocenianobezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mgna dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u którychnie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieśćkorzyści.

Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii.

Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilkamiesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenieduloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie można rozważyć dalszedługotrwałe leczenie dawką od 60 mg do 120 mg na dobę.

Zaburzenia lękowe uogólnione

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi wynosi 30 mg razna dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku brakuodpowiedniej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj stosowanejdawki podtrzymującej u większości pacjentów.

U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawkipoczątkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowaniapowyżej).

Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano wbadaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi naleczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należyzwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu leczniczego przezpacjenta.

Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazujedużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskanowystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.

Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów zniewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszychwyników.

Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek pacjenta.Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność stosującprodukt leczniczy Dulsevia u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymizaburzeniami depresyjnymi lub zaburzeniami lękowymi uogólnionymi w przypadku podawania dawki120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Dulsevia u pacjentów z chorobami wątroby powodującymizaburzenia czynności wątroby jest przeciwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniemczynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Stosowanie produktu leczniczego Dulsevia u

pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest przeciwskazane (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużychzaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeńlękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono wpunktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Brak dostępnych danych.

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania duloksetyny. W przypadku zakończenia leczeniaproduktem leczniczym Dulsevia należy stopniowo zmniejszać dawkę w ciągu przynajmniej 1 do 2tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeliw wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta,można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz możezalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dulsevia jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Dulsevia z nieselektywnymi,nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).

Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie należy stosować produktu leczniczego Dulsevia w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacynąlub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych lekówpowoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktu leczniczego Dulsevia u pacjentów zniekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko przełomunadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Epizody manii i napady padaczkowe

Produkt leczniczy Dulsevia należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii w wywiadzielub z rozpoznaniem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i (lub) napadów padaczkowych.

Rozszerzenie źrenic (mydriaza)

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należyzachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Dulsevia pacjentom ze zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi iklinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływemduloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego upacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanieciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcjiserca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnegostosowania duloksetyny i leków, które mogą powodować zaburzenia jej metabolizmu (patrz punkt

4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowaniaduloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie duloksetyny (patrzpunkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynaćleczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkimizaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek podano w punkcie 4.2.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanempotencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza wprzypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych [w tym selektywnychinhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnegonoradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów], lekówzaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), lekówprzeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać naneuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie tętnicze krwi,hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe [np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub)objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka].

Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływaćna neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zalecasię uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dulsevia z lekami ziołowymi zawierającymiziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować działanianiepożądane.

Samobójstwo

Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonymryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze).Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawamoże nie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnieobserwować pacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu. Ogólnie, doświadczeniakliniczne pokazują, że ryzyko samobójstw może się zwiększać we wczesnym okresie poprawy stanupacjenta.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt leczniczy Dulsevia, mogą byćrównież związane ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z

powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności jak u pacjentów zdużymi zaburzeniami depresyjnymi.

U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadzie i u pacjentów, u którychwystępowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istniejezwiększone ryzyko myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być uważnieobserwowani podczas leczenia. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo zzastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnieniezwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących lekiprzeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetyną lubwkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się podścisłą kontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki.Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznegozgłaszania do lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowańsamobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Podobnie jak w przypadku innych leków o podobnym profilu farmakologicznym (lekiprzeciwdepresyjne), zgłaszano pojedyncze przypadki myśli i zachowań samobójczych w trakcieleczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowań samobójczychw depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej chwiliprzypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Produktu leczniczego Dulsevia nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Wbadaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze), wrogość(przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dziecii młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli, ze względuna potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjentanie występują objawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Ponadto, brak długoterminowychdanych o bezpieczeństwie stosowania duloksetyny u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu,dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania (patrz punkt 4.8).

Krwotok

Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica ikrwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tymduloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe lekiprzeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością dokrwawień.

Hiponatremia

Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki zezmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowanazespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tychprzypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynówustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeńrównowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiemhiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentów odwodnionychlub przyjmujących leki moczopędne.

Przerwanie leczenia

Objawy odstawienia po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłymprzerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i u 23% pacjentówotrzymujących placebo. Ryzyko objawów odstawienia w przypadku stosowania selektywnychinhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia istosowanej dawki leku, a także od szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawyprzedstawiono w punkcie 4.8. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórychpacjentów mogą być ciężkie. Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni poprzerwaniu leczenia, jednak istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów,którzy nieumyślnie pominęli dawkę duloksetyny. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle wciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lubdłużej). Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawkiduloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt

4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentów w podeszłym wieku z dużymizaburzeniami depresyjnymi i zaburzeniami lękowymi uogólnionymi są ograniczone. Dlatego należyzachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osób w podeszłym wieku (patrzpunkty 4.2 i 5.2).

Akatyzja, niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciemniepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznościąporuszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilkutygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może byćszkodliwe.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod różnymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniubólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniuzaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnegostosowania więcej niż jednego z tych produktów leczniczych.

Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym znaczne zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych (>10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapaleniewątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych działań niepożądanych wystąpiła wpierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomiehepatocytów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów stosującychinne leki, które mogą powodować uszkodzenia wątroby.

Zaburzenia czynności seksualnych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrinereuptake inhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych(patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w którychobjawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI i (lub) SNRI.

Sacharoza

Produkt leczniczy Dulsevia zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniamizwiązanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoboremsacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego, nie należystosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitoramimonoaminooksydazy (IMAO) lub w okresie przynajmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Zewzględu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawieniaproduktu leczniczego Dulsevia przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dulsevia i selektywnych,odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4).Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentówleczonych produktem leczniczym Dulsevia (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesnestosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężeniaduloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszałapozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-tsześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu leczniczego Dulsevia w skojarzeniu zsilnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Z wyjątkiem przypadkówopisanych w niniejszym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego zestosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Ztego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczegoDulsevia z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układnerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe lekiprzeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniuuspokajającym).

Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespółserotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytuserotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należyzachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dulsevia i lekówserotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywneinhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np.klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczychzawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu,petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Popodaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratuCYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanieduloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej wdawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jejaktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachowaćostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Dulsevia z lekamimetabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski indeksterapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, żeduloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowychbadań interakcji in vivo.

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadkujednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lubprzeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia wynikającego z interakcjifarmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny iwarfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach, uzdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznieistotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce R-lub S-warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesnestosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny zfamotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania duloksetyny podoustnym podaniu dawki 40 mg.

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

W badaniach na zwierzętach stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u mężczyzn,natomiast u kobiet skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowałytoksyczność u matek.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy stopień narażeniaukładowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna(patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzykoprzetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in thenewborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jegowystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizmdziałania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków,których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawyodstawienia. Objawy odstawienia duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę,trudności w przyjmowaniu pokarmu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadkówobserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.

Produkt leczniczy Dulsevia można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyściprzewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza,jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.

Karmienie piersią

W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach

w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki(patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dulsevia w okresie karmieniapiersią, ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem duloksetyny na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu leczniczego Dulsevia może wystąpić sedacja izawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznychczynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn, w przypadku wystąpieniasedacji lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były:nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednak większość najczęściejzgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowałakrótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowała w miarę kontynuowanialeczenia.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Tabela 1: Działania niepożądane

Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie krtani Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja anafilaktyczna Zespół nadwrażliwości

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszenie Hiperglikemia Odwodnieniełaknienia (zgłaszana Hiponatremia głównie u Zespół

pacjentów z nieprawidłowego cukrzycą) wydzielania

hormonu antydiuretycznego (SIADH)6

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność Samobójcze SamobójczePobudzenie myśli5,7 zachowania5,7Zmniejszenie Zaburzenia snu Stan pobudzenia libido Bruksizm maniakalnego

Lęk Dezorientacja Omamy Zaburzenia Apatia Agresja i gniew4 orgazmu Niezwykłe sny

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy Zawroty głowy Drgawki Zespół Senność Letarg kloniczne mięśni serotoninowy6

Drżenie Akatyzja7 Drgawki1 Parestezja Nerwowość Niepokój

Zaburzenia uwagi psychoruchowy6 Zaburzenia Objawy

smaku pozapiramidowe6 Dyskineza Zespół niespokojnych

nóg Pogorszenie jakości snu

Zaburzenia oka

Niewyraźne Rozszerzenie Jaskrawidzenia źrenicy

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Szumy w uszach1 Zawroty głowy

spowodowane zaburzeniami błędnika Ból ucha

Zaburzenia serca

Kołatanie serca Tachykardia

Arytmia nadkomorowa, głównie migotanie przedsionków

Zaburzenia naczyniowe

Zwiększenie Omdlenia2 Przełomciśnienia Nadciśnienie nadciśnieniowy3,6tętniczego krwi3 tętnicze3,7 Nagłe Niedociśnieniezaczerwienienie ortostatyczne2twarzy Uczucie zimna w kończynach

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ziewanie Ucisk w gardle Śródmiąższowa Krwawienie z choroba płuc10

nosa Eozynofilowe

zapalenie płuc11 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności Zaparcie Krwotok z Zapalenie błonySuchość w jamie Biegunka przewodu śluzowej jamyustnej Ból brzucha pokarmowego7 ustnej Wymioty Zapalenie żołądka Obecność świeżej

Niestrawność i jelit krwi w kale Wzdęcia Odbijanie się ze Nieprzyjemny

zwracaniem treści

żołądkowej lub

gazu

Zapalenie błony

śluzowej żołądka

Zaburzenia

połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie

wątroby3

Zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

(AlAT, AspAT,

fosfataza

alkaliczna)

Ostre

uszkodzenie

wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zwiększona Nocne pocenie

potliwość Pokrzywka

Wysypka Kontaktowe

zapalenie skóry

Zimne poty

Nadwrażliwość

na światło

Zwiększona

skłonność do

powstawania

siniaków

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból mięśniowo- Sztywność mięśni

szkieletowy Drganie mięśni

Kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bolesne lub Zatrzymanie

utrudnione moczu

oddawanie moczu Uczucie parcia na

Częstomocz pęcherz

Oddawanie

moczu w nocy

Nadmierne

wydzielanie

moczu

Zmniejszenie

diurezy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia Krwotok w

erekcji obrębie dróg

Zaburzenia rodnych

ejakulacji Zaburzenia

Opóźniona menstruacyjne

ejakulacja Zaburzenia

seksualne

Ból jąder

oddech

Mikroskopowe

zapalenie jelita

grubego9

Niewydolność

wątroby6

Żółtaczka6

Zespół Stevensa-

Johnsona6

Obrzęk

naczynioruchowy6

Szczękościsk

Nieprawidłowy

zapach moczu

Objawy menopauzy

Mlekotok

Hiperprolaktynemia

Zapalenie naczyń

skóry

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Upadki8 Ból w klatce Zmęczenie piersiowej7

Złe samopoczucie Uczucie zimna Pragnienie Dreszcze Zmęczenie Uczucie gorąca Zaburzenia chodu

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie Zwiększenie Zwiększenie masy ciała masy ciała stężenia

Zwiększenie cholesterolu we aktywności krwi fosfokinazy kreatynowej wekrwi Zwiększenie stężenia potasu

we krwi

1Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.2 Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresieleczenia.

3 Patrz punkt 4.4.

4 Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenialub po zakończeniu leczenia.

5 Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótcepo zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

6 Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badańklinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktudo obrotu.

7 Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.

8 Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

9 Szacunkowa częstość na podstawie danych ze wszystkich badań klinicznych.10Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo.11Szacowana częstość występowania działań niepożądanych w obserwacji po wprowadzeniu leku doobrotu; nie obserwowane podczas badań klinicznych z kontrolą placebo.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawówodstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia (wtym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tymbezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub)wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawrotygłowy spowodowane zaburzeniami błędnika.

Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lubumiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywaćsię przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, kiedy kontynuacjaleczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynę upacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotne statystyczniezwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną. Zarówno upacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był stały.W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie poziomu HbA1c

w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartościbył o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększeniestężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. Wgrupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne zmniejszenie tychparametrów.

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego upacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT,PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.

d. Dzieci i młodzież

Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonychduloksetyną w badaniach klinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniuduloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych dogrupy otrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciałaśrednio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kg u353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającym odczterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ichprzewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danychdemograficznych dobranych pod względem wieku i płci rówieśników.

W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowanomniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu zinnymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilkaprzypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także poprzyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotoweprzedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi)to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.

Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należyrozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrolatemperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanieczynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego iwspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo po przyjęciuproduktu lub u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węgla aktywowanego może być

pomocne w celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne; kod ATC: N06AX21

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabohamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorówhistaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna zależnie oddawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnychobszarach mózgu u zwierząt.

Działanie farmakodynamiczne

Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach nieklinicznych zwykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym orazzmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, żemechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępującychszlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne: duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteriadużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę,wykazano w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań zzastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłym pacjentomambulatoryjnym z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skuteczność duloksetyny wdawkach dobowych 60 mg - 120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu randomizowanych,kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawanoustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego.

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) (wtym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większa upacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u którychosiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupiepacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynie uniewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych występowałaciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetynyw dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej duloksetynę wdawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupiepacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotnąprzewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego -zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął do wystąpienia nawrotu. Częstośćnawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniempodwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną i 29% w grupiepacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów znawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczącewydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych

losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartejbadania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbąobjawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1%pacjentów otrzymujących placebo.

Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) zdepresją były głównie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicę wzmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę wporównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłymwieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Jednakże, dane dotyczącestosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlategozalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.

Zaburzenia lękowe uogólnione: Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo wpięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniamilękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane, kontrolowane placebo zpodwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia w fazie ostrej, a jedno dotyczące zapobiegania nawrotom.Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbąpunktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotniestatystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczbapacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupiepacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wykazanoporównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skaliHAM-A.

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostaliprzyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przezkolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względemzapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość występowanianawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniempodwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupiepacjentów otrzymujących placebo.

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 mg do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę upacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w badaniu,w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skaliHAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymującychplacebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz nadobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do tychobserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczącestosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlategozaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatiicukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkachpodwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badaniaobjęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowejwystępował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów, u których spełnione zostałykryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny badanychparametrów był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych w11-punktowej skali Likerta i zapisywanych codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami

otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniuleczenia. Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi duloksetynę nie byłyistotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonychduloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenienasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedziklinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu ze zgłoszeniamipacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwalisenności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymującychplacebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60%przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nienastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczeniabyło mało prawdopodobne.

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskanoodpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenienasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonano wykorzystującodpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin, będące częściąskróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległebadania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniamidepresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą zwykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po którejnastępował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany z punktupoczątkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang.Children’s Depression Rating Scale - Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) iaktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20 mg-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentówprzyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych(duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującejduloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej fluoksetynęwystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny).Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującej placebo do grupypacjentów przyjmujących duloksetynę wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowaniaduloksetyny.

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepejpróby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującejplacebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmiennedawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek(maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotniewiększą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocąwłaściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric AnxietyRating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie stwierdzonostatystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej placebo wokresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupyotrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej fazy,obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia

leczenia. Nie ustalono wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkichpodgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu wobwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych. Stosowanie u dzieci imłodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznymstopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następniesprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%),częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.

Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu 6

godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnymwynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie sąznaczące klinicznie.

Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się

zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby niewpływa na wiązanie duloksetyny z białkami.

Metabolizm: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane

głównie w moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównychmetabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetynyobecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano szczegółowych badańfarmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6.Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.

Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu

dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniudoustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Szczególne populacje

Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobietpozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensuu obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają wwystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.

Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłymwieku (≥65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około25% u kobiet w podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniaćdostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentóww podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ang. ESRD)poddawanych dializie wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osóbzdrowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnymlub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacjiChilda-Pugha) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi,

pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razydłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanymnasileniu. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lubciężką niewydolnością wątroby.

Kobiety karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiącychpiersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a stężeniew stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia duloksetyny w osoczu krwi. Ilośćduloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę w przypadku stosowania duloksetyny w dawce40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 mg do 120 mg razna dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została określona zwykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidziane napodstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większościprzypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działaniarakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobiewielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znanymechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymującychduloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększonajedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcjiwątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dlaczłowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę) przed orazpodczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała,zaburzenia cyklu rujowego, zmiejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa, iopóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnejekspozycji klinicznej (AUC). Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większączęstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnegow przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Winnym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli niezaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed- ipoporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, wprzypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działanianeurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcjęenzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki 45 mg/kgmc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego, jakiwystępuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20mg/kg mc./dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Sacharoza, ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana)

Hypromeloza 6 cPSacharoza

Hypromelozy ftalan HP-50Talk

Trietylu cytrynian

Korpus kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Indygotyna (E 132) - tylko w kapsułkach o mocy 60 mg

Żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko w kapsułkach o mocy 60 mg

Wieczko kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)

Tusz

Szelak (E 904)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/HDPE/PE + środek pochłaniający wilgoć (CaO)/HDPE/Aluminium/PE, wtekturowym pudełku.

Opakowania: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 kapsułek dojelitowych, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

30 mg: pozwolenie nr 2246260 mg: pozwolenie nr 22463

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU